Neoplasia maligna dos brônquios e do pulmão: diretrizes clínicas

Lista de abreviaturas

ALK – (anaplastic lymphoma kinase) cinase do linfoma anaplásico

AUC – (area under curve) área sob a curva de concentração plasmática versus tempo (o cálculo da dose de carboplatina** pela área sob a curva é realizado de acordo com a fórmula de Calvert (Calvert, 1989): dose de carboplatina**, mg = AUC × (clearance de creatinina + 25)

BRAF – serina-treonina cinase B-raf

ECOG PS – (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) escala de avaliação do estado geral do paciente do Eastern Cooperative Oncology Group

EGFR – (epidermal growth factor receptor) receptor do fator de crescimento epidérmico

EUS/EBUS – (esophageal/endobronchial ultrasound) ultrassonografia endoesofágica/endobrônquica (A04.11.003 – ultrassonografia endoscópica do mediastino por via esofágica) PD1/PD-L1 – (programmed cell death 1/programmed cell death 1 ligand) proteína de membrana de morte celular programada 1/seu ligante

RUSSCO – (Russian Society of Clinical Oncology) Sociedade Russa de Oncologia Clínica

MEK – (mitogen-activated protein kinase) proteína cinase de sinalização intracelular, também conhecida como MAPK/ERK cinase (proteína cinase ativada por mitógenos)

SCC – (squamous cell carcinoma antigen) antígeno do carcinoma de células escamosas TNM – (de tumor, nodus e metastasis) classificação internacional dos estádios de desenvolvimento de tumores malignos

ALT – alanina aminotransferase

AST – aspartato aminotransferase

ATC – Classificação Anatômica Terapêutica Química

TTPA – tempo de tromboplastina parcial ativada

Terapia por biofeedback – terapia com retroalimentação biológica

i.v. – intravenoso

OMS – Organização Mundial da Saúde

G-CSF – fatores estimulantes de colônias de granulócitos (ATC: Fatores estimulantes de colônias)

GCS – glicocorticoides

RTD – radioterapia externa

IMC – índice de massa corporal

IT – imunoterapia

TC – tomografia computadorizada

RT – radioterapia

RNI – razão normalizada internacional

CPPC – carcinoma de pequenas células de pulmão

RM – ressonância magnética

MC – massa corporal

CPNPC – carcinoma de não pequenas células de pulmão

AINEs – medicamentos anti-inflamatórios não esteroides e antirreumáticos

PET-TC – tomografia por emissão de pósitrons combinada com tomografia computadorizada com radiofármacos tumotrópicos

Dose por fração

Dose total

Nível de confiabilidade das evidências

Nível de recomendação

Quimioterapia

** – medicamentos essenciais e vitais

# – medicamento utilizado em desacordo com as indicações de uso, contraindicações, vias de administração e doses contidas na bula do medicamento (off-label)

Termos e definições

EGFR (epidermal growth factor receptor) – gene do receptor do fator de crescimento epidérmico

BRAF (rapidly accelerated fibrosarcoma (RAF) family gene B) – gene da família de cinases identificadas em fibrossarcomas de crescimento rápido (ARAF, BRAF, CRAF)

KRAS (Kirsten rat sarcoma virus) – gene homólogo ao vírus do sarcoma de rato de Kirsten (família de genes RAS – KRAS, NRAS, HRAS)

ALK (anaplastic lymphoma kinase) – gene da cinase do linfoma anaplásico

ROS1 (homolog of RNA tumor virus UR2 (University of Rochester tumor virus2)

Of avian Sarcoma type 1) – gene homólogo ao retrovirus do sarcoma aviário tipo 1

CTLA4 – anticorpo monoclonal que bloqueia o antígeno de linfócitos T citotóxicos tipo 4, também conhecido como CD152. Atua como receptor, tendo como ligante a molécula B7.1 ou B7.2.

CYFRA 21-1 – fragmento citokeratínico 21-1.

PD1/PD-L1 (proteína de morte celular programada 1 / ligante de morte celular programada 1) – proteína de membrana de morte celular programada / seu ligante

Tomografia computadorizada (TC) – método para obtenção de imagens em cortes transversais por meio do escaneamento de um objeto com um feixe de raios X em forma de leque.

Ressonância magnética (RM) – método para obtenção de imagens em cortes transversais baseado no uso de ressonância magnética nuclear e registro de radiação eletromagnética

Tomografia por emissão de pósitrons (PET) – método de diagnóstico por radionuclídeos, baseado no registro de ondas eletromagnéticas geradas pela aniquilação de pósitrons com elétrons

Pré-reabilitação (prehabilitation) – reabilitação desde o momento do diagnóstico até o início do tratamento (tratamento cirúrgico/quimioterapia/radioterapia).

Exame de PET-CT – realização simultânea de exames de PET e TC com a subsequente fusão das imagens obtidas

Câncer de pulmão – neoplasia maligna originada de células epiteliais do pulmão.

Radiografia de tórax (radiografia pulmonar) – técnica para obtenção de uma imagem de projeção do objeto em estudo através do registro da radiação X enfraquecida no objeto estudado

Cintilografia óssea (cintilografia óssea de corpo inteiro) – método de diagnóstico por radionuclídeos baseado na administração ao paciente de um radiofármaco diagnóstico com afinidade pelo tecido ósseo, seguida pelo registro de sua distribuição e acúmulo no esqueleto por meio da radiação gama do isótopo que compõe o medicamento

Ultrassonografia Doppler (ultrassonografia Doppler de vasos (artérias e veias) dos membros inferiores) – exame não invasivo de objetos em movimento utilizando ondas ultrassônicas.

Ultrassonografia – método de obtenção de imagens da estrutura do objeto estudado como resultado do registro do sinal ultrassônico refletido.

Etapas da reabilitação:

• Etapa I – reabilitação durante o período de tratamento especializado da doença de base (incluindo tratamento cirúrgico/quimioterapia/radioterapia) em enfermarias de organizações médicas especializadas na doença de base;

• Etapa II – reabilitação no período de recuperação precoce do curso da doença, período de reabilitação tardia, período de sequelas da doença em condições de internação em organizações médicas (centros de reabilitação, unidades de reabilitação);

• Etapa III – reabilitação nos períodos de reabilitação precoce e tardia, período de sequelas da doença em unidades (consultórios) de reabilitação, fisioterapia, cinesioterapia, reflexoterapia, terapia manual, psicoterapia, psicologia médica, que prestam atendimento médico em regime ambulatorial, hospitais-dia, bem como por equipes móveis em domicílio (incluindo em instalações de cura e spas), consultórios de fonoaudiologia (professor-defeotologista).

1. Informações resumidas sobre a doença ou condição

1.1 Definição da doença ou condição

Câncer de pulmão (CP) – conceito coletivo que agrupa tumores epiteliais malignos de origem, estrutura histológica, curso clínico e resultados de tratamento diversos, provenientes do epitélio de revestimento da mucosa brônquica, glândulas mucosas brônquicas, bronquíolos e alvéolos pulmonares [1, 2].

1.2 Etiologia e patogênese da doença ou condição (grupo de doenças ou condições)

Na esmagadora maioria dos pacientes que sofrem de CP (85-90%), o desenvolvimento da doença está associado ao tabagismo, tanto ativo quanto passivo. Além disso, os fatores de risco incluem radiação (radioterapia prévia (RT) para outros tumores intratorácicos), exposição ao radônio, asbesto, arsênico [3].

1.3 Epidemiologia da doença ou condição

Em termos de incidência, o CP ocupa o 1º lugar entre outros tumores malignos em homens na Rússia, e em termos de mortalidade, ocupa o 1º lugar entre homens e mulheres tanto na Rússia quanto no mundo.

Na Rússia, em 2022, foram registrados 44.981 novos casos diagnosticados de CP. A letalidade no primeiro ano é de 44,8% [4]. Ele mata mais pacientes anualmente do que o câncer de próstata, de mama e colorretal combinados [5].

1.4 Características de codificação da doença ou condição

Neoplasia maligna dos brônquios e do pulmão (C34)

C34.0 Neoplasia maligna do brônquio principal

C34.1 Neoplasia maligna do lobo superior, brônquios ou pulmão

C34.2 Neoplasia maligna do lobo médio, brônquios ou pulmão

C34.3 Neoplasia maligna do lobo inferior, brônquios ou pulmão

C34.8 Neoplasia maligna dos brônquios ou do pulmão cuja lesão ultrapassa uma ou mais das localizações acima citadas

C34.9 Neoplasia maligna dos brônquios ou do pulmão de localização não especificada

1.5 Classificação da doença ou condição

Classificação Histológica Internacional (2021) [6]

Código CID-O Classificação de tumores epiteliais pulmonares da OMS (2021)

