Körperketten / Ketonkörper

Welche Enzyme katalysieren die aufeinanderfolgenden Reaktionen der Ketogenese?

Die aufeinanderfolgenden Reaktionen der Ketonkörpersynthese finden in der mitochondrialen Matrix der Hepatozyten statt und werden durch folgende Enzyme katalysiert:

• Thiolase — katalysiert die Kondensation von 2 Molekülen Acetyl-CoA unter Bildung von Acetoacetyl-CoA; HS-CoA wird freigesetzt.
• HMG-CoA-Synthase — katalysiert die Bildung von HMG-CoA aus Acetoacetyl-CoA, Acetyl-CoA und H₂O; dies ist das Schlüsselenzym der Ketogenese und das geschwindigkeitsbestimmende Enzym.
• HMG-CoA-Lyase — katalysiert die Spaltung von HMG-CoA unter Bildung von Acetoacetat und Acetyl-CoA.

Danach kann Acetoacetat zu β-Hydroxybutyrat reduziert werden oder bei hoher Konzentration einer spontanen nicht-enzymatischen Decarboxylierung zu Aceton unterliegen.

Welche Hormone stimulieren und hemmen die Synthese von Ketonkörpern?

Die Synthese von Ketonkörpern wird bei niedrigem Insulinspiegel sowie durch Hormone verstärkt, die die Lipolyse aktivieren und den Fettsäurestrom zur Leber erhöhen.

• Glukagon — aktiviert beim Fasten die Lipolyse, verstärkt den Fettsäurestrom zur Leber und hat eine ketogene Wirkung; es stimuliert zudem die Glukoneogenese, was mit dem Abfluss von Oxalacetat und einer Hemmung des Citratzyklus verbunden ist.
• Adrenalin — aktiviert bei körperlicher Arbeit die Fettmobilisierung, was den Fettsäurestrom zur Leber erhöht und die Ketogenese verstärkt.
• Cortisol — gehört zu den antiinsulären Hormonen; sein Überschuss wird zusammen mit Glukagon und Adrenalin als Faktor für die Ketoazidose bei Diabetes mellitus genannt.
• Insulin — hemmt die Lipolyse im Fettgewebe; bei einem Insulindefizit wird diese Hemmung aufgehoben, die Freisetzung freier Fettsäuren ins Blut steigt und die Ketogenese wird verstärkt.

Wie viele ATP-Moleküle entstehen bei der vollständigen Oxidation eines Beta-Hydroxybutyrat-Moleküls zu CO2 und H2O?

Bei der vollständigen Oxidation eines $\beta$-Hydroxybutyrat-Moleküls zu $CO_2$ und $H_2O$ entstehen 21,5 oder 22,5 ATP-Moleküle (bzw. 26 ATP nach alten Koeffizienten).

Die Energiebilanz setzt sich aus folgenden Schritten zusammen:

• Die Oxidation von $\beta$-Hydroxybutyrat zu Acetoacetat liefert 1 NADH, was 2,5 ATP entspricht.
• Die Spaltung von Acetoacetyl-CoA liefert 2 Moleküle Acetyl-CoA, deren Oxidation im Citratzyklus 21,5 ATP bringt ($2 \times 10$).
• In der Aktivierungsphase von Acetoacetat wird die Energie der makroergischen Bindung von Succinyl-CoA verbraucht, weshalb im Citratzyklus 1 GTP (Äquivalent von 1 ATP) weniger gebildet wird. Nach Abzug dieses Verlustes beträgt die Gesamtausbeute 21,5 ATP.

Worin unterscheidet sich der physiologische Ketosezustand von der diabetischen Ketoazidose?

Die adaptive Nutzung von Ketonkörpern und die diabetische Ketoazidose lassen sich anhand ihrer Ursachen wie folgt gegenüberstellen:

Welche Enzyme sind am Prozess der Verwertung (Oxidation) von Ketonkörpern im peripheren Gewebe beteiligt?

Der Prozess der Verwertung von Ketonkörpern findet in den Mitochondrien peripherer Gewebe (Gehirn, Skelettmuskulatur, Myokard) unter Beteiligung von drei Hauptenzymen statt.

• $\beta$-Hydroxybutyrat-Dehydrogenase — oxidiert $\beta$-Hydroxybutyrat zu Acetoacetat unter Reduktion des Coenzyms $NAD^+$.
• Succinyl-CoA-Acetoacetat-CoA-Transferase (auch bekannt als Thiophorase) — aktiviert Acetoacetat, indem sie Coenzym A von Succinyl-CoA überträgt, um Acetoacetyl-CoA zu bilden. Dieses Enzym fehlt in der Leber.
• Thiolase — bewirkt die thiolytische Spaltung von Acetoacetyl-CoA in zwei Moleküle Acetyl-CoA, die anschließend zur Energiegewinnung in den Citratzyklus eingeschleust werden.