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简而言之。 止血是一个包含三个阶段的止血系统：初级止血（血管收缩 + 通过 vWF 和 GPIb/IIb-IIIa 形成血小板血栓）、次级止血（凝血级联：外源途径 → TF/VIIa、内源途径 → XII/XI/IX/VIII、共同途径 → X/V → 凝血酶 → 纤维蛋白）以及纤溶（由纤溶酶原转化为纤溶酶）。实验室检查：PT/INR 评估外源途径，aPTT 评估内源途径，D-二聚体评估纤溶。异常情况：血管性血友病、甲型血友病（VIII）和乙型血友病（IX）、DIC、血栓形成倾向（Leiden 突变、凝血酶原 G20210A、AT/PC/PS 缺乏）。
1. 一次止血
- 血管收缩：反射性收缩，发生于损伤后的最初几秒钟。
- 血小板黏附：内皮下胶原 → 血管性血友病因子 (vWF) → 血小板上的 GPIb 受体。
- 血小板激活：致密颗粒（ADP、5-HT）及 α 颗粒（纤维蛋白原、vWF）内容物释放，血栓素 A2 (TxA2) 合成。
- 血小板聚集：GPIIb/IIIa 受体结合纤维蛋白原，血小板之间相互“交联”。
- 结果：形成“白色”血小板血栓；对微小血管损伤已足够。
2. 二次止血 — 凝血级联反应
- 凝血级联反应：凝血因子（主要是丝氨酸蛋白酶）的级联酶促水解反应。
- 外源性凝血途径：组织因子 (TF, III) + VIIa → 激活因子 X。
- 内源性凝血途径：接触带负电荷的表面 → XII → XI → IX + VIII → X。
- 共同途径：Xa + Va → 凝血酶原 (II) → 凝血酶 (IIa) → 纤维蛋白原 (I) → 纤维蛋白。
- XIIIa：将纤维蛋白单体交联成稳定的多聚体。
- 现代细胞学模型 (Cell-based model)：起始期 (TF/VIIa) → 放大期（凝血酶激活 V、VIII、XI 及血小板） → 传播期（凝血酶大规模暴发）。
3. 凝血因子
| 因素 | 名称 | 合成部位 | 特征 |
|---|---|---|---|
| I | 纤维蛋白原 | 肝脏 | 急性期反应物 |
| II | 凝血酶原 | 肝脏 | 维生素K依赖性 |
| III | 组织因子 | 内皮细胞、成纤维细胞 | 外源性途径触发剂 |
| IV | Ca²⁺ | — | 辅助因子 |
| V | 前加速素 | 肝脏 | 莱顿突变 (Leiden) → 血栓倾向 |
| VII | 前转变素 | 肝脏 | 维K依赖；半衰期最短 (~6 小时) |
| VIII | 抗血友病因子 | 内皮细胞 | 血友病 A |
| IX | 克圣诞因子 | 肝脏 | 维K依赖；血友病 B |
| X | 斯图尔特-普罗尔因子 | 肝脏 | 维K依赖 |
| XI | PTA | 肝脏 | 血友病 C (罗森塔尔病) |
| XII | 哈格曼因子 | 肝脏 | 缺乏时不引起出血 |
| XIII | 纤维蛋白稳定因子 | 肝脏 | 纤维蛋白交联 |
| vWF | 血管性血友病因子 | 内皮细胞、巨核细胞 | 黏附 + 因子 VIII 载体 |
4. 维生素K依赖性因子
- II、VII、IX、X 以及抗凝蛋白 C 和 S。
- 维生素 K 是 γ-谷氨酰羧化酶的辅酶，负责添加 Ca²⁺ 结合所需的 γ-谷氨酸残基。
- 华法林通过抑制环氧化物还原酶 (VKORC1) 导致因子无活性。
- 新生儿及抗生素治疗 → 维生素 K 缺乏 → 新生儿出血症。
- 华法林解毒剂：维生素 K1（植物甲萘醌） + 新鲜冰冻血浆 (FFP) 或严重出血时使用凝血酶原复合物 (PCC)。
5. 生理性抗凝血酶
- 抗凝血酶 III — 凝血酶和 Xa 的主要抑制剂；肝素可使其作用增强 1000 倍。
- 蛋白 C（+ 辅助因子蛋白 S）— 灭活 Va 和 VIIIa；由内皮细胞上的血栓调节蛋白激活。
- TFPI（组织因子途径抑制剂）— 抑制 VIIa/TF。
- 内皮硫酸乙酰肝素 — 内源性类肝素物质。
- 缺乏症：AT III、蛋白 C 和 S 缺乏 — 遗传性易栓症。
6. 纤维蛋白溶解
- 纤溶酶原 → 纤溶酶（在 tPA [内皮释放] 或尿激酶作用下）。
- 纤溶酶降解纤维蛋白 → 纤维蛋白降解产物（FDP），包括 D-二聚体。
- 抑制剂：α2-抗纤溶酶（灭活纤溶酶）、PAI-1（tPA 抑制剂）。
- 临床应用：tPA/阿替普酶 — 用于心肌梗死、缺血性卒中、肺栓塞的溶栓治疗。
- 氨甲环酸、氨基己酸 — 用于出血的抗纤溶药。
7. 实验室监测
| 指标 | Normal | 反映指标 |
|---|---|---|
