Antikörper-Antigen-Wechselwirkung: Idiotyp, Paratop, Affinität und Biosynthese von Immunglobulinen

Domänenstruktur von Immunglobulinen

Das Immunglobulinmolekül (am Beispiel von IgG) ist nach dem Domänenprinzip aufgebaut: Schwere (H-) und leichte (L-) Ketten bestehen aus mehreren kompakten Tertiärstrukturen — den Domänen —, die miteinander verknüpft sind. Jede Kette enthält zwei Typen von Domänen: variable und konstante.

• V_H — variable Domäne der schweren Kette;
• V_L — variable Domäne der leichten Kette;
• C_H — konstante Domänen der schweren Kette (mehrere, abhängig vom Isotyp);
• C_L — konstante Domäne der leichten Kette.

Trotz ihres Namens können sich konstante Domänen bei verschiedenen Individuen durch allele Genvarianten unterscheiden. Diese individuellen Unterschiede in C_H bilden den Allotyp — eine vererbbare allele Variante der schweren Kette.

Idiotyp, Idiotop und Paratop

Die Gesamtheit der variablen Domänen V_H und V_L eines Antikörpermoleküls bildet den Idiotyp. Der Idiotyp setzt sich aus einer Vielzahl von Idiotopen zusammen — einzelnen antigenen Determinanten des Antikörpers selbst. Funktionell werden Idiotope in zwei Gruppen unterteilt:

• Nicht mit der antigenbindenden Region assoziierte Idiotope — befinden sich außerhalb der Bindungszone, können Metalle binden und besitzen enzymatische Aktivität;
• Mit der antigenbindenden Region assoziierte Idiotope — stehen in direktem Kontakt mit dem Epitop des Antigens; ihre Gesamtheit bildet das Paratop.

Somit ist das Paratop das aktive Zentrum des Antikörpers, das durch eine Gruppe assoziierter Idiotope repräsentiert wird. Die Fläche des Paratops übertrifft die Fläche des Epitops: Ein solcher „Spielraum“ ist für eine anschließende konformatorische Anpassung erforderlich, da der Organismus die genaue Struktur des Epitops im Voraus nicht kennt.

Hypervariable Regionen und Affinitätsreifung

Innerhalb des Paratops werden drei hypervariable Regionen unterschieden — CDR1, CDR2 und CDR3 (complementarity-determining regions). Genau diese interagieren komplementär mit dem Epitop des Antigens. Eine Veränderung der CDR-Struktur verändert direkt die Spezifität des Antikörpers: Die Antigenspezifität wird vollständig durch den Aufbau der hypervariablen Regionen bestimmt.

Nach dem Erstkontakt des Epitops mit den Idiotopen von V_H und V_L:

• ändert sich die Konformation des antigenbindenden Bereichs;
• wird das Paratop resistent gegenüber Proteolyse;
• wird im B-Lymphozyten der Mechanismus der somatischen Hypermutation der Gene für die variablen Regionen unter Beteiligung von Zytokinen (darunter Interleukinen) in Gang gesetzt.

Infolgedessen passt sich das Paratop dem Epitop an — es kommt zur Affinitätsreifung.

Affinität und Avidität

Die Bindung des Antikörpers an das Antigen erfolgt über eine Vielzahl nichtkovalenter Wechselwirkungen: Wasserstoffbrückenbindungen, hydrophobe, Van-der-Waals- und elektrostatische Kräfte.

• Affinität — die Stärke der Wechselwirkung eines Paratops (eines Idiotops) mit einem Epitop; dies ist ein „spezieller“ Begriff.
• Avidität — die Gesamtstärke der Bindung des gesamten Antikörpermoleküls an alle verfügbaren Epitope des Antigens; dies ist ein „allgemeiner“ Begriff, der besonders für polymere Immunglobulinen (IgM, sekretorisches IgA) von Bedeutung ist.

Lokalisation von Antikörpern im Organismus

Antikörper kommen in mehreren funktionalen Formen vor:

• in gelöster Form — im Blutplasma und anderen Körperflüssigkeiten;
• als Bestandteil von zirkulierenden Immunkomplexen (ZIK) — Antigen-Antikörper-Komplexen;
• als Bestandteil des BCR (B-cell receptor) — der membranständigen Form von IgM auf der Oberfläche des B-Lymphozyten;
• auf der Oberfläche von Zellen der angeborenen Immunität (Makrophagen, Neutrophile u. a.), die Fc-Rezeptoren für Immunglobuline tragen.

Biosynthese von Immunglobulinen

Immunglobulinen sind Proteine, daher erfolgt ihre Synthese an den Ribosomen des rauen ER der Plasmazelle. Die Translationsgeschwindigkeit ist hoch:

• die leichte Kette wird in 30–45 Sekunden synthetisiert;
• die schwere Kette dauert etwa 90 Sekunden.

Lineare Polypeptidketten unterliegen im Lumen des ER dem Folding unter Einwirkung von Chaperonen und bilden multidomänale Strukturen. Zwischen den Ketten entstehen Disulfidbrücken, die durch das Enzym Proteindisulfidisomerase katalysiert werden. Danach finden posttranslationale Modifikationen statt, vor allem die N-Glykosylierung.

Die fertigen Moleküle werden in Transportvesikel verpackt. Für IgM und sekretorisches IgA erfolgt im Vesikel die Anlagerung der J-Kette (joining chain), die für die Polymerisation der Monomere erforderlich ist. Danach werden die Immunglobulinen auf merokrinem Weg sezerniert. Der vollständige Zyklus von der Translation bis zur Sekretion dauert etwa 30 Minuten; eine Plasmazelle schüttet pro Durchgang etwa 200 Immunglobulinmoleküle aus.

Schlüsselpunkte

• Immunglobulinen besitzen eine Domänenstruktur: V_H, V_L, C_H, C_L.
• Der Allotyp wird durch allele Varianten der konstanten Domänen der schweren Kette bestimmt.
• Der Idiotyp = V_H + V_L; er besteht aus Idiotopen, von denen ein Teil das Paratop bildet.
• Die Antikörperspezifität wird durch die hypervariablen Regionen CDR1, CDR2, CDR3 bestimmt.
• Die somatische Hypermutation unter Beteiligung von Zytokinen sorgt für die Anpassung des Paratops an das Epitop.
• Affinität ist die Bindungsstärke eines Paratops an ein Epitop; Avidität ist die Gesamtstärke aller Wechselwirkungen.
• Antikörper liegen als lösliche Moleküle, ZIK, BCR und an Fc-Rezeptoren von Effektorzellen vor.
• Die Biosynthese am rauen ER dauert ~30 Minuten; die J-Kette wird an IgM und IgA in Vesikeln angelagert.