Triglyceridsynthese: VLDL, Speicherung, Pathogenese der Adipositas

Bedingungen und Substrate der Triglyceridsynthese

Die Fettsynthese findet im absorptiven Zustand statt und wird durch das wichtigste anabole Hormon — Insulin — reguliert, welches Schlüsselenzyme der Lipogenese induziert. Für die Synthese von Triacylglycerol (TAG) sind zwei Substrate erforderlich: Glycerol-3-phosphat und Acyl-CoA (eine aktivierte Fettsäure mit gebundenem Coenzym A).

Die Bereitstellung von Glycerol-3-phosphat hängt vom Gewebetyp ab:

• In der Leber gibt es zwei Wege: die Reduktion von Dihydroxyacetonphosphat (einem Glykolysemetaboliten) unter Beteiligung von NADH und die direkte Phosphorylierung von freiem Glycerol durch das Enzym Glycerolkinase.
• Im Fettgewebe fehlt die Glycerolkinase, weshalb die einzige Quelle für Glycerol-3-phosphat die Reduktion von Dihydroxyacetonphosphat ist, wodurch die TAG-Synthese vollständig von der Aktivität der Glykolyse abhängt.

Schritte der Triacylglycerolsynthese

Acyl-CoA wird im Zuge der Fettsynthese, die NADPH erfordert, aus Acetyl-CoA gebildet. Der weitere Aufbau des TAG-Moleküls erfolgt schrittweise:

1. Glycerol-3-phosphat wird durch zwei Moleküle Acyl-CoA acyliert, wobei Phosphatidsäure (Diacylglycerol-3-phosphat) entsteht.
2. Dephosphorylierungsreaktion: Die Abspaltung des Phosphorsäurerests führt zur Bildung von Diacylglycerol.
3. Die Anlagerung des dritten Fettsäurerests (R3) ergibt das reife Triacylglycerol-Molekül.

Fetttransport: VLDL

In der Leber werden die synthetisierten TAG in Very Low-Density Lipoproteins (VLDL) verpackt und ins Blut sezerniert. Das unreife VLDL-Partikel enthält das Strukturprotein ApoB-100 (im Gegensatz zu ApoB-48 bei Chylomikronen).

Im Blutkreislauf erhält das unreife VLDL von HDL die Apolipoproteine ApoC-II und ApoE und wandelt sich dadurch in ein reifes Partikel um. ApoC-II aktiviert die Lipoproteinlipase (LPL), die an der Wand der Blutkapillaren fixiert ist. Die LPL hydrolysiert die TAG der VLDL zu freien Fettsäuren und Glycerol; die Fettsäuren werden von Adipozyten aufgenommen, in denen daraus zur Speicherung wieder TAG synthetisiert wird.

Gewebsspezifische Eigenschaften der Lipoproteinlipase

LPL-Isoformen in verschiedenen Geweben unterscheiden sich hinsichtlich ihrer Substrataffinität:

• Fettgewebe: hoher Michaelis-Konstanten-Wert (K_M) — geringe Affinität. Das Enzym arbeitet nur bei hoher Substratkonzentration effizient, d. h. nach einer Mahlzeit, wenn VLDL und Chylomikronen im Blut reichlich vorhanden sind.
• Muskelgewebe: niedriger K_M-Wert — hohe Affinität. LPL ist selbst bei niedrigen Konzentrationen zirkulierender TAG aktiv und versorgt die Muskeln mit Energieträgern.

Bis zu 60 % der Fette werden in der Leber, im Fettgewebe und in der laktierenden Mamma gespeichert.

Regulation der Lipogenese durch Insulin

Insulin bewirkt in Adipozyten vier Hauptwirkungen auf die Fettsynthese:

• Induktion der LPL und deren Präsentation an der Kapillarwand, was den Einstrom von Fettsäuren in die Adipozyten verstärkt.
• Aktivierung des Transporters GLUT-4, wodurch die Glukoseaufnahme durch das Fettgewebe gesteigert wird.
• Aktivierung des Pentosephosphatwegs, der NADPH für die Fettsynthese bereitstellt.
• Aktivierung der Glykolyse — der einzigen Quelle von Dihydroxyacetonphosphat und folglich von Glycerol-3-phosphat in Adipozyten.

Fettleber

Bei übermäßigem Substratangebot oder gestörter VLDL-Sekretion reichern sich TAG in den Hepatozyten an und führen zur Fettleber (Steatose). Ein ausgewogenes Verhältnis zwischen TAG-Synthese und deren Export als VLDL ist eine Grundvoraussetzung für einen normalen Fettstoffwechsel in der Leber.

Adipositas: Klassifikation und Pathogenese

Adipositas wird unterteilt in primäre (ernährungsbedingt-konstitutionell, genetisch bedingte) und sekundäre (im Rahmen endokriner und anderer Erkrankungen) Formen. Die pathogenetischen Mechanismen der primären Adipositas sind mit Besonderheiten des Energiestoffwechsels verbunden:

• Verminderung der Aktivität von „futschen“ (Substrat-)Zyklen. In solchen Zyklen wird ein Metabolit in einen anderen und zurück umgewandelt (z. B. Glukose ⇄ Glukose-6-phosphat), was mit einem unproduktiven ATP-Verbrauch einhergeht. Bei schlanken Menschen sind solche Zyklen aktiver, bei übergewichtigen abgeschwächt, und überschüssige Energie wird als Fett gespeichert.
• Erhöhte Kopplung von oxidativem und Substrat-Phosphorylierung: Der Stoffwechsel arbeitet „wirtschaftlicher“, mehr Energie wird in ATP gespeichert, statt als Wärme abgegeben zu werden.
• Verminderung des Anteils der anaeroben Glykolyse. Die anaerobe Glykolyse ist energetisch wenig effizient und „verbrennt“ aktiv Glukose; ihre Reduktion trägt dazu bei, überschüssige Glukose in die Lipogenese abzulenken.
• Defekt des ob-Gens, das Leptin kodiert. Ein absinkender Leptinspiegel steigert die Aktivität des Neuropeptids Y, was den Appetit verstärkt und ein pathologisches Essverhalten auslöst; zudem wird die leptinabhängige Regulation des Fettstoffwechsels gestört.

Schlüsselpunkte

• Die TAG-Synthese erfordert Glycerol-3-phosphat und Acyl-CoA; Insulin ist der Hauptinduktor der Lipogenese.
• In Adipozyten fehlt die Glycerolkinase, weshalb die Lipogenese streng von der Glykolyse abhängt.
• Leber-TAG werden als Bestandteil von VLDL mit ApoB-100 transportiert; ApoC-II und ApoE werden von HDL übertragen.
• Lipoproteinlipase an Kapillarendothel spaltet TAG von VLDL und Chylomikronen in Fettsäuren und Glycerol.
• LPL-Isoformen unterscheiden sich im $K_0$-Wert (_{$K_M$}): im Fettgewebe hoch, im Muskel niedrig.
• Insulin stimuliert LPL, GLUT-4, den Pentosephosphatweg und die Glykolyse in Adipozyten.
• Die Anreicherung von TAG in Hepatozyten führt zur hepatischen Steatose.
• Primäre Adipositas ist mit einer Abschwächung von Substratzyklen, erhöhter Kopplung der Phosphorylierung, verminderter anaerober Glykolyse und Leptinmangel verbunden.