Definition und allgemeine Charakteristik
Das Komplementsystem ist ein Kaskadensystem proteolytischer Enzyme des Blutplasmas, das die humorale Abwehr des Körpers gegen fremde Agenten gewährleistet und an der Umsetzung der Immunantwort beteiligt ist. Komplementproteine werden überwiegend in der Leber synthetisiert, zirkulieren in inaktiver Form und werden durch aufeinanderfolgende proteolytische Spaltung aktiviert.
Die Komponenten werden als C1–C9 bezeichnet. Sie treten nicht in der Reihenfolge ihrer Nummerierung in die Reaktion ein, sondern in einer streng festgelegten Abfolge. Bei der Spaltung jedes Proteins entstehen kleine Fragmente (C4a, C2b, C3a, C5a) und große Fragmente (C4b, C2a, C3b, C5b). Die kleinen Fragmente erfüllen die Funktion von Anaphylatoxinen, die großen sind am Aufbau enzymatischer Komplexe – der Konvertasen – beteiligt.
Besondere Bedeutung hat das C1-Protein: Es besteht aus sechs C1q-Subunits (die an das Fc-Fragment von Antikörpern binden) sowie C1r und C1s, Serinproteasen, die aktiviert werden, wenn C1q an mindestens zwei IgG-Moleküle oder ein IgM-Molekül bindet. Für die Aktivierung sind Calciumionen erforderlich.
Funktionen des Komplementsystems
Es gibt drei Hauptfunktionen:
- Opsonisierung des Pathogens – Erleichterung der Phagozytose durch Fixierung von C3b und C4b an der Oberfläche der Mikrobe.
- Rekrutierung und Aktivierung von Leukozyten durch die Anaphylatoxine C3a, C4a, C5a im Entzündungsherd.
- Lyse des Pathogens durch die Bildung des Membranangriffskomplexes (MAK), der eine unkontrollierte Porenformation in der Bakterienmembran erzeugt.
Zusätzliche Funktionen: Verknüpfung von angeborenem und erworbenem Immunsystem, Verstärkung der Antikörperproduktion, Beteiligung an der Bildung des immunologischen Gedächtnisses, Clearance des Schädigungsherds, Eliminierung von Immunkomplexen aus Geweben.
Klassischer Weg
Evolutionär jung, aber als erster beschriebener Weg. Das Erkennungsprinzip ist die Bindung hochspezifischer Antikörper an ein Antigen auf der Oberfläche des Pathogens. Eine führende Rolle spielt das C1-Protein, das an das Fc-Fragment von Antikörpern (CH2-Domäne von IgG, CH3-Domäne von IgM) oder an das C-reaktive Protein bindet. Antikörper müssen am Antigen fixiert sein; für die Aktivierung sind mindestens zwei IgG-Moleküle oder ein pentameres IgM-Molekül erforderlich.
Reaktionskaskade:
- Das aktivierte C1 spaltet C4 (in C4a und C4b) und C2 (in C2b und C2a).
- C4b und C2a bilden die C3-Konvertase des klassischen Weges (C4b2a).
- Die C3-Konvertase spaltet C3 in C3a (Anaphylatoxin) und C3b.
- Die Anlagerung von C3b bildet die C5-Konvertase (C4b2a3b), welche C5 in C5a und C5b spaltet.
Lektinweg
Der zweitälteste Weg. Das Prinzip ist die Erkennung von pathogen-assoziierten molekularen Mustern (PAMPs) durch Lektine der angeborenen Immunität: mannosebindendes Lektin (MBL) und Ficoline. MBL bindet an Mannose, Ficoline an N-Acetylglucosamin auf der bakteriellen Zelloberfläche.
In ihrer Struktur sind MBL und Ficoline C1q ähnlich, sind jedoch mit den Serinproteasen MASP-1 und MASP-2 assoziiert. Die weiteren Schritte sind identisch mit dem klassischen Weg: Spaltung von C4 und C2, Bildung der C3-Konvertase (C4b2a), danach der C5-Konvertase und Entstehung von C5b. Der Hauptunterschied liegt in der Art der Pathogenerkennung und im Start-Erkennungskomplex.
Alternativer Weg
Evolutionär der älteste Weg. Er wird nach dem Prinzip «Fehlen des Eigenen» – dem Fehlen von Komplement-Inhibitorproteinen auf der Zielzelle – aktiviert. Eine Schlüsselrolle spielt die Komponente C3, die zur Familie der thioesterhaltigen Proteine gehört.
Schritte der Kaskade:
- Spontane Hydrolyse von C3 in C3a und C3b; C3b wird kovalent an einer fremden Oberfläche fixiert.
- An C3b lagert sich Faktor B an, der unter Einwirkung von Faktor D in Ba und Bb gespalten wird.
- Es bildet sich die C3-Konvertase des alternativen Weges (C3bBb), stabilisiert durch Properdin, den einzigen bekannten positiven Regulator des Komplementsystems, der von aktivierten Neutrophilen ausgeschieden wird.
- Die Anlagerung eines zweiten C3b-Moleküls bildet die C5-Konvertase (C3bBb3b), die C5 spaltet.
Terminalschritte und Membranangriffskomplex
Die terminalen (lytischen) Schritte sind für alle drei Wege gleich. Die Hauptaufgabe besteht in der Bildung eines unkontrollierten Ionenkanals in der Membran der Zielzelle.
Reihenfolge des MAK-Aufbaus:
- An das Fragment C5b lagern sich nacheinander C6, C7, C8 an.
- Der entstehende Complex lagert sich in die Membran ein und bindet C9-Moleküle, die polymerisieren und eine transmembranäre Pore bilden.
- Durch die Pore kommt es zu einem unkontrollierten Einstrom von Ionen und Wasser, der osmotische Druck wird gestört, und es tritt die osmotische Lyse der Zelle ein.
Ein derartiger Porenbildungsmechanismus ist auch für andere Systeme (Perforin zytotoxischer Lymphozyten) universell und führt stets zum Tod der Zielzelle.
Schlüsselpunkte
- Das Komplementsystem ist eine Kaskade proteolytischer C1–C9-Enzyme, die in der Leber synthetisiert werden.
- Drei Aktivierungswege: klassisch (IgG/IgM-Antikörper + C1), Lektin- (MBL/Ficoline + MASP), alternativ (spontane Hydrolyse von C3, Faktor B, Faktor D).
- Alle Wege konvergieren in der Bildung von C3-Konvertase und C5-Konvertase.
- Die Anaphylatoxine C3a, C4a, C5a rekrutieren Leukozyten; C3b und C4b opsonisieren das Pathogen.
- Properdin ist der einzige positive Regulator und stabilisiert die C3-Konvertase des alternativen Weges.
- Der terminale Schritt ist für alle Wege gleich: Aufbau des MAK aus C5b–C9 unter Bildung einer Pore.
- Funktionen des Komplements: Opsonisierung, Chemoattraktion, Lyse, Eliminierung von Immunkomplexen, Verknüpfung von angeborenem und adaptivem Immunsystem.
- Für die Aktivierung des klassischen Weges sind mindestens zwei IgG-Moleküle oder ein IgM-Molekül erforderlich, die an das Antigen gebunden sind.