痛风作为嘌呤核苷酸代谢紊乱
痛风是一种与嘌呤核苷酸分解代谢改变有关的疾病，会导致尿酸生成增加。尿酸是嘌呤代谢的难溶性终产物，在正常情况下经尿液和肠道排出体外。
当尿酸过多时，会形成尿酸盐结晶，沉积在关节软骨、韧带和软组织中，形成痛风石（痛风结节）。这会伴随关节炎症（痛风性关节炎）和尿路结石的发展。血液中尿酸水平升高的状态称为高尿酸血症（正常值为 0.15–0.47 mmol/L）。
嘌呤核苷酸的分解代谢
嘌呤核苷酸 AMP 和 GMP 的分解最终导致黄嘌呤的生成，黄嘌呤再被氧化成尿酸。
AMP 的分解途径：
- 5'-核苷酸酶水解掉磷酸基团——生成腺苷；
- 腺苷脱氨酶将腺苷脱氨基生成肌苷；
- 嘌呤核苷磷酸化酶水解掉核糖-1-磷酸——生成次黄嘌呤；
- 黄嘌呤氧化酶将次黄嘌呤氧化为黄嘌呤，并生成过氧化氢；
- 黄嘌呤氧化酶同时将黄嘌呤转化为尿酸。
GMP 的分解途径：
- 核苷酸酶水解掉磷酸——生成鸟苷；
- 嘌呤核苷磷酸化酶水解掉核糖——生成鸟嘌呤；
- 鸟嘌呤酶将鸟嘌呤脱氨基生成黄嘌呤；
- 黄嘌呤被黄嘌呤氧化酶氧化成尿酸。
嘌呤核苷酸的合成及其调节
当 AMP 和 GMP 合成增强时，尿酸水平会升高。关键的起始反应是在PRPP合成酶的作用下，将5-磷酸核糖转化为5-磷酸核糖-1-焦磷酸（PRPP）。
在正常情况下，该酶受途径的终产物——ATP和GTP的反馈抑制。可能存在两种缺陷情况：
- PRPP合成酶活性增强（组成型高活性）；
- 酶对 ATP 和 GTP 抑制的敏感性丧失。
在这两种情况下，嘌呤核苷酸的合成都会增加，从而导致尿酸浓度升高。
嘌呤补救途径与 Lesch-Nyhan 综合征
存在所谓的嘌呤“补救途径”（再利用途径）。关键酶是次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT）。它以 PRPP 作为磷酸核糖供体，将次黄嘌呤转化为 IMP，将鸟嘌呤转化为 GMP。因此，次黄嘌呤不会被分解为尿酸，而是返回到核苷酸库中。
当 HGPRT 活性降低时，次黄嘌呤和鸟嘌呤无法被重新利用，而是被氧化成尿酸，从而导致高尿酸血症。HGPRT 活性的完全丧失会导致一种严重的遗传性高尿酸血症——Lesch-Nyhan 综合征。该病为 X 连锁遗传，表现为显著的高尿酸血症、关节病变、肾结石、神经系统症状（痉挛、舞蹈手足徐动症）以及特征性的自残行为。
痛风的治疗：别嘌醇
痛风的主要药理学靶点是黄嘌呤氧化酶。别嘌醇是次黄嘌呤的结构类似物，充当黄嘌呤氧化酶的竞争性抑制剂。
治疗原则：
- 别嘌醇阻断次黄嘌呤转化为黄嘌呤以及黄嘌呤转化为尿酸的过程；
- 结果是，血液中蓄积了溶解度更高的前体——次黄嘌呤和黄嘌呤，它们更容易通过肾脏排出；
- 血液中的尿酸水平下降，尿酸盐沉积停止；
- 治疗的一个必要组成部分是饮食疗法，限制富含嘌呤的食物（肉类、动物内脏、豆类、酒精）。
关键要点
- 痛风是由高尿酸血症和组织中尿酸盐沉积形成痛风石引起的。
- 嘌呤分解代谢的终产物是尿酸，它在水中的溶解度很低。
- 氧化次黄嘌呤和黄嘌呤的关键酶是黄嘌呤氧化酶。
- 嘌呤合成的起始反应由受 ATP 和 GTP 抑制的PRPP合成酶催化。
- PRPP合成酶的缺陷（活性升高或抑制作用丧失）会增强嘌呤的合成。
- HGPRT酶提供嘌呤的补救途径；其缺陷会导致高尿酸血症。
- HGPRT 活性的完全丧失会引起Lesch-Nyhan 综合征。
- 别嘌醇是黄嘌呤氧化酶的竞争性抑制剂，是痛风发病机制治疗的基础。