Papilomas

8052/0 Papiloma escamoso SOE

8053/0 Papiloma escamoso do tipo invertido

8260/0 Papiloma glandular

8560/0 Papiloma escamoso e glandular misto

Adenomas

8832/0 Pneumocitoma esclerosante

8251/0 Adenoma alveolar

8260/0 Adenoma papilar

8140/0 Adenoma bronquiolar / tumor micronodular mucenodular papilar ciliado*

8470/0 Cistadenoma mucinoso

8480/0 Adenoma de glândula mucosa

Processos glandulares pré-invasivos

8250/0 Hiperplasia adenomatosa atípica

8250/2 Adenocarcinoma in situ, não mucinoso

8253/2 Adenocarcinoma in situ, mucinoso

Adenocarcinomas

8256/3 Adenocarcinoma minimamente invasivo, não mucinoso

8257/3 Adenocarcinoma minimamente invasivo, mucinoso

8250/3 Adenocarcinoma lepidico

8551/3 Adenocarcinoma acinar

8260/3 Adenocarcinoma papilar

8265/3 Adenocarcinoma micropapilar

8230/3 Adenocarcinoma sólido

8253/3 Adenocarcinoma mucinoso invasivo

8254/3 Adenocarcinoma mucinoso e não mucinoso invasivo misto

8480/3 Adenocarcinoma coloide

8333/3 Adenocarcinoma fetal

8144/3 Adenocarcinoma do tipo intestinal

8140/3 Adenocarcinoma SOE

Processos escamosos pré-invasivos

8070/2 Carcinoma de células escamosas in situ

8077/0 Displasia escamosa de baixo grau

8077/2 Displasia escamosa de grau moderado

8077/2 Displasia escamosa de alto grau

Carcinomas de células escamosas

8070/3 Carcinoma de células escamosas SOE

8071/3 Carcinoma de células escamosas queratinizante

8072/3 Carcinoma de células escamosas não queratinizante

8083/3 Carcinoma de células escamosas basaloide

8082/3 Carcinoma linfoepitelial

Neoplasias neuroendócrinas Processo pré-invasivo

8040/0 Hiperplasia difusa idiopática de células neuroendócrinas pulmonares

Tumores neuroendócrinos

8240/3 Carcinoide SOE/tumor neuroendócrino SOE

8240/3 Carcinoide típico/tumor neuroendócrino G1

8249/3 Carcinoide atípico/tumor neuroendócrino G2

Carcinomas neuroendócrinos

8041/3 Carcinoma microcítico

8045/3 Carcinoma microcítico combinado

8013/3 Carcinoma neuroendócrino de grandes células

8013/3 Carcinoma neuroendócrino de grandes células combinado

Outros tumores epiteliais

8012/3 Carcinoma de grandes células SOE

8560/3 Carcinoma adenoscamoso

8022/3 Carcinoma pleomórfico

8032/3 Carcinoma de células fusiformes

8031/3 Carcinoma de células gigantes

8980/3 Carcinossarcoma

8972/3 Blastoma pulmonar

8023/3 Carcinoma NUT

8044/3 Tumor indiferenciado torácico com deficiência de SMARCA4*

Tumores do tipo neoplasia de glândula salivar

8430/3 Carcinoma mucoepidermoide

8200/3 Carcinoma adenoide cístico

8562/3 Carcinoma epitelial-mioepitelial

8940/0 Adenoma pleomórfico

8982/0 Mioepitelioma

8982/3 Carcinoma mioepitelial

8310/3 Carcinoma de células claras hialinizante

Classificação clínico-anatômica

O câncer central de pulmão localiza-se nos brônquios (principal, intermediário, lobar, segmentar, subsegmentar). Quanto à direção do crescimento, distinguem-se: carcinoma exofítico (endobrônquico), em que o tumor cresce para o lúmen brônquico; endofítico (exobrônquico), em que o tumor cresce predominantemente para o parênquima pulmonar; ramificado, com crescimento peribrônquico em forma de manguito ao redor dos brônquios; bem como tumores com padrão de crescimento misto, com predominância de um ou outro componente [1, 2].

O câncer periférico de pulmão localiza-se nas regiões periféricas do pulmão.

Diferenciam-se a forma nodular do tumor, o carcinoma semelhante à pneumonia e o tumor do sulco superior (Pancoast) [1, 2].

Formas atípicas de câncer de pulmão: forma mediastinal, carcinomatose miliar [8, 9]

Estadiamento

Para determinar o estágio do câncer de pulmão, utiliza-se a Classificação Internacional de Estádios Tumorais TNM (Tumor, Nodus e Metastasis) (9ª edição, 2024) [6, 7] (Tab. 1).

T – Tumor primário

Tx – O tumor primário não pode ser avaliado ou o tumor foi verificado pela detecção de células malignas no escarro ou lavado, sem visualização do tumor na broncoscopia.

T0 – Sem evidência de tumor primário.

Tis – Carcinoma in situ.

T1 – Tumor com 30 mm ou menos na sua maior dimensão, rodeado por parênquima pulmonar ou pleura visceral, sem evidência broncoscópica de invasão proximal a um brônquio lobar (ou seja, o tumor não está localizado no brônquio principal).

T1mi – Adenocarcinoma minimamente invasivo.

T1a – Tumor com 10 mm ou menos na sua maior dimensão.

T1b – Tumor maior que 10 mm e até 20 mm na sua maior dimensão.

T1c – Tumor maior que 20 mm e até 30 mm na sua maior dimensão.

T2 – tumor com 31 a 50 mm de diâmetro na sua maior dimensão ou tumor associado ao envolvimento do brônquio principal, independentemente da distância até a carina, mas sem acometimento desta; com envolvimento da pleura visceral; com atelectasia ou pneumonite obstrutiva localizada nas regiões hilares, envolvendo parte ou todo o pulmão.

T2a – tumor com 31 a 40 mm de diâmetro na sua maior dimensão ou tumor cujo tamanho não pôde ser determinado (por exemplo, se o tumor for indistinguível da atelectasia).

T2b – tumor com 41 a 50 mm de diâmetro na sua maior dimensão.

T3 – tumor com 51 a 70 mm de diâmetro na sua maior dimensão ou invasão direta da parede torácica (incluindo pleura parietal e tumores do sulco superior), nervo frênico, pericárdio parietal, bem como nódulo(s) metastático(s) no mesmo lobo.

T4 – tumor com mais de 70 mm de diâmetro na sua maior dimensão ou acometimiento do diafragma, mediastino, coração, grandes vasos, traqueia, nervo laríngeo recorrente, esôfago, corpo vertebral, bifurcação traqueal, pericárdio visceral, bem como nódulo(s) metastático(s) em outros lobos ipsilaterais.

N – envolvimento de linfonodos regionais

Nx – os linfonodos regionais não podem ser avaliados.

N0 – ausência de metástases em linfonodos regionais.

N1 – metástases em linfonodos peribrônquicos ipsilaterais e/ou hilares ipsilaterais, ou metástases em linfonodos intrapulmonares, incluindo o acometimento direto dos linfonodos.

N2 – metástases em linfonodos mediastinais ipsilaterais e/ou subcarinais.

N2a – acometimento de linfonodos de uma única estação N2

N2b – envolvimento múltiplo de linfonodos da estação N2

N3 – metástases em linfonodos mediastinais contralaterais, hilares contralaterais, escalenos ou supraclaviculares ipsilaterais ou contralaterais.

M – metástases à distância

M0 – ausência de metástases à distância.

M1 – presença de metástases à distância.

M1a – nódulos tumorais no pulmão contralateral, lesões nodulares tumorais na pleura, derrame pleural ou pericárdico metastático.

M1b – nódulo tumoral solitário à distância.

M1c – metástases extrapulmonares múltiplas em um ou mais órgãos.

M1c1 – metástases múltiplas dentro de um único órgão ou sistema

M1c2 – metástases múltiplas em vários órgãos

Para especificar a localização do foco metastático à distância (M), aplica-se uma gradação adicional:

PUL – pulmão PER – cavidade abdominal

MAR – medula óssea BRA – encéfalo

OSS – ossos SKI – pele

PLE – pleura LYM – linfonodos

ADP – rins SADP – suprarrenais

HEP – fígado OTH – outros

Na avaliação clínica da extensão do processo tumoral, coloca-se a letra «c» antes dos símbolos TNM, e «p» na classificação patohistológica. Os requisitos para a determinação das categorias pT, pN, pM são semelhantes aos das categorias cT, cN, cM. O símbolo pN pode ser avaliado no exame de pelo menos 6 linfonodos, sendo 3 mediastinais, dos quais 1 deve ser carinal.

Tabela 1. Estadiamento do câncer de pulmão de acordo com a classificação internacional de estágios de neoplasias malignas TNM (9ª edição, 2024)

Abreviações: T – tumor primário, N – envolvimento de linfonodos regionais, M – metástases à distância.

Para o carcinoma de pequenas células do pulmão (CPCP), pode ser utilizada uma classificação simplificada baseada na extensão: doença limitada e doença disseminada. A doença limitada caracteriza-se pela extensão do processo tumoral a um único pulmão e ao mediastino, dentro do hemitórax, e pela possibilidade de irradiação por um único campo.

1.6 Quadro clínico da doença ou condição

Os sintomas clínicos do acometimento tumoral podem estar associados a sintomas de complicações concomitantes. Os sintomas primários são tosse, dispneia, dor torácica, hemoptise; os sintomas gerais incluem astenia, fadiga e redução do apetite. Os sintomas secundários surgem em decorrência de complicações inflamatórias concomitantes, metástases regionais ou à distância, e invasão de órgãos adjacentes [9]. As manifestações clínicas também incluem síndromes paraneoplásicas. A evolução do câncer de pulmão também pode ser assintomática.

2. Diagnóstico, indicações médicas e contraindicações para a aplicação de métodos diagnósticos

Critérios para o estabelecimento do diagnóstico: na presença de resultados de exames complementares abrangentes para a avaliação da extensão do processo tumoral e verificação morfológica, o diagnóstico de «câncer de pulmão» é considerado confirmado. Se, por quaisquer circunstâncias, a verificação morfológica do diagnóstico não for possível, a conduta terapêutica poderá ser definida com base no quadro clínico-radiológico, por decisão de junta médica (consilium).

As nomenclaturas dos serviços médicos de acordo com a NMS estão apresentadas no Apêndice A3 (Tabela A3-1. Termos que descrevem procedimentos nas diretrizes clínicas e termos possíveis (mais próximos) da nomenclatura vigente de serviços médicos).

2.1 Queixas e anamnese

A intensidade dos sintomas clínicos no câncer de pulmão depende da forma clínico-anatômica da neoplasia, de sua estrutura histológica, localização, tamanho e tipo de crescimento do tumor, do padrão de metástase, de alterações inflamatórias concomitantes nos brônquios e no tecido pulmonar [1,9].

A tosse no câncer de pulmão central na maioria dos pacientes é seca, às vezes exaustiva. Com o aumento da obstrução brônquica, a tosse pode ser acompanhada de expectoração de muco ou muco-purgue.

A hemoptise pode se manifestar como estrias de sangue vivo no escarro ou como escarro difusamente colorido.

A dispneia é tanto mais acentuada quanto maior for o lúmen do brônquio afetado no câncer central, ou sua intensidade depende do tamanho do tumor periférico, ou seja, do grau de compressão das estruturas anatômicas mediastinais, especialmente dos grandes troncos venosos, brônquios e traqueia.

A dor torácica de intensidade variável no lado afetado pode ser decorrente da localização da neoplasia na zona periférica do pulmão, especialmente com a invasão tumoral da pleura e da parede torácica, bem como da presença de derrame pleural ou atelectasia pulmonar com sinais de pneumonite obstrutiva.

