البدء: من المستقبل إلى الكينازات الأولى
المحفز الأولي للتفعيل هو التحفيز المستضدي. وبما أن مستقبل الغشاء نفسه (TCR) لا يمكنه الهجرة إلى النواة، تستخدم الخلية مبدأ نقل الإشارة المتسلسل. إن تفاعل معقد المعقد التوافقي النسيجي الكبير (MHC)-المستضد مع TCR والـمستقبل المشارك (CD4) يسبب تغيرات توافقية في المعقد.
يتضمن ذلك تنشيط كينازات التيروزين الدانية المرتبطة بالغشاء من عائلة Src، وهما إنزيما Lck (مرتبط بـ CD4) وFyn (مرتبط بـ CD3). من المثير للاهتمام أن إنزيم Lck في الخلية الساكنة يكون محظوراً في حالة مطوية (بسبب فسفرة بقية التيروزين المثبطة Y505). لكي يتم تنشيط الكيناز، تقوم الفوسفاتاز CD45 بإزالة مجموعة الفوسفات، فتتפרد الجزيء ويصبح مركزه النشط متاحاً. تتمثل المهمة الرئيسية لهذه الكينازات الأولى في فسفرة مناطق ITAM المحددة على الأجزاء داخل الخلية لسلاسل معقد المستقبل.
السلسلة زيتا وتفرع المسارات (ZAP-70 و LAT)
تلعب السلسلة ζ (زيتا) لمستقبل TCR دوراً خاصة في نقل الإشارة، حيث تحمل ثلاث تسلسلات ITAM على التوالي. ويحدد مستوى فسفرتها بشكل مباشر مصير الخلية الليمفاوية T:
- 0 مجموعات: الاستماتة (Apoptosis)؛
- مجموعة واحدة: ارتباط ليغاند منخفض الألفية، بقاء الخلية الساكنة؛
- جميع المجموعات: ارتباط ليغاند عالي الألفية أثناء التلامس المستمر، وبدء التفعيل.
ترتبط كينزات التيروسين ZAP-70، التي تنتمي إلى عائلة Syk، بالمناطق المفَسفرة. وعندما يتم تنشيطها بواسطة كيناز Lck، فإنها تنقل الإشارة إلى بروتين محول الغشاء LAT (رابط لتنشيط الخلايا التائية). يعمل LAT المفَسفر كمحطة إرساء فريدة، جاذباً العديد من الجزيئات الأخرى (SLP-76, Grb2, Vav, PLCγ1)، مما يفرّع الإشارة إلى مسارات مستقلة.
خمسة مسارات إشارية إلى النواة
تبدأ خمسة شلالات داخل خلوية رئيسية من بروتين LAT، والهدف النهائي منها هو النواة:
- المسار المعتمد على الكالسيوم: يقوم إنزيم PLCγ1 بشطر دهن الغشاء PIP2 إلى رسولين — DAG (يبقى في الغشاء) و IP3 (ينتقل إلى السيتوبلازم). يفتح IP3 مستودعات الكالسيوم في الشبكة الإندوبلازمية، مما يؤدي في النهاية إلى تدفق هائل لـ $Ca^{2+}$ من الخارج. ينشط الكالسيوم فوسفاتاز الكالسينيورين، الذي يقوم بإزالة الفوسفات عن عامل النسخ NF-AT، مما يسمح له بالدخول إلى النواة.
- مسار NF-κB: يُنظَّم عبر سلسلة من الأنزيمات (بما في ذلك IKK) ويؤدي إلى تحلل المثبط IκB، مما يحرر العامل النشط NF-κB.
- فروع بروتين الكيناز المنشط بالميتوجين (MAPK) (ERK, JNK, p38): شبكة معقدة من التفاعلات بمشاركة بروتينات G الصغيرة (Ras, Rac)، والكينازات Raf, MEK. تؤدي إلى تخلُّق وتفعيل وحدات فرعية c-Jun و c-Fos، والتي يُجمع منها عامل AP-1.
دور التحفيز المشترك و PKCθ
لحدوث استجابة مناعية كاملة، لا يكفي الإشارة القادمة من مستقبل TCR وحده — بل يلزم التحفيز المشترك عبر جزيء CD28. تظهر ازدواجية الإشارة بوضوح في مثال الكيناز النوعي PKCθ (ثيتا).
يعتمد نقل PKCθ إلى المشبك المناعي على مسار التحفيز المشترك (عبر PI3K و CD28)، بينما يعتمد التفعيل الأنزيمي على مسار المستقبل (عبر كيناز Lck). فقط عند تقاطع هاتين الإشارتين يستطيع PKCθ أداء مهامه: منع استماتة الخلية وتفعيل عوامل النسخ NF-κB و AP-1. وتكون نتيجة جميع المسارات هي ارتباط عوامل النسخ بمحفزات الجينات المستهدفة (مثل CD25)، مما ينقل الخلية التائية إلى الحالة النشطة.
باختصار: إجابات عن أسئلة حول الموضوع
ما هي الجينات المستهدفة التي يتم تحفيزها بواسطة عوامل النسخ بعد تنشيط الخلية الليمفاوية التائية؟
بعد تنشيط الخلية الليمفاوية التائية، تحفز عوامل النسخ التعبير عن الجينات المستهدفة اللازمة للتكاثر والتمايز. تشمل هذه الجينات الرئيسية:
- جين الإنترلوكين-2 (IL2) — يتم تحفيز نسخه بواسطة عوامل NF-κB و AP-1 و NF-AT الناضج.
