Hauptweg: Reduktion von Diphosphaten
In sich schnell teilenden Zellen ist der Bedarf an DNA-Präkursoren extrem hoch. Der Hauptmechanismus ihrer Bildung ist die Umwandlung von Ribonukleosiddiphosphaten (NDP) in Desoxyribonukleosiddiphosphate (dNDP). Die Reaktion läuft ausschließlich auf der Ebene der Diphosphate ab.
Als Substrate dienen Nukleotide, die Adenin, Guanin, Cytosin und Uracil enthalten. Das Schlüsselenzym des Prozesses ist die Ribonukleotidreduktase. Sie katalysiert den Austausch der Hydroxygruppe am zweiten Kohlenstoffatom der Ribose gegen ein Wasserstoffatom, wodurch ein Wassermolekül und Desoxyribose entstehen. Anschließend werden die gebildeten dNDP unter ATP-Verbrauch zu Triphosphaten (dNTP) phosphoryliert.
Thioredoxin-Zyklus
Für die Reduktion von Ribose zu Desoxyribose werden Protonen und Elektronen benötigt. Diese Aufgabe übernimmt ein spezielles System:
- Der direkte Wasserstoffdonator ist das Protein Thioredoxin. Im Verlauf der Reaktion werden seine Sulfhydrylgruppen (-SH) oxidiert, wobei eine Disulfidbrücke (-S-S-) gebildet wird.
- Damit der Zyklus nicht unterbrochen wird, muss das oxidierte Thioredoxin regeneriert werden. Dies übernimmt das Enzym Thioredoxinreduktase.
- Die finale Quelle für Reduktionsäquivalente in dieser Kette ist das Coenzym NADPH + H⁺.
Der gesamte Komplex von Reaktionen wird streng reguliert: Ein Überschuss des Endprodukts, dATP, wirkt als starker allosterischer Inhibitor, blockiert die Synthese aller Desoxyribonukleotide und verhindert eine Überproduktion von DNA.
Besonderheiten der Thymidylat-Synthese
Während die Derivate von Adenin, Guanin und Cytosin direkt aus den entsprechenden Diphosphaten gebildet werden, weist die Synthese des Thymidylat-Nukleotids (dTMP) Besonderheiten auf.
Als Substrat dient hierfür Desoxyuridinmonophosphat (dUMP), und die Reaktion wird durch die Thymidylatsynthase katalysiert. An diesem Prozess ist $N^5,N^{10}$-Methylen-Tetrahydrofolsäure aktiv beteiligt. Sie erfüllt eine Doppelfunktion: Sie stellt die Methylgruppe ($CH_3$) bereit und dient als Wasserstoffdonator, wobei sie schließlich zu Dihydrofolat oxidiert wird.
Salvage-Weg der Synthese
Neben dem Hauptmechanismus der Reduktion können Zellen einen alternativen Weg (Salvage-Weg) nutzen. In diesem Fall werden Desoxyribonukleotide durch direkte Phosphorylierung bereits fertiger Nukleoside gebildet.
Der Prozess verläuft unter ATP-Verbrauch und Beteiligung spezifischer Kinasen:
- Thymidinkinase phosphoryliert Thymidin zu dTMP.
- Desoxycytidinkinase wandelt Desoxycytidin in dCMP um. Dieses Enzym besitzt eine breite Spezifität und ist zudem in der Lage, Desoxyguanosin und Desoxyadenosin zu phosphorylieren.
Zum Merken der Komponenten des Reduktionszyklus: „Ribonukleotidreduktase schneidet Sauerstoff, Thioredoxin schleppt Wasserstoff, und NADPH ist der Sponsor dieses Banketts.“
Fragen aus Vorlesungen und Prüfungen
Welche Substanz blockiert die Funktion der Ribonukleotidreduktase?
Hohe dATP-Konzentrationen wirken als Inhibitor und stoppen die Reduktion aller Ribonukleotide.
Worin unterscheidet sich die dTMP-Synthese von der Synthese anderer Desoxyribonukleotide?
Es entsteht aus Monophosphat (dUMP), erfordert das Enzym Thymidylatsynthase und die Beteiligung eines Tetrahydrofolsäure-Derivats als Methylgruppendonator.
Was es zum Thema noch zu wiederholen gibt
- Struktur und Mechanismus des Ribonukleotidreduktase-Komplexes
- Allosterische Regulation der Desoxyribonukleotid-Synthese durch verschiedene Nukleotide
- Die Rolle der Folsäure und ihrer Derivate bei der Nukleotidsynthese
- Zusammenhang von Störungen der Nukleotidsynthese mit der Entwicklung von Immundefizienzen
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