Na presença de câncer periférico do sulco superior do pulmão, pode-se observar o complexo sintomático descrito por Pancoast (H. Pancoast) em 1924 (dor na região da articulação do ombro e do braço, atrofia dos músculos do antebraço, síndrome de Horner). As características radiológicas desta forma incluem a localização do nódulo tumoral na região apical, invasão pleural relativamente rápida, destruição da 1ª e 2ª costelas e, por vezes, dos processos transversos das vértebras.

A síndrome de compressão da veia cava superior (cianose, edema facial, de pescoço e membros superiores, circulação colateral venosa subcutânea desenvolvida no tronco) é mais característica da forma mediastinal de câncer de pulmão e CPCP, na qual frequentemente se observa acometimento linfonodal mediastinal maciço e, como consequência, compressão da veia cava superior.

Os sintomas e síndromes listados não são patognomônicos para o câncer de pulmão e podem ocorrer em patologias pulmonares não tumorais e extra-pulmonares gerais. Assim, a hemoptise pode ser observada na tuberculose pulmonar e cardiopatia descompensada, a dispneia na doença pulmonar obstrutiva crônica, a dor torácica em pleurites inflamatórias, radiculites, neuralgia intercostal, a tosse em infecções virais e resfriados, tuberculose e processos supurativos pulmonares, e os sintomas de intoxicação geral são inerentes a um grande grupo de doenças.

Em alguns pacientes, detectam-se síndromes paraneoplásicas associadas à hiperprodução hormonal (síndromes de secreção de hormônio adrenocorticotrófico, antidiurético, paratormônio, estrogênios, serotonina).

O CP pode ser acompanhado de tromboflebite, várias variantes de neuropatia e miopatia, dermatoses peculiares, distúrbios do metabolismo de gorduras e lipídios, estados artrálgicos e semelhantes à artrite reumatoide. Frequentemente manifesta-se como osteoartropatia (síndrome de Marie-Bamberger), que consiste no espessamento e esclerose dos ossos longos tubulares das pernas e antebraços, pequenos ossos tubulares das mãos e pés, edema articular (cotovelos, tornozelos), espessamento em forma de baqueta das falanges distais dos dedos das mãos (síndrome dos «dedos em baqueta de tambor») [1]. No câncer periférico do sulco superior do pulmão, pode surgir a síndrome de Bernard-Horner (ptose, miose, enoftalmo) combinada com dores na articulação do ombro e no braço, atrofia progressiva dos músculos da região distal do antebraço, causadas pela propagação direta do tumor através da cúpula pleural para o plexo braquial, processos transversos e arcos das vértebras cervicais inferiores, bem como para os nervos simpáticos [2].

O desenvolvimento da doença pode ser assintomático, tornando-se um achado radiográfico incidental.

• Ao coletar a anamnese de todos os pacientes, recomenda-se prestar atenção ao tempo de tabagismo e à quantidade de cigarros consumidos, bem como aos riscos profissionais (item 1, Tab. A3-1) [1–3, 9].

FOR CQOE 5Nível de evidência e força de recomendação — C (nível de confiabilidade das evidências — 5)

2.2 Exame físico

2.3 Exames laboratoriais

• Na detecção de CPNPC não escamoso (incluindo dimórfico), recomenda-se a realização de estudos molecular-genéticos e imunohistoquímicos (material histológico ou citológico) para a presença de mutações ativadoras e expressão de PD-L1 dependendo do estágio:

  • no estágio I-III após tratamento cirúrgico radical, o «volume obrigatório de testes» inclui a determinação de mutações no gene EGFR nos éxons 18-21 (estudo molecular-genético de mutações no gene EGFR em material de biópsia (cirúrgico)) e o estudo molecular-genético de translocações no gene ALK (item 7, Tab. A3-1);

  • no estágio II-III, o «volume obrigatório de testes» após tratamento cirúrgico radical inclui a determinação da expressão da proteína PDL1 por método imunohistoquímico;

  • em caso de estágio III irressecável e estágio IV – «volume obrigatório de testes» [mutações do gene EGFR éxons 18-21 (pesquisa molecular-genética de mutações no gene EGFR em material de biópsia (cirúrgico), ou pesquisa molecular-genética de mutações no gene EGFR em amostras citológicas, ou pesquisa molecular-genética de mutações no gene EGFR no sangue por PCR), translocações ALK (pesquisa molecular-genética de translocações do gene ALK), translocações ROS1 (pesquisa molecular-genética de translocações do gene ROS1) e mutações BRAF V600E (pesquisa molecular-genética de mutações no gene BRAF em material de biópsia (cirúrgico)); na ausência das mutações ativadoras listadas, IHQ – determinação da expressão da proteína PD-L1 por método imunohistoquímico e «volume possível de testes» [translocações RET (pesquisa molecular-genética de mutações no gene RET em material de biópsia (cirúrgico), pesquisa molecular-genética de mutações no gene RET no sangue), mutações c-MET, mutações do éxon 20 HER2 (alínea 12, tab. A3-1) (determinação da amplificação do gene HER2 por hibridização in situ fluorescente (FISH)), mutações KRAS (pesquisa molecular-genética de mutações no gene KRAS em material de biópsia (cirúrgico)) e translocações de genes da família NTRK, determinação da sequência de inserções no éxon 20 do gene EGFR (pesquisa molecular-genética de mutações no gene EGFR em material de biópsia (cirúrgico), ou pesquisa molecular-genética de mutações no gene EGFR em amostras citológicas, ou pesquisa molecular-genética de mutações no gene EGFR no sangue por PCR)] [347].

FOR CQOE 5Nível de evidência e força de recomendação — C (nível de confiabilidade das evidências — 5).

Comentários: atualmente, foram identificados vários biomarcadores que ajudam a isolar um subgrupo de pacientes com resposta significativa a uma terapia específica. Esses biomarcadores incluem: translocação gênica ALK, ROS1, EGFR (éxons 18–21), BRAF V600E, determinação de inserções no éxon 20 do gene EGFR e expressão de PD-L1. Os testes moleculares- genéticos também podem ser justificados em casos de carcinoma de células escamosas ou em dificuldades (devido à pequena quantidade de material) na determinação do subtipo histológico em pacientes jovens não fumantes [6,12].

O teste molecular-genético ampliado pode ser útil não apenas para determinar a tática de tratamento dentro dos padrões, mas também para incluir o paciente em ensaios clínicos que estudam novos fármacos antitumorais, o que pode proporcionar um benefício significativo para o paciente em comparação com o tratamento padrão. O estudo molecular-genético e imunohistoquímico também pode ser justificado em caso de dificuldade (pouco material) na determinação do subtipo histológico ou em casos de carcinoma de células escamosas em pacientes jovens não fumantes (<50 anos). Devido à heterogeneidade dos tumores e ao aparecimento de novas mutações durante a terapia em caso de progressão, biópsias repetidas são aconselháveis com o objetivo de alterar a tática terapêutica.

Se necessário, é possível utilizar o NGS como método de perfil molecular do câncer de pulmão para testar biomarcadores, levando em conta a disponibilidade atual de medicamentos «alvo» e individualizar as abordagens para a prescrição de imunoterapia.

Para otimizar o uso do NGS, os pacientes com CPNPC não escamoso avançado e com indicação para tratamento medicamentoso devem ser considerados candidatos a este tipo de estudo [347].

• Na detecção de câncer não escamoso (incluindo dimórfico) sem a possibilidade de realizar um estudo molecular-genético no material de biópsia (cirúrgico) (incluindo citológico), recomenda-se o estudo de DNA tumoral circulante livre no plasma sanguíneo para detectar mutações nos genes EGFR (estudo molecular-genético de mutações no gene EGFR no sangue por PCR) [11, 175].

FOR CQOE 5Nível de evidência e força de recomendação — C (nível de confiabilidade das evidências — 5).

Comentários:o estudo de DNA tumoral circulante livre no plasma sanguíneo (ou «biópsia líquida») não deve ser realizado em substituição ao estudo molecular-genético do material de biópsia. A pesquisa de mutações utilizando a biópsia líquida caracteriza-se por baixa sensibilidade e alta especificidade, devido à quantidade insignificante e instável de DNA tumoral circulante. De acordo com estudos, a probabilidade de um resultado falso-negativo na biópsia líquida em comparação com a biópsia tradicional pode atingir até 30% [176,177,178,179]. Apesar dessas limitações da biópsia líquida, o estudo molecular-genético de mutações no gene EGFR no sangue por PCR deve ser realizado para detectar mutações no gene EGFR e determinar a eficácia da terapia-alvo em dois casos: 1) no câncer inoperável, quando a amostra de tecido não está disponível para o estudo molecular-genético; 2) quando é impossível realizar o estudo molecular-genético na amostra de tecido devido à sua baixa qualidade ou quantidade [176].

• Ao realizar o estudo molecular-genético, recomenda-se analisar as mutações do gene EGFR (estudo molecular-genético de mutações no gene EGFR em material de biópsia (cirúrgico), ou estudo molecular-genético de mutações no gene EGFR em amostras citológicas, ou estudo molecular-genético de mutações no gene EGFR no sangue por PCR) tanto para alterações genéticas comuns (deleções no éxon 19; substituição pontual p.L858R no éxon 21) quanto para alterações genéticas menos comuns nos éxons 18-21 (em particular, inserções no éxon 19, inserções no éxon 20, bem como substituições pontuais p.L861Q, p.G719X, p.S768I) [180,181,182, 183,184].

GCR BNDEv 3Grau de recomendação – B (nível de evidência científica – 3).

Comentários: no gene EGFR, estão descritas alterações genéticas associadas tanto à potencial eficácia dos inibidores da tirosina quinase do EGFR quanto à resistência aos inibidores da tirosina quinase do EGFR. No caso do uso de sequenciamento de nova geração, podem ser detectadas mutações adicionais no gene EGFR, cuja relevância em relação à indicação de terapia-alvo pode ser incerta. Portanto, os resultados do estudo molecular e genético para mutações no gene EGFR devem incluir informações sobre qual alteração genética específica foi detectada.

• A tática terapêutica subsequente deve ser determinada em uma reunião de conselho multidisciplinar.

Comentários: A carga mutacional é um indicador relativo do número total de eventos mutacionais ocorridos no tecido tumoral e, em alguns casos, é considerada como correlacionada ao surgimento de neoantígenos capazes de ativar uma resposta imune antitumoral [229]. Uma alta carga mutacional é frequentemente registrada em CPNPC associado ao tabagismo.

