الأدوية المضادة للفطريات: البوليينات، الآزولات، الإشيكاندينات - التصنيف والاستخدام

1. التصنيف حسب البنية والهدف

2. أَمْفُوتِيرِيسِين B

• مضاد فطري بولييني، يرتبط بالإرغوستيرول ← تكوين مسام في الغشاء ← تحلل الخلية.
• طيف واسع: المبيضات (Candida)، المستخفيات (Cryptococcus)، الرشاشيات (Aspergillus)، العفنيات (Mucor)، الفطريات المتوطنة (Histoplasma، Coccidioides، Blastomyces).
• الأشكال الدوائية: ديوكسيكولات (رخيص، سام للكلى)، الأشكال الدهنية (الليپوسومي AmBisome، المعقد الدهني Abelcet) — ↓ السمية الكلوية.
• الآثار الجانبية: سمية كلوية، نقص بوتاسيوم الدم، نقص مغنيسيوم الدم، تفاعلات التسريب (حمى، قشعريرة)، فقر الدم.
• التحضير المسبق: باراسيتامول، ديفينهيدرامين، هيدروكورتيزون؛ تحميل ملحي 500 مل قبل وبعد التسريب.
• الاستخدام: التهاب السحايا بالمستخفيات، داء المبيضات الغازي لدى الحوامل، داء الفطريات العفنية.

3. الآزولات

فلوكونازول

• الطيف: المبيضات (باستثناء C. krusei و C. glabrata المقاومتين)، المستخفيات.
• لا يعمل ضد الرشاشيات أو العفنيات.
• توافر حيوي جيد (90%)، وينفذ إلى الجهاز العصبي المركزي والعين.
• الجرعات: 400-800 ملغ/يوم في حالات الفطريات الجهازية؛ 150 ملغ جرعة واحدة في داء المبيضات المهبلي.
• الآثار الجانبية: سمية كبدية، تطاول فترة QT، تشوه الجنين.

إيتراكونازول

• الطيف: الرشاشيات، الهستوبلازما، البرعميات، الفطريات الجلدية.
• التوافر الحيوي يعتمد على درجة الحموضة pH (الكبسولات تتطلب وسط معدي حامضي)، المحلول أفضل.
• مراقبة تركيز الدواء العلاجي (TDM) — الهدف > 1 ملغ/لتر.
• مضاد استطباب في قصور القلب الاحتقاني (تأثير إيجابي سلبي على تقلص العضلات).

فوريكونازول

• دواء الخيار الأول في داء الرشاشيات الغازي.
• الطيف: الرشاشيات، المبيضات (بما في ذلك C. krusei)، Scedosporium، الفساريوم.
• حركية دوائية غير خطية؛ مراقبة التركيز العلاجي TDM إجبارية (الهدف 2-5 ملغ/لتر).
• الآثار الجانبية: اضطرابات بصرية (رؤية ومضات ضوئية)، سمية كبدية، سمية ضوئية مع ↑ خطر الإصابة بسرطان الخلايا الحرشفية، التهاب السمحاق، هلوسات.
• تعدد الأشكال الجيني للإنزيم CYP2C19: الأيض السريع يتطلب ↑ الجرعة.

بوساكونازول

• الأوسع طيفاً: + العفنيات.
• الاستطبابات: الوقاية في حالات قلةورم الخلايا المتعادلة الشديدة (الابيضاض النقوي الحاد AML، زرع نخاع العظم)، علاج داء الفطريات العفنية.
• الأشكال: معلق، أقراص بطيئة الإصدار، وريدي.
• مراقبة التركيز TDM: الهدف > 0.7 ملغ/لتر للوقاية، > 1 ملغ/لتر للعلاج.

إيزافوكونازول

• دواء طليعي (إيزافوكونازونيوم سلفات).
• الطيف: الرشاشيات، العفنيات، المبيضات.
• حركية دوائية خطية، جرعات مريحة، لا يطيل فترة QT (بل يقصرها).
• بديل للفوريکونازول والأمفوتريسين في داء المُوكُورات (Mucormycosis).

