Glucocorticoide und Sexualhormone
Glucocorticoide (Prednisolon, Dexamethason) hemmen die Proliferation von lymphoidem Gewebe stark. Sie werden bei Leukämien und Lymphomen verordnet. Die Remission tritt rasch ein, jedoch nimmt die Wirksamkeit der Präparate mit der Zeit ab und ein Rezidiv ist unvermeidlich. Sie werden zudem als Adjuvanzien zur Linderung von Tumorerkrankungen und Nebenwirkungen der Chemotherapie eingesetzt: Übelkeit, Erbrechen, Hämolyse, Hyperkalzämie und erhöhtem intrakraniellem Druck.
Androgene (Testosteronpropionat, Prolotestern) werden bei Brustkrebs bei Frauen mit erhaltener Menstruationsfunktion oder in den ersten 5 Jahren der Menopause eingesetzt. Sie unterdrücken die Estrogenproduktion, verursachen jedoch Virilisierung, Schwindel und Übelkeit.
Estrogene (Diethylstilbestrol, Fosfestrol, Chlortalidon) sind wirksam bei Prostatakrebs (unterdrücken natürliche Androgene, was Gynäkomastie und Impotenz verursacht) und Brustkrebs in der späten Menopause — nach mehr als 5 Jahren (senken die Androgensynthese durch Unterdrückung von Gonadotropinen). Sie sind durch schwere kardiovaskuläre Komplikationen (Thromboembolie, Infarkt, Schlaganfall) gefährdet.
Progestine (Megestrolacetat, Medroxyprogesteron) werden bei Endometriose und metastasierendem Brustkrebs verordnet, sind jedoch in ihrer Wirksamkeit Aromataseinhibitoren unterlegen.
Antihormonelle Präparate (Antagonisten)
Synthetische nichtsteroidale Antiandrogene (Flutamid, Nilutamid, Bicalutamid) konkurrieren mit Hormonen um Rezeptoren in den Zielorganen und blockieren den Transport des Rezeptor-Androgen-Komplexes in den Zellkern. Sie werden oral bei Prostatakarzinom angewendet. Eine Monotherapie führt zu einem reflektorischen Peak des luteinisierenden Hormons (LH) und Testosterons, weshalb sie obligat mit Gonadotropin-Releasing-Hormon-Analoga (GnRH-Analoga) kombiniert werden. Zu den Nebenwirkungen zählen Gynäkomastie und Leberfunktionsstörungen, spezifisch für Nilutamid ist zudem eine Akkommodationsstörung.
Antiestrogene Präparate werden in selektive Modulatoren (Tamoxifen, Toremifen), die je nach Gewebe Agonisten oder Antagonisten sein können, und reine Blocker (Fulvestrant) unterteilt. Sie bilden einen unproduktiven Komplex mit dem Rezeptor, was zu einer Erschöpfung von dessen Pool (Downregulation) und zum Stopp des hormonabhängigen Zellwachstums unabhängig von der Zyklusphase führt. Sie werden oral bei Brustkrebs in der Postmenopause angewendet. Sie können Uterusblutungen, Thromboembolien, Sehstörungen und Hyperkalzämie verursachen.
Enzyminhibitoren und GnRH-Analoga
Aromatasehemmer blockieren die extraneadrenale Östrogensynthese (in der Leber, im Fettgewebe und in der Haut). Medikamente der ersten Generation (Aminoglutethimid) waren nicht selektiv und erforderten eine Begleittherapie mit Glucocorticoiden (Hydrocortison). Moderne Mittel (Anastrozol, Letrozol, Exemestan) sind hochselektiv und werden oral ohne Begleittherapie angewendet. Sie verursachen Übelkeit und Fatigue, wobei Exemestan aufgrund seiner Steroidstruktur Hitzewallungen, Akne und Alopezie auslöst.
GnRH-Analoga (Leuprorelin, Goserelin) wirken auf der Ebene der Achse Hypothalamus–Adenohypophyse. Im Gegensatz zur natürlichen pulsatilen Sekretion erzeugen Retardpräparate eine stabile Wirkstoffkonzentration. Dies führt zu einer Rezeptordesensibilisierung, einem Abfall des LH- und FSH-Spiegels sowie einer verminderten Produktion von Sexualhormonen. Sie werden subkutan oder intramuskulär bei Prostata-, Uterus- und Brustkrebs verordnet. Sie verursachen Impotenz, Hitzewallungen und erhöhen das Risiko für Sekundärtumoren.
Zur Einprägung der Indikationen bei Brustkrebs gilt die «5-Jahres-Regel»: Dauert die Menopause WENIGER als 5 Jahre (oder ist der Zyklus erhalten), werden Androgene verordnet. Dauert die Menopause LÄNGER als 5 Jahre, werden Estrogene oder Antiestrogene verordnet.
Fragen aus Vorlesungen und Prüfungen
Warum dürfen Antiandrogene nicht als Monotherapie angewendet werden?
Die Rezeptorblockade durch Antiandrogene (z. B. Flutamid) hebt die hemmende Wirkung von Testosteron auf die Sekretion von Gonadotropinen auf. Dies führt zu einer reflektorischen Ausschüttung von LH und einem neuen Testosteron-Anstieg, weshalb eine Kombination mit GnRH-Analoga erforderlich ist.
Worin liegt der Vorteil moderner Aromataseinhibitoren gegenüber Präparaten der ersten Generation?
Präparate der ersten Generation (Aminoglutethimid) waren nicht selektiv, unterdrückten die Synthese aller Steroide und erforderten eine obligatorische Begleittherapie mit Hydrocortison. Moderne Präparate (Anastrozol, Letrozol) blockieren selektiv nur die Estrogensynthese und erfordern keine Verabreichung von Glucocorticoiden.
Wie wirken GnRH-Analoga, wenn das natürliche Hormon das Sexualsystem stimuliert?
Der therapeutische Effekt wird durch die Erzeugung einer stabilen Wirkstoffkonzentration im Blut mithilfe von Retardformen erreicht. Im Gegensatz zur physiologischen pulsatilen Sekretion führt die monotone Einwirkung zu einer Desensibilisierung der Hypophysenrezeptoren und einem vollständigen Stopp der Gonadotropinproduktion.
Was es zum Thema noch zu wiederholen gibt
- Mechanismen der Glucocorticoidresistenz bei der Lymphomtherapie.
- Unterschiede in der Gewebsspezifität selektiver Estrogenrezeptor-Modulatoren (SERMs).
- Schemata zur Anwendung von Dexamethason als adjuvante Therapie zur Linderung von Nebenwirkungen.
- Einfluss der Steroidstruktur von Exemestan auf sein Nebenwirkungsprofil.
- Pharmakokinetische Besonderheiten von Retardformen der Gonadotropin-Releasing-Hormon-Analoga.
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