Os dados preliminares do CheckMate 227 (um estudo randomizado de fase 3 sobre o uso do regime combinado de nivolumabe** + #ipilimumabe** sugeriram que a carga mutacional pode ser um marcador válido de sensibilidade do tumor à terapia imuno-oncológica [210]. No entanto, a análise final mostrou que a eficácia desta terapia não depende nem do grau de carga mutacional, nem do nível de expressão de PD-L1, nem de uma combinação desses marcadores. A sobrevida global decorrente do uso da combinação de nivolumabe** e #ipilimumabe** aumentou em todos os pacientes com CPNPC [219].

O estudo KEYNOTE-158 (um estudo de fase 2 sobre a eficácia do pembrolizumabe** em pacientes em segunda linha de terapia) definiu a carga mutacional como um marcador de eficácia de medicamentos imuno-oncológicos para várias doenças oncológicas, mas não para o CPNPC [230]. Além disso, os principais obstáculos para o uso da carga mutacional como um marcador válido são a falta de padronização dos métodos de estudo e a discrepância nos valores de corte que diferenciam a carga mutacional baixa da alta em vários estudos [231].

Portanto, atualmente, a carga mutacional não pode ser usada como marcador de sensibilidade à terapia imuno-oncológica no CPNPC.

2.4 Exames instrumentais

2.4.1. Exames de imagem

Comentários: A TC é o principal método de imagem para avaliar as alterações patológicas detectadas na radiografia. A TC de tórax pode revelar alterações não visíveis nas radiografias simples que são de importância crucial para determinar a conduta de tratamento em pacientes com câncer de pulmão. Quando as alterações estão localizadas na região do mediastino e dos hilos pulmonares, bem como quando há necessidade de diagnóstico diferencial das alterações detectadas, é aconselhável utilizar a TC de tórax com contraste intravenoso em bolo.

Quando o tumor tem localização central, a TC permite detectar alterações nos brônquios antes do desenvolvimento de pneumonia e da formação de atelectasia obstrutiva. Em comparação com a broncoscopia, a precisão da TC é maior para lesões com localização peribrônquica e menor para tumores endobrônquicos superficiais.

O tumor periférico pode apresentar-se como um nódulo solitário de densidade variável, cavidade de desintegração ou área de infiltração de formato não redondo (forma de câncer semelhante à pneumonia). Mais raramente, na fase de diagnóstico inicial, detecta-se um tumor que invade a parede torácica (forma corticopleural), o mediastino (forma mediastinal), a abertura torácica superior (tumor de Pancoast) ou se apresenta como disseminação nodular no pulmão.

Dependendo da densidade, o nódulo de câncer periférico pode ser do tipo sólido, parcialmente sólido ou um nódulo em vidro desmergulhado. O nódulo sólido frequentemente apresenta contornos lobulados e/ou radiares, as paredes do brônquio de drenagem encontram-se espessadas, e a pleura visceral está tracionada para o interior do tumor e localmente espessada.

Para o diagnóstico diferencial com granulomas benignos (tuberculoma), pode ser relevante a captação do meio de contraste pelo tumor (na TC dinâmica).

A PET como método diagnóstico para nódulos sólidos é avaliada de forma ambígua, especialmente em países com alta carga de tuberculose. O nódulo em vidro desmergulhado é característico do adenocarcinoma com crescimento lepidico, incluindo o in situ. Os nódulos em vidro desmergulhado crescem mais lentamente do que os nódulos sólidos. Na PET-CT com fluordesoxiglicose [18F] (18F-FDG) (tomografia por emissão de pósitrons combinada com tomografia computadorizada com radiofármacos tropicais para tumores) tais nódulos caracterizam-se por um baixo nível de captação do isótopo. O nódulo subsólido apresenta um componente sólido central e uma zona periférica em vidro desmergulhado. A parte sólida do nódulo está associada ao crescimento invasivo e tem importância para a determinação do prognóstico e avaliação do estágio T do crescimento tumoral.

1. Para avaliar o tumor primário no tórax, realizar TC de tórax com contraste intravenoso em bolo desde o nível acima da abertura torácica superior até o nível do término dos recessos costodiafragmáticos (incluindo o fígado e as glândulas suprarrenais) [197, 198, 199];

GCR CNDEv 3Grau de recomendação – C (nível de evidência científica – 3).

Comentário: se a realização da TC de tórax for impossível (avaria do equipamento, etc.) ou se o uso de contraste intravenoso for inviável (reação alérgica grave a meios de contraste radiológicos contendo iodo na anamnese, ausência de injetor automático, etc.), é possível realizar a ressonância magnética (RM) do tórax (ou ressonância magnética do tórax com contraste intravenoso) desde que haja equipamento disponível e profissionais treinados.

2. Para a avaliação dos linfonodos regionais (N) e detecção de metástases à distância (M), recomenda-se a realização de exame combinado de PET-CT de corpo inteiro (alínea 17, tab. A3-1) [198, 200, 201].

FOR CQOE 5Nível de evidência e força de recomendação — C (nível de confiabilidade das evidências — 5).

Comentários:PET-CT combinada com 18F-FDG(tomografia por emissão de pósitrons combinada com tomografia computadorizada com radiofármacos tumotrópicos, incluindo com contraste) em geral, é um exame mais eficaz em comparação com USG, TC e RM (ultrassonografia dos órgãos da cavidade abdominal (completa), ultrassonografia do espaço retroperitoneal, ultrassonografia de linfonodos, tomografia computadorizada dos órgãos torácicos, tomografia computadorizada dos órgãos da cavidade abdominal e do espaço retroperitoneal com contraste venoso em bólus, ressonância magnética dos órgãos da cavidade abdominal com contraste venoso, ressonância magnética do espaço retroperitoneal) na detecção da extensão do processo tumoral, inclusive na detecção de metástases em linfonodos, órgãos sólidos, ossos e medula óssea, túnicas serosas. O uso de PET-CT com 18F-FDG permite alterar o estadiamento do processo tumoral em 1/3 dos pacientes. O exame combinado de PET-CT com 18F-FDG não permite detectar com precisão metástases cerebrais, o que determina a necessidade de realizar RM ou TC com contraste venoso (tomografia computadorizada do encéfalo com contraste venoso, ressonância magnética do encéfalo com contraste). Na impossibilidade de realizar a PET-CT com 18F-FDG, este exame pode ser substituído por TC com contraste venoso das regiões abdominal e pélvica (tomografia computadorizada dos órgãos da cavidade abdominal e do espaço retroperitoneal com contraste venoso em bólus, tomografia computadorizada helicoidal dos órgãos pélvicos em mulheres com contraste venoso em bólus, tomografia computadorizada helicoidal dos órgãos pélvicos em homens com contraste venoso em bólus) em associação com cintilografia óssea (SPECT/CT) (cintilografia óssea de corpo inteiro, tomografia computadorizada por emissão de fóton único combinada com tomografia computadorizada dos ossos de todo o corpo).

3. Para a detecção de metástases de CPT no cérebro, recomenda-se a realização de ressonância magnética (RM) do encéfalo com contraste [391].

NRP BNDEv 2Nível de recomendação de evidência – B (nível de confiabilidade das evidências – 2).

Comentários: o contraste intravenoso aumenta comprovadamente a sensibilidade do método na detecção de focos metastáticos no cérebro, especialmente de pequeno porte. Na impossibilidade de realização de RM, o exame pode ser substituído por tomografia computadorizada (TC) do crânio com contraste intravenoso.

Comentários: vários estudos clínicos e, prospectivos randomizados mostraram que o uso de TCTBD em grupos de risco para CPT com frequência anual leva a uma redução na mortalidade por esta doença na população de 20% ou mais [200–202]. Os grupos de risco incluem pacientes com idade entre 55 e 80 anos, tabagistas ativos (carga tabágica de 30 maços-ano) ou que cessaram o tabagismo há não mais de 15 anos atrás.

O programa de rastreamento de CPT compreende três etapas principais: 1) organizacional e metodológica (informação da população, identificação de grupos de risco, elaboração de um cronograma de exames, manutenção de fichário, etc.); 2) diagnóstica (realização de teste diagnóstico de acordo com as recomendações e padrões internacionais e nacionais, levando em conta as características regionais do sistema de saúde); 3) oncológica (possibilidade de investigação complementar ou acompanhamento de pacientes com patologia pulmonar detectada por TCTBD no âmbito da assistência médica oncológica especializada).

A viabilidade de implementação do programa de rastreamento de CPT por TCTBD é determinada pelas capacidades regionais do sistema de saúde, incluindo aspectos tecnológicos, organizacionais, geográficos, econômicos, entre outros. Com recursos limitados, a implementação desta forma de rastreamento não é recomendada.

O rastreamento populacional de CPT utilizando TCTBD não deve ser aplicado a pacientes sem fatores de risco comprovados, em particular a indivíduos com mais de 80 e menos de 55 anos, com menor intensidade de tabagismo, bem como com doenças pulmonares crônicas (doença pulmonar obstrutiva crônica, doenças pulmonares intersticiais, doenças ocupacionais, infecções crônicas, em particular tuberculose, entre outras), uma vez que a eficácia do rastreamento nesses grupos populacionais não foi demonstrada.

A radiografia de tórax não deve ser realizada para o rastreamento populacional de CPT, uma vez que os estudos prospectivos randomizados realizados não revelaram redução significativa na mortalidade por CPT com o uso desta técnica. No entanto, a radiografia de tórax continua sendo a principal técnica para a detecção inicial de CPT ao realizar investigação diagnóstica por indicação clínica.

Comentários: o exame broncológico é considerado um dos métodos principais e obrigatórios no diagnóstico de CPT. Ele permite não apenas examinar visualmente a laringe, a traqueia e todos os brônquios, ver diretamente a localização do tumor, determinar os limites de sua propagação, julgar indiretamente o aumento dos linfonodos do hilo pulmonar e do mediastino, mas também realizar biópsia para exame histológico (biópsia de traqueia e brônquios durante a broncoscopia, biópsia pulmonar durante a broncoscopia), obter material (escovado, esfregaços-impressão, raspado ou lavado da árvore brônquica) para estudo citológico (exame citológico de micropreparado de tecidos da traqueia e dos brônquios, exame citológico de micropreparado de tecido pulmonar, exame citológico de micropreparado de tecidos das vias aéreas inferiores), ou seja, confirmar morfologicamente o diagnóstico e esclarecer a estrutura histológica do tumor.