الخصائص العامة لمُضادات الفطريات من مجموعة الآزول (Azoles)

• تستقلب بواسطة CYP؛ ومثبطات قوية لـ CYP3A4 ← تفاعلات دوائية (الوارفارين، الستاتينات، التاكروليموس، الفوريکونازول ↑ المستوى).
• سمية كبدية - مراقبة الإنزيمات.
• إطالة فترة QT (باستثناء الإيزافوكونازول).

4. الإِخينوكاندينات (Echinocandins)

• كاسبوفونجين، ميكافونجين، أنيدولافونجين، ريزافونجين.
• تثبط إنزيم 1,3-beta-D-glucan synthase ← اضطراب في جدار الخلية.
• طيف العمل: المبيضات (Candida) (بما في ذلك المقاومة للآزول)، الرشاشيات (Aspergillus) (كإنقاذ فقط)؛ لا تعمل ضد المستخفيات (Cryptococcus) أو المُوكُور (Mucor).
• الاستخدام عن طريق الوريد فقط، ضعف الاختراق إلى الجهاز العصبي المركزي والعين.
• ملف أمان ممتاز - دواء الاختيار لداء المبيضات الشديد في وحدة العناية المركزة.
• ريزافونجين - الجرعة مرة واحدة في الأسبوع.

5. الأليلأامينات وغيرها

تيربينافين

• يثبط إنزيم السكوالين إيبوكسيديز ← تراكم السكوالين السام.
• الاستخدام الأساسي - السعفة الجلدية (الفطريات الجلدية)، فطار الأظافر.
• مدة العلاج في فطار الأظافر: أصابع اليدين 6 أسابيع، أصابع القدمين 12 أسبوعاً.
• سمية كبدية، اضطرابات في حاسة التذوق.

فلوسيتوزين (5-FC)

• نظير السيتوزين، يتحول إلى 5-FU داخل الخلية الفطرية.
• يُستخدم دائماً في تركيبة علاجية (تتطور المقاومة بسرعة).
• البروتوكول الكلاسيكي لالتهاب السحايا بالمستخفيات: أمفوتريسين B + فلوروسيتازين ← فلوكونازول.
• سمية دموية - مراقبة تعداد الدم الكامل (CBC).

موضعية

• كلوتريمازول، ميكونازول، إيكونازول، سيرتاكونازول - داء المبيضات المهبلي، الفطريات الجلدية.
• نيستاتين - الغشاء المخاطي (لا يُمتص عن طريق الفم).
• سيكلوبيروكس، أمورولفين - فطار الأظافر.

6. علاج الالتهابات الفطرية الرئيسية

داء المبيضات الغازي / بيلة المبيضات في الدم

• خط الدفاع الأول - الإخينوكاندين.
• تخفيف العلاج (التحويل التدريجي) إلى فلوكونازول في حالة الاستقرار، الحساسية، وعدم استخدام الآزول مسبقاً.
• إزالة القسطرة الوريدية المركزية (CVC)، فحص قاع العين، تخطيط صدى القلب.
• المدة: 14 يوماً من أول زرع سلبي.

داء الرشاشيات

• خط الدفاع الأول - فوريکونازول أو إيزافوكونازول.
• البديل - أمفوتريسين B الشحمي.
• التركيبة (فوريکونازول + إخينوكاندين) - في الحالات الشديدة.
• المدة: 6-12 أسبوعاً على الأقل، حتى الشفاء.

داء المستخفيات (Cryptococcosis)

• المرحلة التحريضية: أمفوتريسين B الشحمي + فلوروسيتازين لمدة أسبوعين.
• مرحلة التثبيت: فلوكونازول 400-800 ملغ لمدة 8 أسابيع.
• مرحلة الصيانة: فلوكونازول 200 ملغ لمدة ≥ سنة واحدة (في حالة الإصابة بفيروس نقص المناعة البشري - حتى تعافي خلايا CD4 > 100 وتحقيق التثبط الفيروسي).
• مراقبة الضغط داخل القحف - البزل القطني المتكرر.

داء المُوكُورات

• الجراحة العدوانية + أمفوتريسين B الشحمي (جرعات عالية 5-10 ملغ/كغ).
• البدائل / العلاج التتابعي: بوزاكونازول، إيزافوكونازول.
• تصحيح العوامل المؤهبة: الحماض الكيتوني السكري (DKA)، تثبيط المناعة.

