Prostaglandine, Leukotriene: Arachidonsäurekaskade, COX-1/COX-2

Eicosanoide: Allgemeine Merkmale

Eicosanoide sind lokale biologisch aktive Substanzen lipidaler Natur, die autokrin oder parakrin wirken. Sie werden nicht in Zellen gespeichert, sondern bei Bedarf aus der 20-Kohlenstoff-mehrfach ungesättigten Fettsäure – Arachidonsäure (C20:4) – synthetisiert.

Wichtigste biologische Funktionen der Eicosanoide:

• Regulation des Tonus der glatten Muskulatur (Gefäße, Bronchien, Uterus, Magen-Darm-Trakt);
• Kontrolle von Vasodilatation und Vasokonstriktion;
• Regulation der Wasser- und Natriumionenausscheidung in den Nieren;
• Beteiligung an der Entstehung von Entzündungen, Fieber und Schmerz;
• Regulation der Blutgerinnung und Thrombozytenaggregation.

Klassen der Eicosanoide

Je nach Syntheseweg und Struktur werden drei Hauptklassen unterschieden:

• Prostaglandine (PGE₂, PGF_2α, PGI₂ – Prostacyclin) – Mediatoren von Entzündungen, Schmerz, Regulatoren des Gefäß- und Uterustonus;
• Thromboxane (TXA₂) – werden in Thrombozyten synthetisiert, verursachen Vasokonstriktion und stimulieren die Thrombozytenaggregation;
• Leukotriene (LTA₄, LTB₄, LTC₄, LTD₄, LTE₄) – werden in Leukozyten synthetisiert, verursachen Bronchospasmus und Chemotaxis, sind an allergischen Reaktionen beteiligt.

Arachidonsäurekaskade

Mehrfach ungesättigte Fettsäuren werden dem Körper mit der Nahrung zugeführt. Daraus wird Arachidonsäure synthetisiert, die in die Phospholipide der Zellmembranen verestert wird (vorwiegend in der sn-2-Position von Phosphatidylcholin und Phosphatidylethanolamin).

Unter dem Einfluss von Hormonen, Zytokinen, mechanischer oder chemischer Zellschädigung wird das Enzym Phospholipase A₂ aktiviert, welches die Arachidonsäure vom Phospholipid abspaltet. Die freie Arachidonsäure wird weiter über zwei Hauptwege metabolisiert:

1. Cyclooxygenase-Weg – Bildung von Prostaglandinen und Thromboxanen;
2. Lipoxygenase-Weg – Bildung von Leukotrienen.

Cyclooxygenase-Weg

Das Enzym Cyclooxygenase (COX) katalysiert die Umwandlung von Arachidonsäure in instabiles Prostaglandin G₂ (PGG₂), welches rasch in PGH₂ übergeht. Aus PGH₂ entstehen je nach gewebsspezifischen Enzymen:

• Prostaglandine PGE₂, PGF_2α, PGI₂;
• Thromboxan A₂ (vorwiegend in Thrombozyten).

Es werden zwei Hauptisoformen des Enzyms unterschieden:

• COX-1 – konstitutiv; gewährleistet physiologische Funktionen (Schutz der Magenschleimhaut, Thrombozytenaggregation, Nierendurchblutung);
• COX-2 – induzierbar; wird bei Entzündungen exprimiert und ist für die Synthese proinflammatorischer Prostaglandine verantwortlich.

Lipoxygenase-Weg

Unter dem Einfluss der 5-Lipoxygenase wird Arachidonsäure in Leukotrien A₄ (LTA₄) umgewandelt – den Vorläufer der übrigen Leukotriene. Die Leukotriene LTC₄, LTD₄, LTE₄ sind potentuelle Bronchokonstriktoren und Mediatoren anaphylaktischer Reaktionen, LTB₄ sorgt für die Neutrophilen-Chemotaxis.

Pharmakologische Regulation: NSAR und Glucocorticoide

Glucocorticoide induzieren die Synthese von Lipocortin-Proteinen (Annexinen), welche die Phospholipase A₂ inhibieren. Dies blockiert beide Wege der Kaskade – sowohl den Cyclooxygenase- als auch den Lipoxygenase-Weg –, was eine starke entzündungshemmende Wirkung gewährleistet.

Nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAR) inhibieren nur den Cyclooxygenase-Weg. Aspirin (Acetylsalicylsäure) ist ein irreversibler Inhibitor der COX: Die Acetylgruppe (–O–CO–CH₃) wird kovalent auf einen Serinrest im aktiven Zentrum des Enzyms übertragen. Aspirin selbst wird dabei in Salicylsäure umgewandelt.

Nachteil nichtselektiver COX-Inhibitoren: Bei der Blockade des Cyclooxygenase-Wegs wird Arachidonsäure in den Lipoxygenase-Weg umgeleitet, was die Leukotriensynthese erhöht und einen Bronchospasmus ("Aspirin-Asthma") auslösen kann.

Thrombozytenaggregationshemmende Wirkung von Aspirin

Niedrige Dosen von Aspirin (Präparate wie „Aspirin Cardio“) werden zur Thromboseprophylaxe eingesetzt. Der Mechanismus ist mit der Unterdrückung der Thromboxan-A₂-Synthese in Thrombozyten verbunden. Da Thrombozyten kernlose Zellen sind, sind sie nicht zur Synthese neuer Proteine fähig. Eine einmalige irreversible Acetylierung der COX-1 durch Aspirin schaltet die TXA₂-Produktion für die gesamte Lebensdauer des Thrombozyten (7–10 Tage) aus, während im Gefäßendothel die COX resynthetisiert und die Produktion von Prostacyclin PGI₂ wiederhergestellt wird.

Schlüsselpunkte

• Eicosanoide sind lokale Regulatoren, die bei Bedarf aus Arachidonsäure synthetisiert werden.
• Den Start der Kaskade bewirkt die Phospholipase A₂, die Arachidonsäure von den Membranphospholipiden abspaltet.
• Der Cyclooxygenase-Weg führt zu Prostaglandinen und Thrombozyten, der Lipoxygenase-Weg zu Leukotrienen.
• COX-1 ist für physiologische Funktionen verantwortlich, COX-2 wird bei Entzündungen induziert.
• Aspirin acetyliert irreversibel das Serin im aktiven Zentrum der Cyclooxygenase.
• Glucocorticoide blockieren über Lipocortine beide Wege der Kaskade, was für einen starken entzündungshemmenden Effekt sorgt.
• Die thombozytenaggregationshemmende Wirkung von Aspirin beruht auf der irreversiblen Blockade der TXA₂-Synthese in kernlosen Thrombozyten.
• Die Umleitung von Arachidonsäure in den Lipoxygenase-Weg erklärt den unerwünschten Bronchospasmus bei der Einnahme von NSAR.