Nos últimos anos, têm sido amplamente utilizados aparelhos diagnósticos que combinam as capacidades da videoendoscopia, ecoendoscopia e endoscopia por fluorescência (centro ultrassonográfico endoscópico, videobroncofibroscópio, endoscópios flexíveis para exame das vias aéreas superiores, etc.). O método mais promissor para a detecção de microfocos ocultos de câncer de mucosa é considerado a broncoscopia por autofluorescência, que se baseia no efeito de autofluorescência e registra a concentração de fotossensibilizadores endógenos no tumor [1, 2].

• A realização de punção transbrônquica ou transesofágica (EBUS/EUS) (ecoendoscopia mediastinal transesofágica), mediastinoscopia, toracoscopia [8, 9] é recomendada a pacientes com suspeita de acometimento metastático dos linfonodos mediastinais (N2-3) para avaliação da extensão do processo. As técnicas de EBUS e EUS também podem ser utilizadas para a verificação de neoplasias paramediastinais periféricas primárias.

FOR CQOE 5Nível de evidência e força de recomendação — C (nível de confiabilidade das evidências — 5).

A videotoracoscopia diagnóstica (A03.10.001 – toracoscopia) é realizada:

• na ausência de resultados de exames broncológicos e/ou outros para obtenção de material morfológico dos linfonodos mediastinais ou do tumor primário em pacientes inoperáveis;

• para o diagnóstico diferencial entre a forma mediastinal de CPT e o tumor do mediastino anterior (no caso de biópsia transtorácica não informativa); o em caso de derrame pleural de etiologia inconclusiva;

• para o estadiamento do CPT;

• em casos de metástases tumorais no pulmão e na pleura (quando os métodos de diagnóstico minimamente invasivos não puderem ser aplicados).

Comentários: após a revisão toracoscópica intraoperatória e o exame anatomopatológico de urgência do material de biópsia (cirúrgico), dependendo da situação clínica, a cirurgia é concluída com a ressecção de um volume adequado de tecido pulmonar e, em caso de processo maligno, complementada por linfadenectomia mediastinal.

• Para todos os pacientes com suspeita de CPT, recomenda-se a ultrassonografia de abdome total (completa) ou a tomografia computadorizada de abdome total com contrastação em bolo intravenosa para esclarecer a extensão da doença [8, 9].

FOR CQOE 5Nível de evidência e força de recomendação — C (nível de confiabilidade das evidências — 5).

• Para pacientes com diagnóstico confirmado de CPT nos estágios II-III, recomenda-se a realização de cintilografia óssea (cintilografia de esqueleto total) para determinar a extensão da doença e monitorar a eficácia do tratamento, caso a PET-CT de corpo inteiro com 18F-FDG não tenha sido realizada [11,12].

FOR CQOE 5Nível de evidência e força de recomendação — C (nível de confiabilidade das evidências — 5).

2.5 Outros exames

Comentários:em aproximadamente 70% dos casos, o diagnóstico morfológico em pacientes com câncer de pulmão irressecável ou metastático é estabelecido com base no estudo de material citológico ou de biópsia. Os principais objetivos do estudo de material diagnóstico pequeno são: a) estabelecer a afiliação nosológica do tumor com a maior precisão possível de acordo com a classificação da OMS de 2021 e b) preservar tecido para estudos moleculares e genéticos, especialmente em pacientes com estágios avançados da doença. No caso de tumores pouco diferenciados, o volume de material pode ser insuficiente para a determinação precisa da forma histológica do CP, mesmo com o uso de ICQ/IHC. Portanto, na ausência de características morfológicas de diferenciação neuroendócrina, o ideal para ICQ/IHC é um painel de dois marcadores: TTF1 e p63 (ou p40) [OMS, IASLC]. Isso ajudará a minimizar o número de cortes do bloco e a preservar o biomaterial para estudos moleculares e genéticos. Na presença de características morfológicas de diferenciação neuroendócrina durante a ICQ/IHC, pode-se utilizar anticorpos contra CD56, sinaptofisina ou cromogranina A. Painéis mais amplos de anticorpos devem ser usados se a histogênese do tumor não estiver clara ou se houver suspeita de caráter metastático da lesão pulmonar.

Comentários: ao analisar pequenos materiais diagnósticos, a probabilidade de determinação incorreta do tipo histológico do tumor é maior do que ao analisar material cirúrgico. Portanto, são aceitáveis as seguintes formulações de diagnóstico: "carcinoma pouco diferenciado, provavelmente adenocarcinoma", "carcinoma pouco diferenciado, provavelmente carcinoma de células escamosas", "carcinoma pouco diferenciado sem sinais confiáveis de diferenciação neuroendócrina e de células escamosas". Além disso, ao analisar um pequeno volume de material de biópsia, não se devem indicar os seguintes tipos histológicos de CP na rubrica de diagnóstico anatomopatológico: adenocarcinoma in situ, adenocarcinoma minimamente invasivo, carcinoma de grandes células, carcinoma adenoscamoso, carcinossarcoma, carcinoma sarcomatoide (fusocelular), carcinoma de células gigantes [OMS].

Comentários: em caso de biópsia repetida de tumores e lesões semelhantes a tumores dos tecidos moles durante a progressão ou o aparecimento de novas lesões, deve-se comparar o tipo de estrutura histológica com o tumor do material da biópsia primária realizada para a verificação do diagnóstico. Visto que o estudo prioritário no material da biópsia repetida é o teste molecular e genético para determinar os mecanismos de resistência à terapia realizada, a ICX/IHX é realizada apenas em situações de transformação morfológica do tumor. Por exemplo, no caso de transformação de adenocarcinoma em carcinoma neuroendócrino.

Comentários: o tipo histológico do câncer de pulmão deve ser indicado de acordo com a classificação da OMS de 2021 (consulte a Tabela nº 1 de Codificação da CID). O grau histológico de malignidade não é validado para o carcinoma de células escamosas, possui valor prognóstico muito limitado para o adenocarcinoma, mas deve ser obrigatoriamente indicado para tumores neuroendócrinos do pulmão.

Para pacientes que receberam quimioterapia neoadjuvante e/ou radioterapia antes do tratamento cirúrgico, deve ser realizada uma avaliação quantitativa do grau de regressão morfológica do tumor. Deve-se calcular a proporção de células tumorais viáveis em relação a todo o leito tumoral. O valor limite para regressão morfológica acentuada é <10% de células tumorais viáveis.

Caso sejam detectados dois ou mais nódulos primários de CP, o conteúdo dos itens 1-8 e 12-13 deve ser refletido para cada nódulo.

Comentário: diferentes clones de anticorpos foram desenvolvidos para o teste de PD-L1 por IHC. Alguns deles são comparáveis em intensidade e proporção de células coradas, outros não. No entanto, com um alto nível de expressão de PD-L1, os dados dos testes com os anticorpos 22C3, SP263, SP142 são comparáveis em uma grande porcentagem de casos e esses testes são intercambiáveis. Os critérios de positividade dependem do anticorpo utilizado e da plataforma de coloração. Para testes com anticorpos dos clones 22C3 e SP263, deve ser indicada a porcentagem de células tumorais positivas. Para o teste com anticorpos do clone SP142, devem ser indicadas a porcentagem de células tumorais positivas e a porcentagem de células imunes positivas. O uso de vários testes de IHC simultaneamente geralmente não é recomendado. No relatório do exame imuno-histoquímico, deve ser indicado qual teste foi realizado e de acordo com quais critérios a expressão de PD-L1 foi avaliada.

Atualmente, há poucas evidências a favor da determinação do status de PD-L1 do tumor pelo método de ICQ.

3. Tratamento, incluindo terapias medicamentosas e não medicamentosas, dietoterapia, alívio da dor

3.1. Tratamento de pacientes com carcinoma de não pequenas células de pulmão

Um dos principais métodos de tratamento para o CP nos estágios I-II e parcialmente III é o cirúrgico. A extensão da cirurgia é determinada pela extensão do processo tumoral, pela forma histológica do tumor e pelo estado funcional do paciente.

Para tumores carcinoides, o método cirúrgico é o principal. Os tumores carcinoides, especialmente suas formas típicas, são caracterizados por infiltração local menos agressiva roстом e metástase a distância do que outras formas (mais frequentes) de CPNPC – carcinoma espinocelular e adenocarcinoma. Os carcinoides desenvolvem-se mais frequentemente nos brônquios principais de 1º, 2º e 3º ordens e caracterizam-se primordialmente por crescimento exofítico, intraluminal, sem disseminação do tumor ao longo da parede brônquica, o que frequentemente permite realizar uma cirurgia radical poupadora de órgão na extensão de lobectomia ou bilobectomia, utilizando ressecção e reconstrução dos brônquios e da traqueia, ou ressecção radical isolada de brônquios, da traqueia e de sua bifurcação com preservação da função de todo o pulmão (A16.09.018.001. Plastia brônquica. Cirurgias reconstrutivas da traqueia e dos brônquios). Ao obter o laudo histológico definitivo de um tumor neuroendócrino típico após ressecção pulmonar atípica diagnóstica com remoção total do tumor e margem de ressecção histologicamente confirmada como negativa (R0) em pacientes com reservas funcionais limitadas, o volume de ressecção realizado deve ser considerado suficiente. A remoção endoscópica e endobrônquica de tumores carcinoides pode ser realizada em pacientes sem invasão de toda a parede brônquica pelo tumor, nos quais por uma ou outra razão não seja possível realizar ressecção radical do pulmão e do brônquio por via aberta ou por acesso toracoscópico. Na avaliação pré-operatória, é sempre difícil determinar a verdadeira profundidade da lesão da parede brônquica pelo tumor [14, 17].

3.1.1. Princípios do tratamento de pacientes com estádios 0-IIIA da doença

Pacientes com estágios 0-IIIA de CPNPC e com IIIB (T3N2) são potencialmente operáveis (desde que seja possível a ressecção R0), considerando os indicadores funcionais [1, 2].

• Para pacientes com estágios 0-IIIA de CPNPC, recomenda-se tratamento cirúrgico com o objetivo de aumentar a sobrevida desses pacientes, desde que sejam atendidos os requisitos para cirurgia radical (ressecção R0) e operabilidade funcional. Ao planejar uma cirurgia com extensão de pneumectomia, as opções terapêuticas potenciais devem ser discutidas em uma reunião multidisciplinar com a participação, inclusive, do paciente [7, 12].

