Toxische Wirkung von Ammoniak
Ammoniak entfaltet eine vielfältige toxische Wirkung, die vor allem im Nervengewebe von Bedeutung ist. Der Hauptmechanismus beruht auf einer verstärkten Synthese von Glutamat aus α-Ketoglutarat und in der Folge Glutamin. Äußerlich erscheint dies vorteilhaft (Anstieg von Glutamat als GABA-Vorstufe), die Folgen sind jedoch überwiegend negativ.
- Abnahme des α-Ketoglutarat-Pools → Hemmung des Citratzyklus (TCA-Zyklus) und Entwicklung eines hypoenergetischen Zustands im Gehirn.
- Verringerung der Geschwindigkeit von Transaminierungsreaktionen, da α-Ketoglutarat der Hauptakzeptor für Aminogruppen ist.
- Verschiebung des Gleichgewichts „Glutamat → Glutamin“ in Richtung Glutamin → Glutamatmangel → verminderte Synthese von GABA (inhibitorischer Neurotransmitter) → Krampfbereitschaft und Störung inhibitorischer Impulse.
- Die Akkumulation von Glutamin erhöht den osmotischen Druck in Neuronen und Astrozyten und begünstigt ein Hirnödem.
- Die Protonierung von NH₃ unter Bildung des Ammoniumions verschiebt den pH-Wert in den alkalischen Bereich → Alkalose.
Wege der Verwendung von Kohlenstoffgerüsten der Aminosäuren
Aminosäuren werden nach dem Schicksal ihres Kohlenstoffgerüsts in drei Gruppen unterteilt:
- Glukogene — liefern Pyruvat oder Metaboliten des Citratzyklus und werden für die Gluconeogenese genutzt: Glycin, Alanin, Serin, Cystein, Aspartat, Asparagin, Glutamat u. a.
- Ketogene — werden in Acetyl-CoA oder Acetoacetat umgewandelt: Leucin und Lysin.
- Gemischte — liefern sowohl Glukose als auch Ketonkörper: Isoleucin, Phenylalanin, Tyrosin, Tryptophan.
Der Eintritt von Aminosäuren in den Citratzyklus über α-Ketoglutarat (aus Glutamat), Succinyl-CoA (aus Valin, Methionin), Fumarat und Oxalacetat bildet sogenannte anaplerotische Reaktionen, die den Pool der Zwischenprodukte des Zyklus aufrechterhalten.
Serin- und Glycinstoffwechsel. Folsäure
Serin — eine nicht-essenzielle Aminosäure, die aus 3-Phosphoglycerat (einem Zwischenprodukt der Glykolyse) durch Dehydrierung, Transaminierung und Hydrolyse synthetisiert wird. Es wird zu Pyruvat und weiter zu Acetyl-CoA oder Glukose abgebaut.
Glycin entsteht aus Serin unter der Wirkung der Serin-Hydroxymethyltransferase; als Coenzym dient Tetrahydrofolsäure (H₄-Folat), die das β-Kohlenstoffatom von Serin unter Bildung von N⁵,N¹⁰-Methylen-H₄-Folat aufnimmt.
H₄-Folat-Derivate übertragen Ein-Kohlenstoff-Einheiten:
- Methylen-H₄-Folat — Synthese von dTMP und Regeneration von Methionin;
- Methenyl- und Formyl-H₄-Folat — Synthese von Purinnukleotiden.
Der Katabolismus von Glycin (Glycinsynthase) liefert CO₂, NH₃ und Methylen-H₄-Folat.
H₄-Folat-Synthese und Sulfonamide
Aus Folsäure wird in der Leber durch zwei aufeinanderfolgende Reduktionen mit NADPH H₄-Folat gebildet: Zunächst liefert die Folatreduktase H₂-Folat, danach die Dihydrofolatreduktase H₄-Folat. Das letztgenannte Enzym wird durch das Zytostatikum Methotrexat gehemmt.