- جين مستقبل الإنترلوكين-2 (IL2R أو CD25) — يتم التعبير عنه لضمان العمليات المعتمدة على IL-2 والتكاثر.
يؤدي ارتباط عوامل النسخ بمناطق المحفز لهذه الجينات على الحمض النووي (DNA) إلى بدء نسخها.
ما هي البروتينات وسلاسل عديد الببتيد التي تشكل معقد مستقبل TCR الكامل؟
يشتمل معقد المستقبل الكامل للخلايا الليمفاوية التائية على:
- ثنائي TCR التعرف على المستضد — ثنائي αβ أو γδ، يتكون من مجالات متغيرة وثابتة.
- معقد CD3 — السلاسل γ و δ و ε، التي تشكل ثنائيات مغايرة εγ و δε، بالإضافة إلى سلاسل ζ المرتبطة بالمستقبل.
- ثنائي ζ (CD247) — متماثل الثنائي ζζ؛ يحتوي الجزء السيتوبلازمي لسلاسل ζ على ثلاثة مواقع ITAM لكل منها.
- المستقبل المشارك CD4 أو CD8.
- كينازات التيروسين القريبة المرتبطة بمعقد المستقبل Lck و Fyn: ترتبط Lck بـ CD4، وترتبط Fyn بـ CD3.
ما هي الجزيئات التي توفر إشارة التحفيز المشترك أثناء تنشيط الخلايا الليمفاوية التائية؟
يتم توفير إشارة التحفيز المشترك أثناء تنشيط الخلايا الليمفاوية التائية من خلال تفاعل الجزيئات المزدوجة على سطح الخلية التائية الخلية المقدمة للمستضد (APC). وتشمل جزيئات التحفيز المشترك الرئيسية ما يلي:
- مستقبل CD28 — يتفاعل مع الليغاندات CD80 (B7-1) و CD86 (B7-2) على الخلايا المقدمة للمستضد (APC)، مما يوفر إشارة التفعيل الرئيسية وإفراز IL-2.
- مستقبل ICOS — يرتبط بالليغاند ICOSL، محفزاً إفراز السيتوكينات.
- مستقبل OX40 — يتفاعل مع الليغاند OX40L على الخلايا المقدمة للمستضد (APC).
- جزيء CD40L (CD154) — يرتبط بمستقبل CD40 المعبر عنه تأسيسياً على الخلايا المقدمة للمستضد (APC).
ما هي السيتوكينات التي تفرزها خلية Th1 الليمفاوية المنشطة؟
تشمل منتجات خلايا Th1 ما يلي:
- إنترفيرون-γ (IFNγ).
- عامل نخر الورم α (TNFα) — يساهم بشكل كبير في نشاط Th1، خاصة بالkötالتزامن مع IFNγ.
- الليمفوتوكسين α — هو منتج لخلايا Th1.
- الإنترلوكين-10 (IL-10) — في البشر، يمكن إنتاجه بواسطة خلايا Th1 وينتمي إلى السيتوكينات المثبطة.
للحفظ السريع لنتائج فسفرة مواقع ITAM للسلسلة ζ: 0 — الموت (الاستماتة)، 1 — النوم (البقاء دون تفعيل)، 3 — البدء (التفعيل الكامل للاستجابة المناعية).
أسئلة من المحاضرات والامتحانات
لماذا يُعد جزيء CD45 مطلوباً في المرحلة المبكرة من التفعيل؟
CD45 هو فوسفاتاز يزيل مجموعة الفوسفات المثبطة من كيناز Lck، مما يفرد جزيئته ويجهز الإنزيم لفسفرة مواقع ITAM.
كيف يعمل مثبط المناعة ciclosporin A؟
يرتبط ببروتين سيكلوفيلين وبهذه الطريقة يثبط إنزيم الكالسينيورين. ونتيجة لذلك، لا يمكن لعامل النسخ NF-AT الدخول إلى النواة، مما يقطع عملية تنشيط الخلية التائية.
ماذا يحدث إذا لم يتم فسفرة سلسلة $\zeta$ الخاصة بالمستقبل على الإطلاق؟
سوف تتعرض الخلية الليمفاوية التائية للاستماتة. للبقاء الأساسي للخلية الساكنة، يلزم الفسفرة الاستتبابية لموقع ITAM واحد على الأقل.
مواضيع أخرى للمراجعة في نفس السياق
- بنية ووظائف مجالات SH1 و SH2 و SH3 لكينازات التيروسين لعائلة Src
- الاختلافات بين مواقع التفعيل (ITAM) والمواقع المثبطة (ITIM) لمستقبلات المناعة
- آلية استقلاب فوسفويانوسيتيد: تكوين ووظائف IP3 و DAG
- تجميع معقد الإشارة (SLP-76, Vav, Nck) وارتباطه بإعادة هيكلة الهيكل الخلوي
- مخططات تفصيلية لفروع شلال كيناز بروتين المنشط بالميتوجين (دور بروتينات Grb2 و Sos)
مواضيع أخرى في قسم "المناعة التكيفية"
تم إعداد المادة بواسطة أعضاء هيئة التدريس في WhiteCoat Pro وفقاً للمنهج الدراسي لكليات الطب. وهي ذات طابع تعليمي.