FOR CQOE 5Nível de evidência e força de recomendação — C (nível de confiabilidade das evidências — 5).

Comentários: a extensão padrão da cirurgia inclui ressecção pulmonar anatômica (segmentectomia, lobectomia/bilobectomia ou pneumectomia) com linfadenectomia mediastinal sistemática ipsilateral (remoção de pelo menos 6 linfonodos: pelo menos 3 hilares ou broncopulmonares, pelo menos 3 mediastinais de 3 grupos diferentes (incluindo pelo menos 1 linfonodo do grupo da carina))

Para pacientes com T3 (disseminação para o mesmo lobo), pode ser proposto tratamento cirúrgico

Para pacientes com T4 (disseminação para outro lobo), o tratamento cirúrgico pode ser considerado como uma opção viável.

A cirurgia toracoscópica na forma clínica de estágio I do Câncer de Pulmão pode ser considerada como uma opção padrão de tratamento cirúrgico, juntamente com as intervenções abertas convencionais [15-20].

As cirurgias toracoscópicas no estágio II são idealmente realizadas apenas em instituições de saúde com ampla experiência em tais intervenções cirúrgicas.

• Para pacientes do grupo de alto risco com estágio IB (envolvimento da pleura visceral, invasão vascular, baixa diferenciação, tratamento cirúrgico na extensão de ressecção atípica, Nx, idade inferior a 75 anos), recomenda-se quimioterapia (QT) adjuvante com o objetivo de aumentar a sobrevida desses pacientes [20].

NRS ANCE 1Nível de força das recomendações – A (nível de confiabilidade das evidências – 1)

• Para pacientes com extensão da doença cT1-2N0 na impossibilidade de realizar tratamento cirúrgico ou em caso de recusa do paciente, recomenda-se radioterapia estereotáxica corporal hipofracionada (A07.30.009.001 radioterapia conformada tridimensional, incluindo IMRT, IGRT, VMAT, estereotáxica) em programa radical (irradiação de alta dose) utilizando altas doses por fração (dose por fração de 10-18 Gy, dose total de 50-54 Gy) com o objetivo de aumentar a sobrevida desses pacientes [11, 24].

FOR CQOE 5Nível de evidência e força de recomendação — C (nível de confiabilidade das evidências — 5)

• Na ausência de verificação morfológica, a decisão sobre a realização de radioterapia estereotáxica para esta categoria de pacientes pode ser tomada por uma junta médica ampliada da organização de saúde com base na dinâmica dos dados de imagem (TC ou PET-CT). A confirmação por biópsia antes da SBRT é fortemente recomendada, mas não é uma condição obrigatória se esse procedimento estiver associado a um alto risco de complicações.

Possíveis regimes de fracionamento:

• 7,5 Gy 8 Fr tumores ultracentrais*

• 12 Gy 5 Fr tumores centrais

• 20 Gy 3 Fr tumores periféricos

* Ao irradiar tumores ultracentrais (o volume-alvo planejado é adjacente ou se sobrepõe à porção proximal da árvore brônquica, ao esôfago ou à traqueia), é aconselhável utilizar um esquema com fracionamento padrão [7, 12, 19, 32].

FOR CQOE 5Nível de evidência e força de recomendação — C (nível de confiabilidade das evidências — 5)

Comentário: o tratamento é realizado utilizando métodos de controle respiratório.

• Para pacientes com estágio II de CPNPC, recomenda-se a realização de terapia antineoplásica medicamentosa adjuvante com o objetivo de aumentar as taxas de sobrevida (ver Tab. 3). O tratamento antineoplásico pré-operatório para esse grupo de pacientes não é recomendado devido à falta de evidências sobre o impacto desse tratamento na sua sobrevida [20–23].

NRP BNDEv 2Nível de recomendação de evidência – B (nível de confiabilidade das evidências – 2).

Comentários: para os regimes de terapia antineoplásica medicamentosa adjuvante, consulte a Tab. 3.

• Para pacientes com estágio II de CPNPC na impossibilidade de realizar tratamento cirúrgico, recomenda-se QT, ou RT, ou QRT com o objetivo de aumentar a sobrevida desses pacientes [7, 12, 19].

FOR CQOE 5Nível de evidência e força de recomendação — C (nível de confiabilidade das evidências — 5).

• A terapia medicamentosa neoadjuvante (2 a 4 ciclos) é recomendada para pacientes operáveis com estágio IIIA (com status de linfonodos N2) e estágio IIIB operável (T3N2), comprovado por dados de exame anátomo-patológico de material de biópsia (cirúrgico) ou PET/CT, como uma etapa do tratamento combinado [294].

NRS CNCE 4Nível de força das recomendações – C (nível de confiabilidade das evidências – 4).

Para pacientes que são candidatos à terapia medicamentosa neoadjuvante (pacientes operáveis com estágio IIIA (com status de linfonodos N2), estágio IIIB operável (T3N2), comprovado por dados de exame anátomo-patológico de material de biópsia (cirúrgico) ou PET-CT, que apresentem expressão de PD-L1 >1% no diagnóstico primário), está indicado o uso de quimioterapia neoadjuvante em combinação com inibidores de checkpoints imunológicos (ICI, L01F Anticorpos monoclonais e conjugados anticorpo-medicamento): #nivolumabe** 360 mg a cada 3 semanas [334], ou #pembrolizumabe** 200 mg a cada 3 semanas ou #durvalumabe** 1500 mg a cada 3 semanas [347] (para pacientes com estágios limítrofes ressecáveis) + regimes de QT à base de platina (para os regimes de terapia medicamentosa neoadjuvante, ver Tabela 2). As contraindicações para a prescrição de ICI podem incluir doenças autoimunes ativas ou documentadas anteriormente, terapia imunossupressora, mutações acionadoras associadas a menor benefício da imunoterapia (mutações de EGFR, translocações de ALK).

Tabela 2. Esquemas recomendados de terapia medicamentosa neoadjuvante combinada no câncer de pulmão não pequenas células

** Medicamentos vitais e essenciais;

# – medicamento utilizado fora das indicações previstas na bula, contraindicações, vias de administração e doses contidas na bula do medicamento.

Nota: a dose real de carboplatina** é calculada individualmente com base nos níveis de creatinina no exame de sangue do paciente na véspera do tratamento.

• A quimioterapia adjuvante, na ausência de contraindicações, é recomendada para pacientes em todos os casos de N+ com o objetivo de aumentar a sobrevida desses pacientes [2].

FOR CQOE 5Nível de evidência e força de recomendação — C (nível de confiabilidade das evidências — 5).

• A radioterapia é recomendada para pacientes com CPNPC em caso de ressecção não radical (R+), pois reduz o risco de recorrência nesses pacientes [7].

FOR CQOE 5Nível de evidência e força de recomendação — C (nível de confiabilidade das evidências — 5).

As indicações relativas para a radioterapia pós-operatória em pacientes com CPNPC podem incluir:

• extensão extracapsular em N2;

• acometimento do linfonodo mais alto ressecado (ressecção potencialmente não radical);

• linfadenectomia inadequada e/ou N2 com extensão tumoral além da cápsula: com o objetivo de melhorar o controle locorregional, recomenda-se a quimiorradioterapia (esquema sequencial) até 54 Gy no regime de fracionamento padrão [11].

A radioterapia pós-operatória não afeta a sobrevida global de pacientes com CPNPC.

FOR CQOE 5Nível de evidência e força de recomendação — C (nível de confiabilidade das evidências — 5).

Tabela 3. Regimes recomendados de terapia medicamentosa adjuvante, incluindo esquemas perioperatórios

• Após a conclusão de 1 a 4 ciclos de quimioterapia baseada em platina, para pacientes com expressão positiva de PD-L1 em ≥50% das células tumorais, sem mutações ativadoras nos genes EGFR e ALK, recomenda-se imunoterapia de manutenção com atezolizumabe** (caso não tenha sido realizada terapia neoadjuvante com inclusão de imunoterapia) [240].

FOR AQOE 2Força de recomendação – A (qualidade das evidências – 2).

• Para pacientes com estágio Ib-IIIA com identificação de mutações ativadoras no gene EGFR (deleções no éxon 19; substituição pontual p.L858R no éxon 21), recomenda-se terapia-alvo adjuvante com inibidores de terceira geração do receptor do fator de crescimento epidérmico, o osimertinibe** (inibidores de proteína quinase L01E), por 3 anos, com o objetivo de melhorar a sobrevida livre de recorrência e a sobrevida global nesses pacientes. A terapia-alvo pode ser iniciada após a quimioterapia adjuvante (até 26 semanas após a cirurgia) ou em substituição à quimioterapia adjuvante (até 10 semanas após a cirurgia) [204].

FOR AQOE 2Força de recomendação – A (qualidade das evidências – 2).

• Em pacientes com estágio Ib-IIIA com translocação de ALK identificada, a terapia adjuvante com alectinibe** na dose de 600 mg 2 vezes ao dia por 2 anos melhorou os índices de sobrevida livre de recorrência [239]. No caso de tumor primariamente irressecável em pacientes com bom estado geral (0 a 1 ponto na escala ECOG, apêndice G3) no estágio IIIA, recomenda-se inicialmente a quimiorradioterapia concomitante; para pacientes com escore de 2 pontos na escala de avaliação do estado geral do paciente do Grupo Cooperativo de Oncologia do Leste (ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status), é preferível o uso sequencial dos 2 métodos para aumentar a sobrevida desses pacientes [2]. As abordagens recomendadas para a realização de quimiorradioterapia e o manejo dos pacientes após o término da quimiorradioterapia estão descritas na seção 3.1.2.

FOR CQOE 5Nível de evidência e força de recomendação — C (nível de confiabilidade das evidências — 5).

• Para pacientes com estágio IIIA da doença, após a conclusão da quimiorradioterapia concomitante e que não apresentem sinais de progressão da doença (é recomendável realizar TC de controle [tomografia computadorizada do tórax com contraste venoso em bolo, tomografia computadorizada do abdômen e do retroperitônio com contraste venoso em bolo] imediatamente após o término da quimiorradioterapia), sem mutações ativadoras nos genes EGFR/ALK e com nível de expressão de PD-L1 superior a 1%, recomenda-se imunoterapia de manutenção com durvalumabe**. Com o início da fase de manutenção o mais tardar 60 dias após o término da radioterapia, com o objetivo de melhorar a sobrevida livre de progressão e a sobrevida global nesses pacientes. O medicamento é prescrito na dose de 10 mg/kg em infusão intravenosa de 60 minutos a cada 2 semanas, ou na dose de 1500 mg 1 vez a cada 4 semanas durante pelo menos 12 meses, ou até a progressão, ou até o surgimento de toxicidade intolerável [40,42].