Folsäurehypovitaminose tritt bei Gemüsemangel und Resorptionsstörungen (Fehlen des Castle-Faktors, Hepatitiden, Zirrhosen) auf. Der Mangel vermindert die Nukleotidsynthese, was für sich schnell teilende Zellen (Erythropoese) kritisch ist und zu einer megaloblastären Anämie führt.
Sulfonamide sind strukturelle Analoga der Para-Aminobenzoesäure (PABA), einer Vorstufe der Folsäure bei Bakterien. Sie wirken als kompetitive Inhibitoren der bakteriellen Folatsynthetasen. Der Mensch nimmt Folat mit der Nahrung auf, weshalb die Präparate eine selektive bakteriostatische Wirkung besitzen.
Methionin- und S-Adenosylmethioninstoffwechsel
Methionin — eine essenzielle Aminosäure, initiiert die Translation (AUG-Codon) und dient als Hauptdonor von Methylgruppen. Die aktive Form ist S-Adenosylmethionin (SAM), das aus Methionin und ATP unter der Wirkung der Methionin-Adenosyltransferase gebildet wird. Nach Abspaltung der Methylgruppe erfolgt die Umwandlung in S-Adenosylhomocystein (SAH) und weiter in Homocystein.
Die Regeneration von Methionin aus Homocystein erfordert Methyl-H₄-folat und Vitamin B₁₂, wodurch der Methioninstoffwechsel mit dem Serin-, Glycin- und Folatstoffwechsel verknüpft ist. Ein alternativer Weg ist die Umwandlung von Homocystein in Cystein unter Beteiligung von Pyridoxalphosphat (B₆).
Bei genetischen Enzymdefekten oder Folat- und B₆-Hypovitaminosen entwickelt sich eine Homocystinurie: Akkumulation von Homocystin in Blut und Geweben, Linsenektopie, Osteoporose, Thrombosen.
Biologische Funktionen von SAM
SAM ist an der Synthese zahlreicher methylierter Verbindungen beteiligt:
- Phosphatidylcholin — drei aufeinanderfolgende Methylierungen von Phosphatidylethanolamin (Verbrauch von drei SAM).
- Carnitin — Transporter von Acylgruppen in die Mitochondrien; entsteht aus Lysin durch dreifache Methylierung.
- Kreatin — wird aus Arginin, Glycin und Methionin synthetisiert; in den Muskeln zu Kreatinphosphat phosphoryliert, das als schneller Preserv für die ATP-Regeneration dient.
- Synthese von Adrenalin, Methylierung von DNA- und RNA-Basen.
- Entgiftung toxischer Substanzen und Arzneistoffe durch deren Methylierung.
Schlüsselpunkte
- Die Toxizität von Ammoniak realisiert sich über die Depletion von α-Ketoglutarat, die Hemmung des TCA-Zyklus, den GABA-Mangel und das osmotische Hirnödem.
- Aminosäuren werden in glukogene, ketogene (Leu, Lys) und gemischte unterteilt; ihre Metaboliten füllen den Citratzyklus auf.
- H₄-Folat ist das Coenzym für die Übertragung von Ein-Kohlenstoff-Einheiten zur Nukleotidsynthese und Methioninregeneration.
- Methotrexat hemmt die humane Dihydrofolatreduktase, Sulfonamide hemmen die Folatsynthese bei Bakterien.
- Folsäuremangel verursacht eine megaloblastäre Anämie infolge einer gestörten Nukleotidsynthese.
- SAM ist ein universeller Methylgruppendonor; es wird in SAH und Homocystein umgewandelt.
- Die Remethylierung von Homocystein erfordert B₁₂ und Methyl-H₄-Folat; die Cysteinsynthese erfordert B₆.
- Methionin ist notwendig für die Synthese von Phosphatidylcholin, Carnitin, Kreatin, Adrenalin und für Detoxikationsreaktionen.