الالتهاب الرئوي بالمتكيسة الرئوية (P. jirovecii)

• تريبيثوبريم-سلفاميثوكسازول (كو-تريموكسازول) (ليس مضاداً للفطريات كفئة دوائية، ولكنه يستخدم في العدوى الفطرية) 15-20 ملغ/كغ/يوم بناءً على التريبيثوبريم، لمدة 21 يوماً.
• البدائل: بينتاميدين، كلينداميسين + بريماكين، أتوفاكون.
• الكورتيكوستيرويدات عندما يكون الضغط الجزئي للأكسجين PaO₂ < 70 مم زئبق.

7. الوقاية

• بوزاكونازول - في حالات نقص المحببات الشديد (بيضاض الدم النقوي الحاد AML، متلازمة خلل التنسج النقوي MDS، زراعة الخلايا المنشئة الخياتية الخلالية).
• فلوكونازول - في الفترة المبكرة لزراعة الخلايا المنشئة الخياتية الخلالية، زراعة الكبد.
• كو-تريموكسازول - الوقاية من الالتهاب الرئوي بالمتكيسة الرئوية عندما يكون عدد خلايا CD4 < 200، وفي حالات تثبيط المناعة.

8. الصيدلة الجينية والمراقبة

• فوريکونازول - مراقبة مستوى الدواء في الدم (TDM) إلزامية (بسبب تعدد الأشكال الوراثي لـ CYP2C19).
• معلق بوزاكونازول - توافر حيوي منخفض، تتطلب مراقبة مستوى الدواء في الدم (TDM).
• إتراكونازول - حركية دوائية متغيرة، تتطلب مراقبة مستوى الدواء في الدم (TDM).
• وظائف الكبد - جميع الآزول، تيربينافين.
• وظائف الكلى، مستويات K⁺، Mg²⁺ - أمفوتريسين B.
• تحليل الدم الشامل (CBC) — فلُوسيتوسين.

9. التداخلات الدوائية

• الآزولات ↑ المستوى: الـ وارفارين، الستاتينات (انحلال الرابدومايolysis!)، التاكروليمus، السيكلوسبورين، السيروليمus، البنزوديازيبينات، الميثادون، الفينكريستين.
• الريفامبيسين ↓ مستويات الآزولات.
• مزيج الفوريكونازول + الريفامبيسين، الكاربامازيبين، الفينوباربيتال — مضاد استطباب.

10. FAQ

لماذا لا يعمل الفلوكونازول ضد الـ Aspergillus؟
تمتلك الفطريات العفنية اختلافات بنيوية في الـ CYP51 ومضخات التدفق الخارجي التي لا يستطيع الفلوكونازول تجاوزها. بالنسبة للـ Aspergillus — فوريكونازول/إيساكونازول/بوساكونازول.

متى تكون مراقبة الأدوية العلاجية (TDM) مطلوبة؟
فوريكونازول (دائماً)، معلق بوساكونازول، إتراكونازول، فلُوسيتوسين. الهدف — الفعالية والوقاية من السمية.

ما الفرق بين الكاسپوفونجين والميكافونجين؟
اختلافات طفيفة في الجرعات والسلامة المرتبطة؛ كلاهما فعالان في داء المبيضات الغازي. الأنيدولافونجين لا يتطلب تعديلاً في حال قصور الكبد.

لماذا لا فعال للفورiconazole في داء الفطريات العفنية (Mucormycosis)؟
تمتلك الفطريات العفنية إنزيم 14α-ديميثيلاز المقاوم للفورiconazole، لكنها حساسة للبوزاكونازول والإيساوكونازول.

هل يمكن إعطاء الآزولات أثناء الحمل؟
الفلوكونازول بجرعات عالية مسخري للأجنة (الفئة D)؛ وتعتبر الجرعة المفردة 150 ملغ آمنة. الإتراكونازول، والفوريكونازول، والبوساكونازول — مضادات استطباب. الأمفوتريسين B والإشينوكاندينات — مسموحة.

انظر أيضاً: المضادات الحيوية · مضادات الفيروسات · الإنتان · لفيروس نقص المناعة البشرية (HIV) · كتالوج علم الأدوية