FOR BQOE 2Força de recomendação – B (qualidade das evidências – 2).

3.1.2. Princípios do tratamento de pacientes com estádio IIIB-IIIC da doença

• Para pacientes com CPNM em estágio IIIB-IIIC, recomenda-se inicialmente a quimiorradioterapia concomitante para alcançar a remissão e aumentar a sobrevida [23,35]. Os objetivos mais importantes da radioterapia moderna são alcançar o controle máximo do tumor e minimizar a toxicidade do tratamento. O padrão tecnológico mínimo é a radioterapia conforma 3D (3D-CRT).

FOR AQOE 1Força de recomendação – A (qualidade das evidências – 1).

Comentários: Os estágios IIIB e IIIC são inoperáveis, o estágio IIIB (T3N2) é potencialmente operável (se a ressecção R0 for possível). Para esta categoria de pacientes, é possível realizar quimiorradioterapia concomitante (preferencialmente) ou sequencial como principal método de tratamento. A dose tumoral total (DTT) planejada da radioterapia no contexto da quimiorradioterapia deve ser de 60 Gy (± 10%) ao longo de 6 semanas (interrupções no tratamento reduzem a eficácia); os regimes de quimioterapia recomendados para quimiorradioterapia concomitante são apresentados na Tab. 4. Os regimes de quimioterapia incluem compostos de platina: cisplatina** ou carboplatina** se houver contraindicações à cisplatina**.

A quimiorradioterapia concomitante proporciona resultados superiores em comparação à sequencial em pacientes com CPNM em estágio III irressecável; no entanto, ela é mais tóxica e é prescrita apenas a pacientes com bom estado geral (0 a 1 ponto na escala ECOG). No caso de estado debilitado do paciente (2 pontos na escala ECOG), é aconselhável o uso sequencial de quimioterapia e radioterapia. A questão da conduta terapêutica é decidida individualmente em uma reunião de conselho multidisciplinar.

Os objetivos mais importantes da radioterapia moderna são maximizar o controle do tumor e minimizar a toxicidade do tratamento. O padrão tecnológico mínimo é a radioterapia conforma 3D (3D-CRT).

Tecnologias mais «avançadas» são pertinentes quando necessárias para a liberação segura da dose de radioterapia. Essas tecnologias incluem (mas não se limitam a) TC 4D e/ou PET-CT, IMRT, VMAT, IGRT (radioterapia externa conformada, incluindo IMRT, IGRT, VMAT, estereotáxica) e sincronização respiratória.

Estudos randomizados sobre as tecnologias de radioterapia utilizadas atualmente demonstram redução da toxicidade e melhora da sobrevida em comparação aos métodos mais antigos. Em um estudo prospectivo de programas «radicais» de quimiorradioterapia para pacientes com CPNM em estágio III (RTOG 0617), a IMRT foi associada a uma redução de quase 60% (de 7,9% para 3,5%) na incidência de pneumonite radioinduzida, bem como a melhorias semelhantes na sobrevida e no controle tumoral em comparação com a 3D-CRT.

Radioterapia externa do tumor primário e dos linfonodos afetados: radioterapia com IMRT, VMAT, IGRT, sincronização respiratória (requisitos mínimos necessários: radioterapia conformada 3D), dose por fração (DF) de 2 Gy, dose total (DT) de 60 Gy ± 10% (TC, PET).

A realização de quimioterapia de indução não é aconselhável, pois essa abordagem não permite alcançar vantagens em termos de eficácia em relação à quimiorradioterapia padrão (QRT). A quimioterapia de indução deve ser considerada em casos de tumores de grande volume e quando for impossível atingir os volumes de irradiação planejados. Não é indicada a realização de quimioterapia de consolidação após a QRT devido à ausência de vantagens na sobrevida livre de progressão (SLP). Os regimes de quimioterapia utilizados em combinação com a radioterapia estão indicados na tabela 4.

Tabela 4. Regimes de quimioterapia frequentemente utilizados no tratamento dos estágios IIIA, IIIB e IIIC de CPNPC em combinação com radioterapia

Nota: a dose real de carboplatina** é calculada individualmente com base no nível de creatinina no sangue do paciente na véspera do tratamento.

• Após a conclusão da QRT, seja em regime concomitante ou sequencial, em pacientes sem sinais de progressão da doença (TC de controle do tórax e ultrassonografia do abdome (completa), sendo outros exames adicionais realizados conforme indicação clínica imediatamente após o término da QRT) e sem contraindicações à imunoterapia, sem mutações ativadoras no gene EGFR/ALK e com nível de expressão de PD-L1 superior a 1%, recomenda-se a imunoterapia com durvalumabe**. O início da etapa de manutenção deve ocorrer no máximo em 60 dias**, independentemente do término da radioterapia ou do nível de expressão de PD-L1. [42].

FOR AQOE 2Força de recomendação – A (qualidade das evidências – 2).

Comentários: O medicamento é administrado na dose de 10 mg/kg como infusão IV de 60 minutos a cada 2 semanas ou na dose de 1500 mg como infusão IV de 60 minutos a cada 4 semanas durante pelo menos 12 meses ou até a progressão da doença ou desenvolvimento de toxicidade inaceitável. A terapia de manutenção com durvalumabe** em pacientes com mutações condutoras ("driver") nos genes EGFR ou ALK pode estar associada a uma menor eficácia [42].

• Em pacientes com mutações ativadoras no gene EGFR (deleção no éxon 19 e mutação L858R), recomenda-se terapia de manutenção com osimertinibe** (80 mg/dia por via oral até progressão ou toxicidade inaceitável) após a QRT, o que melhora a sobrevida livre de recorrência [241, 345].

FOR AQOE 2Força de recomendação – A (qualidade das evidências – 2).

Para pacientes com recidivas locorregionais inoperáveis após tratamento cirúrgico radical, a realização de QRT é uma opção. É possível realizar 3 a 4 ciclos de quimioterapia antes da RT, ou de 2 a 4 ciclos de quimioterapia concomitantemente com a RT. Após o término da RT, na ausência de sinais de progressão do processo, deve-se considerar a realização de imunoterapia de consolidação com durvalumabe** por 12 meses. Para alcançar a máxima eficácia e segurança do tratamento combinado (QRT + imunoterapia), é extremamente importante o planejamento multidisciplinar da estratégia de tratamento para pacientes com CPNPC no estágio III, a continuidade entre os especialistas e a redução do intervalo entre o término da QRT e o início da imunoterapia.

• Em caso de contraindicações à QRT, recomenda-se realizar tratamento medicamentoso sistêmico (ver seção 3.1.3.1), incluindo terapia molecular direcionada e imunoterapia. Na presença de contraindicações à quimioterapia, pode-se considerar a opção de realizar RT isolada (monoterapia) [317].

FOR CQOE 5Nível de evidência e força de recomendação — C (nível de confiabilidade das evidências — 5).

3.1.3. Princípios do tratamento de pacientes com estádio IV da doença

• Para pacientes no estágio IV, recomenda-se prescrever o tratamento levando em consideração os fatores preditivos e prognósticos [43, 44].

FOR CQOE 5Nível de evidência e força de recomendação — C (nível de confiabilidade das evidências — 5).

Comentários: os regimes de 1ª linha de quimioterapia combinada à base de platina para o CPNPC no estágio IV estão apresentados na Tabela 5.

• Caso sejam detectadas mutações ativadoras no gene EGFR (éxons 18-21) ou translocações de ALK, ROS1, ou mutação BRAF V600E, recomenda-se a prescrição de terapia-alvo [43–51] (ver 3.1.3.4.).

FOR CQOE 5Nível de evidência e força de recomendação — C (nível de confiabilidade das evidências — 5).

• Na ausência de alterações moleculares e genéticas condutoras, recomenda-se quimioterapia, quimio-immunoterapia ou imunoterapia, dependendo de vários parâmetros clínicos e laboratoriais, em alguns casos levando em consideração o nível de expressão de PD-L1 pelas células tumorais (ver 3.1.3.1 Quimioterapia de 1ª linha) [12].

FOR CQOE 5Nível de evidência e força de recomendação — C (nível de confiabilidade das evidências — 5).

3.1.3.1. Quimioterapia de 1ª linha

As recomendações para o uso de regimes ativos de 1ª linha de quimioterapia combinada baseada em platina para o tratamento de pacientes com CPNPC no estágio IV (Tabela 5) são apresentadas abaixo.

Tabela 5. Regimes ativos de 1ª linha de quimioterapia combinada baseada em platina para o câncer de pulmão de não pequenas células no estágio IV

** Medicamentos vitais e essenciais;

# – medicamento utilizado em desacordo com as indicações de uso, contraindicações, vias de administração e doses contidas na bula do medicamento.

Nota: a dose real de carboplatina** é calculada individualmente com base no nível de creatinina no exame de sangue do paciente na véspera do tratamento.

Abreviações: IV – intravenoso, AUC – área sob a curva farmacológica.

Comentário: a combinação de cisplatina** com pemetrexede** em pacientes com CPNPC não escamoso demonstrou superioridade em uma metanálise em comparação com a combinação com gencitabina** [60].

• Para todos os pacientes com CPNPC no estágio IV sem mutações ativadoras, com desempenho funcional avaliado em 0-2 pontos na escala ECOG (ver Anexo G3), na ausência de contraindicações, recomenda-se a realização de quimioterapia combinada à base de platina [62–64].

FOR AQOE 1Força de recomendação – A (qualidade das evidências – 1).