| 凝血酶原时间（PT）/ 国际标准化比值（INR） | 11–15 秒 / 0.8–1.2 | 外源性 + 共同凝血途径；维生素 K、肝脏、华法林 |
| APTT | 25–35 秒 | 内源性 + 共同凝血途径；肝素、血友病 |
| 凝血酶时间（TT） | 15–18 秒 | 纤维蛋白原 → 纤维蛋白 |
| 纤维蛋白原 | 2–4 g/L | 急性期反应物；DIC 时降低 |
| D-二聚体 | < 500 ng/mL | 纤溶亢进；VTE、DIC 时升高 |
| Anti-Xa | 0.6–1.0 IU/mL（低分子肝素） | 肝素监测 |
| 血小板 | 150–400 × 10⁹/L | 初级止血 |
| 艾ivy出血时间 | 2–7分钟 | 血小板功能 + vW因子 |
| TEG/ROTEM | — | 凝血功能综合评估 |
8. 遗传性凝血障碍
- 甲型血友病 — VIII因子缺乏，X连锁隐性遗传；关节出血、肌肉血肿。
- 乙型血友病（克Christmas病） — IX因子缺乏；临床表现与甲型相似。
- 血管性血友病 — 最常见的先天性疾病，常染色体显性遗传；皮肤黏膜出血、出血时间延长、APTT延长。
- 治疗：重组VIII因子、IX因子；vWF/VIII浓缩物；DDAVP — 用于轻度vWD时促进vWF释放。
- VIII因子抑制物 — 20%–30%重度甲型血友病患者出现抗体 → 使用FEIBA、rFVIIa、艾美赛珠单抗（Emicizumab）。
9. 血栓形成倾向
- 因子V Leiden（Arg506Gln突变） — 对活化蛋白C抵抗；最常见。
- 凝血酶原G20210A突变 — 血浆凝血酶原升高。
- 抗凝血酶III、蛋白C、蛋白S缺乏。
- 抗磷脂综合征 — 抗β2-糖蛋白I抗体、抗心磷脂抗体、狼疮抗凝物；动脉和静脉血栓形成、复发性流产。
- 高同型半胱氨酸血症。
- 筛查指征：50岁以下的静脉血栓栓塞（VTE）、无诱因的VTE、复发性流产、家族史。
10. 获得性凝血障碍
- 弥散性血管内凝血（DIC） — 凝血与纤溶系统的广泛激活；脓毒症、产科灾难、肿瘤、创伤。
- DIC实验室检查：D-二聚体升高、纤维蛋白原降低、血小板减少、PT/APTT延长。
- 肝功能衰竭 — 除VIII因子外所有凝血因子合成障碍。
- 维生素K缺乏 — 见于新生儿、慢性腹泻、吸收不良、使用抗生素者。
- 大量输血 — 稀释性凝血病。
- 肝素诱导的血小板减少症（HIT） — 针对PF4-肝素复合物的抗体 → 矛盾性血栓形成。
11. 抗凝药与抗血小板药
- 普通肝素（UFH） — 增强抗凝血酶III活性，抑制IIa和Xa因子；监测APTT。
- 低分子量肝素（依诺肝素、那屈肝素） — 主要抗Xa活性；监测抗Xa水平。
- 磺达肝癸钠 — 选择性Xa因子抑制剂；不引起HIT。
- 华法林 — 靶向VKORC1；监测INR（目标值2.0–3.0，机械瓣膜置换术后为2.5–3.5）。
- NOAC：达比加仑（直接凝血酶抑制剂）、利伐沙班/阿哌沙班/依度沙班（直接 Xa 抑制剂）。解毒剂：依达赛珠单抗（针对达比加仑）、andexanet-α（针对 Xa 抑制剂）。
- 抗血小板药物：阿司匹林（COX-1 → 阻断 TxA2），氯吡格雷/替卡格雷/普拉格雷（P2Y12），阿昔单抗/替罗非班（GPIIb/IIIa）。
12. FAQ
为什么 XII 因子缺乏不会引起出血？
XII 因子 in vivo 的作用极小 —— 凝血过程通过外源性途径（TF/VIIa）启动。XII 缺乏仅在 in vitro 表现明显（↑ APTT），临床上无症状。
“白色”血栓与“红色”血栓有什么区别？
白色血栓为血小板血栓，见于高血流的动脉（ACS）。红色血栓为纤维蛋白 + 红细胞，见于低血流的静脉（VTE）。因此：动脉血栓用抗血小板药，静脉血栓用抗凝药。
为什么 D-二聚体用于诊断 PE 的特异性“差”，但用于排除诊断却很好？
高敏感度（> 95 %）→ 阴性结果可可靠排除低临床前概率患者的 PE。但特异度低 —— 在多种情况下均会升高（脓毒症、手术、肿瘤、妊娠）。
术前如何快速停用华法林？
术前 5 天停药，术前一天监测 INR；对于血栓高危患者（人工心脏瓣膜、近期 VTE）—— 采用 LMWH 进行“桥接”治疗，末次给药在术前 24 小时。
为什么肝功能衰竭时 VIII 因子升高而其余因子降低？
VIII 因子不仅在肝脏合成，也在内皮细胞合成（作为急性期反应蛋白）。其余维生素 K 依赖因子（II、VII、IX、X）及纤维蛋白原仅在肝细胞中合成，因此在肝脏病变时会缺乏。
另见： DIC · 血友病 · 肺栓塞 · 抗凝治疗 · 血液学图谱