Einleitung der Antwort: Zwei-Signal-Modell
Der Aktivierungsprozess beginnt mit dem direkten physischen Kontakt zwischen zwei Zellen: der antigenpräsentierenden Zelle (APC) und dem T-Lymphozyten selbst. Damit das Immunsystem adäquat reagiert, hat die Natur einen strengen Kontrollmechanismus vorgesehen, der als „Zwei-Signal-Modell“ bezeichnet wird. Für den vollständigen Start der T-Lymphozyten-Funktion ist das gleichzeitige Vorhandensein von exakt zwei Signalen erforderlich.
- Primäres Signal. Es ist für die spezifische Erkennung der Bedrohung verantwortlich. Auf der Oberfläche der antigenpräsentierenden Zelle befindet sich der Haupthistokompatibilitätskomplex (MHC). Dieser tritt in direkte Wechselwirkung mit dem CD3-Rezeptorkomplex, der sich auf der Membran des T-Lymphozyten befindet.
- Kostimulatorisches Signal. Dies ist das bestätigende Signal, ohne welches die Zelle nicht aktiviert wird. Es entsteht durch die Bildung eines Korezeptorkomplexes. Moleküle wie CD80 oder CD86 auf der Oberfläche der APC müssen an den spezifischen Rezeptor CD28 auf der Oberfläche des T-Lymphozyten binden.
Nur wenn beide Bedingungen erfüllt sind – das Vorhandensein sowohl des primären als auch des kostimulatorischen Signals –, geht der T-Lymphozyt zur nächsten Aktivierungsphase über.
Intrazelluläre Signalübertragung
Bei erfolgreicher Erfüllung der Bedingungen des Zwei-Signal-Modells an der Membran wird das Signal in das Innere des T-Lymphozyten weitergeleitet. Im Zytoplasma wird eine strikte Kette biochemischer Reaktionen ausgelöst, die als Calcineurinkaskade bekannt ist.
Die Anfangsetappen dieses intrazellulären Signalwegs stellen sich wie folgt dar:
- In erster Linie kommt es zur Aktivierung des intrazellulären Teils des CD3-Proteins, das im Zytoplasma des Lymphozyten lokalisiert ist.
- Dieses Ereignis führt zu einem drastischen Anstieg des intrazellulären Calciumspiegels ($Ca^{2+}$).
- Calciumionen fungieren als sekundäre Botenstoffe (Second Messenger) und aktivieren ein spezifisches $Ca^{2+}$-bindendes Protein – Calcineurin (CaN).
- Von seiner biochemischen Funktion her ist Calcineurin ein Phosphatase-Enzym. Seine Hauptaufgabe in diesem Stadium besteht darin, auf den nukleären Faktor aktivierter T-Zellen (NFAT) einzuwirken.
- Unter dem Einfluss von Calcineurin wird der NFAT-Faktor aus seiner ursprünglichen inaktiven Form (NFAT-) in den aktiven Zustand (NFAT+) überführt. Genau dieser Übergang löst den Prozess der weiteren tiefgreifenden Aktivierung des Lymphozyten aus.
Pharmakologische Ziele und Wirkstoffe
Ein detailliertes Verständnis der Mechanismen der interzellulären Interaktion und der intrazellulären Signalübertragung hat die Entwicklung von Arzneimitteln ermöglicht, die die Immunantwort steuern können. In der Pharmakologie werden zwei Hauptangriffspunkte zur Blockade der T-Lymphozyten-Aktivierung in den frühen Stadien unterschieden.
Das erste Ziel ist der CD3-Rezeptor, der für die Initiierung des allerersten Signals verantwortlich ist. Der Wirkstoff Muromonab-CD3 bindet spezifisch an diesen Rezeptor auf der Oberfläche des T-Lymphozyten. Durch die Blockade des Rezeptors verhindert das Medikament die Antigenerkennung und macht den Kontakt mit dem MHC-Komplex der antigenpräsentierenden Zelle unmöglich.
Das zweite Ziel befindet sich innerhalb der Zelle – das Enzym Calcineurin. Solche bekannten Wirkstoffe wie Ciclosporin und Tacrolimus dringen in das Zytoplasma ein und inhibieren gezielt Calcineurin (CaN). Infolge ihrer Wirkung wird die Aktivierung des nukleären Faktors NFAT blockiert. Die Signalkaskade wird im frühesten Stadium unterbrochen, und der T-Lymphozyt bleibt inaktiv, selbst wenn der primäre Kontakt mit der antigenpräsentierenden Zelle bereits stattgefunden hat.
Um sich das Zwei-Signal-Modell einzuprägen, stellen Sie sich den Start einer Rakete vor: Den ersten Schlüssel (CD3 + MHC) steckt der eine Operator ein, den zweiten Schlüssel (CD28 + CD80/86) der andere. Die Rakete (der T-Lymphozyt) hebt nur ab, wenn beide Schlüssel gleichzeitig gedreht werden.
Fragen aus Vorlesungen und Prüfungen
Wie viele Signale sind für die vollständige Aktivierung eines T-Lymphozyten erforderlich?
Gemäß dem Zwei-Signal-Modell ist das gleichzeitige Vorhandensein von genau zwei Signalen erforderlich: des primären (Interaktion von CD3 mit MHC) und des kostimulatorischen (Interaktion von CD28 mit CD80/86).
Welche Rolle spielt Calcium bei der Aktivierung von Lymphozyten?
Der Anstieg des intrazellulären Calciumspiegels ist für die Aktivierung von Calcineurin erforderlich – einem spezifischen Phosphatase-Enzym, das die weitere Signalkaskade in Gang setzt.
Wie wirken Ciclosporin und Tacrolimus?
Diese Medikamente sind Calcineurininhibitoren. Sie blockieren den Übergang des nukleären Faktors NFAT in die aktive Form und unterbrechen dadurch das intrazelluläre Signal in einem frühen Stadium.
Was ist das pharmakologische Ziel des Wirkstoffs Muromonab-CD3?
Muromonab-CD3 blockiert den CD3-Rezeptor auf der Oberfläche des T-Lymphozyten. Dies verhindert die Antigenerkennung und macht die Initiierung des ersten Signals von der antigenpräsentierenden Zelle unmöglich.
Was es zum Thema noch zu wiederholen gibt
- Weitere Stadien der Arbeit des aktiven NFAT-Faktors im Zellkern
- Rolle und Funktionen antigenpräsentierender Zellen (APC) in der Immunantwort
- Unterschiede in den Aktivierungsmechanismen von T- und B-Lymphozyten
- Wirkungsmechanismen anderer Gruppen von Immunsuppressiva
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