Comentários: os regimes estão apresentados na tabela 5. Recomenda-se realizar 4 ciclos de quimioterapia com monitoramento do crescimento tumoral (estabilização, regressão completa ou parcial); o número de ciclos pode ser aumentado para até 6 em caso de efeito objetivo progressivo e tolerabilidade satisfatória [65]. Em casos de CPNPC não escamoso, na ausência de sinais de progressão da doença após 4 a 6 ciclos de tratamento, é possível realizar terapia de manutenção com pemetrexede**, bevacizumabe** ou com a combinação de ambos, caso esses medicamentos tenham integrado o esquema de 1ª linha de tratamento. Para monitorar a eficácia do tratamento, é necessário realizar exames utilizando métodos de imagem objetiva (TC, radiografia, RM, PET-CT, cintilografia óssea) antes do início do tratamento, após cada 2 ciclos de quimioterapia, cerca de 2 semanas após o 1º dia dos ciclos pares, e posteriormente a cada 6 a 12 semanas, conforme as indicações clínicas. Considera-se adequado utilizar o mesmo método de avaliação empregado antes do início do tratamento.

• Recomenda-se considerar a realização de monoterapia (vinorelbinaprovida**, gencitabina**, etoposido**, pemetrexede**) para o tratamento de pacientes com escore de desempenho de 2 na escala ECOG (ver anexo G3), como opção mínima de tratamento.

• etoposido** 50 mg/m² por via oral durante 14 a 21 dias, com repetição dos ciclos a cada 28 dias [54; 273, 297];

FCR CNVE 4Força clínica da recomendação – C (nível de evidência – 4).

• vinorelbina** (uso oral ou intravenoso), pemetrexede** (em CPNPC não escamoso), taxanos, gencitabina** [67–69].

NRP BNDEv 2Nível de recomendação de evidência – B (nível de confiabilidade das evidências – 2).

Comentários: ver os regimes na tab. 6.

• monoimunoterapia com pembrolizumabe** com nível de expressão de PD-L1 >50% [78],

FOR AQOE 2Força de recomendação – A (qualidade das evidências – 2).

• Em caso de intolerância à quimioterapia e expressão de PD-L1 >1%, o pembrolizumabe** pode ser recomendado [242].

NRP BNDEv 2Nível de recomendação de evidência – B (nível de confiabilidade das evidências – 2).

• Em caso de intolerância à quimioterapia e ECOG 2, independentemente do nível de PD-L1, o atezolizumabe** pode ser recomendado [242].

NRP BNDEv 2Nível de recomendação de evidência – B (nível de confiabilidade das evidências – 2).

Tabela 6. Regimes terapêuticos para o tratamento de pacientes com escore ECOG 2

Abreviações: IV – intravenoso, CPNPC – carcinoma pulmonar de não pequenas células.

** Medicamentos essenciais e vitais.

3.1.3.2. Imunoterapia

A imunoterapia é considerada um tipo eficaz de terapia medicamentosa sistêmica no CPNPC e inclui inibidores de pontos de controle (L01X Outros agentes antineoplásicos). No CPNPC, utilizam-se inibidores de pontos de controle imunológico de PD-1 (nivolumabe**, pembrolizumabe**, prolgolimabe**), do ligante PD-L1 (atezolizumabe**, durvalumabe**) e CTLA-4 (#ipilimumabe**).

As recomendações para o uso de regimes de medicamentos prescritos no âmbito da imunoterapia e quimioterapia para o tratamento de pacientes com CPNPC (tab. 7) são apresentadas abaixo.

Tabela 7. Imuno e imunoquimioterapia na primeira linha de tratamento do carcinoma pulmonar de não pequenas células.

** Medicamentos vitais e essenciais;

# – medicamento utilizado em desacordo com as indicações de uso, contraindicações, vias de administração e doses contidas na bula do medicamento.

Notas: a dose real de carboplatina** é calculada individualmente com base nos níveis de creatinina no exame de sangue do paciente na véspera do tratamento).

Abreviações: IV – intravenoso, AUC – área sob a curva farmacocinética.

É possível o uso de imunoterapia em combinação com agentes citostáticos (L01BA Análogos do ácido fólico, L01CD Taxanos, L01XA Compostos de platina) e em monoterapia. O uso de imunoterapia é recomendado em pacientes sem mutações ativadoras de EGFR, BRAF ou translocações de ALK, ROS1.

Comentário: o uso da imunoterapia pode ser considerado mais eficaz apenas em pacientes com nível de expressão de PD-L1 alto (≥50% das células tumorais) ou ultra-alto (≥90% das células tumorais). Nos demais grupos (1-49%, <1%), o número de pacientes sensíveis é pequeno, e atualmente não há critérios para identificar esses pacientes antes do tratamento, motivo pelo qual o uso da imunoterapia é recomendado em associação com quimioterapia (QT), o que, no entanto, não é acompanhado por uma melhora crítica nos resultados para o grupo de pacientes sem expressão de PD-L1 [246- 253].

Em pacientes com expressão de PD-L1 em ≥50% das células tumorais, a adição de inibidores de checkpoints (outros medicamentos antineoplásicos) é altamente desejável. Na presença de expressão alta (≥50%) e especialmente ultra-alta de PD-L1 (≥90%), histórico de tabagismo, baixa carga tumoral e ausência de sintomas proeminentes associados ao processo tumoral, é possível utilizar a imunoterapia sem o componente citostático – pembrolizumabe** [246, 251], atezolizumabe** [247, 248, 253].

Em caso de intolerância à quimioterapia como imunoterapia de 1ª linha para CPNPC avançado com expressão de PD-L1 em ≥50% das células tumorais na ausência de mutações ativadoras nos genes EGFR, BRAF e translocações ALK/ROS1, pode ser realizada terapia anti-PD-1 com anticorpos monoclonais (AcM) pembrolizumabe** 200 mg IV por 30 minutos a cada 3 semanas ou 400 mg IV por 30 minutos a cada 6 semanas.

Em caso de intolerância à QT em pacientes debilitados (ECOG 2), a imunoterapia com atezolizumabe** em monoterapia também pode ser utilizada, independentemente do status de PD-L1 [242].

Com expressão de PD-L1 >50%, alta carga tumoral e sintomas evidentes da doença, é preferível considerar a quimio-imunoterapia devido à sua maior eficácia imediata [243,244].

Comentário: o pembrolizumabe** é administrado na dose de 200 mg IV, infusão em 30 minutos a cada 3 semanas ou pembrolizumabe** 400 mg a cada 6 semanas, administrado por via intravenosa como infusão de 30 minutos [77, 221]; o atezolizumabe** é administrado em uma das seguintes doses [90, 215–217, 218]: 1200 mg IV a cada 3 semanas, 840 mg IV a cada 2 semanas ou 1680 mg IV a cada 4 semanas [219].

É possível o uso da formulação farmacêutica de atezolizumabe para administração subcutânea na dose de 1875 mg/15 ml (independentemente do peso corporal do paciente) 1 vez a cada 3 semanas. O perfil farmacocinético, a eficácia clínica e a segurança da administração subcutânea de atezolizumabe** na dose de 1875 mg são equivalentes à administração intravenosa padrão de atezolizumabe** na dose de 1200 mg [286].

Nenhum dos regimes demonstrou superioridade sobre as outras opções, portanto, a escolha pode ser feita levando em consideração fatores organizacionais, financeiro-econômicos ou outros.

No caso de risco de rápida deterioração clínica na vigência de uma resposta tumoral insuficiente ou lenta ao tratamento em pacientes com alto nível de expressão de PD-L1 e em pacientes com nível de expressão moderado ou negativo, é aconselhável o uso de uma combinação de inibidores de checkpoints e dupletos de platina citostáticos (inibidores de checkpoints: L01F anticorpos monoclonais e conjugados anticorpo-droga, L01BA análogos do ácido fólico, L01CD taxanos, L01XA compostos de platina). A opção ideal de parceiros citostáticos combinados depende da forma histológica do tumor.

• Recomenda-se a combinação de IT com QT para pacientes com CPNPC não escamoso avançado em um de dois regimes:

  pembrolizumabe** 200 mg + pemetrexede** 500 mg/m² + cisplatina** 75 mg/m² (em caso de intolerância à cisplatina** – #pemetrexede** 500 mg/m² + carboplatina** AUC 5, cuja dose real é calculada individualmente com base nos níveis de creatinina no exame de sangue do paciente na véspera do tratamento): IV em infusão a cada 3 semanas, 4 ciclos; posteriormente – terapia de manutenção com pembrolizumabe** e pemetrexede** até a progressão ou desenvolvimento de toxicidade intolerável (apenas para CPNPC não escamoso sem mutações ativadoras) [83,246,250];

  atezolizumabe** 1200 mg (é possível o uso da formulação farmacêutica de atezolizumabe** para administração subcutânea na dose de 1875 mg/15 ml (independentemente do peso corporal do paciente) 1 vez a cada 3 semanas [286]) + #paclitaxel** 200 mg/m² (para pacientes de descendência asiática – 175 mg/m²) + carboplatina** AUC 6 + bevacizumabe** 15 mg/kg IV em infusão no 1º dia a cada 3 semanas, 4 ciclos; posteriormente – terapia de manutenção com atezolizumabe** e bevacizumabe** nas mesmas doses até a progressão ou desenvolvimento de toxicidade intolerável (apenas para CPNPC não escamoso). Antes de iniciar esta combinação, pacientes com mutação genética estabelecida em EGFR ou ALK devem receber terapia-alvo [248]. Pacientes com status de PD-L1 positivo obtêm maior benefício com a administração de imunoterapia, de acordo com estudos clínicos.

• imunoterapia dupla (#nivolumabe** 3 mg/kg em infusão a cada 2 semanas + #ipilimumabe** 1 mg/kg IV em infusão a cada 6 semanas até a progressão ou toxicidade intolerável, no máximo até 2 anos) e/ou imunoterapia dupla (nivolumabe** + #ipilimumabe**) em combinação com dois ciclos de QT [219,220,253].

NRP BNDEv 2Nível de recomendação de evidência – B (nível de confiabilidade das evidências – 2).

Comentário: a escolha de regimes contendo bevacizumabe visa alcançar a máxima eficácia imediata ou reduzir a carga tumoral [252].

• Para pacientes com carcinoma pulmonar de células escamosas avançado, pode ser recomendada uma combinação de imunoterapia e quimioterapia no seguinte regime:

  • pembrolizumabe** 200 mg + #paclitaxel** 200 mg/m² no Dia 1 + carboplatina** AUC 6 (ver o cálculo da dose exata acima) no Dia 1 a cada 3 semanas, 4 ciclos; seguido de terapia de manutenção com pembrolizumabe** até progressão ou desenvolvimento de toxicidade intolerável [81,251], ou imunoterapia dupla (#nivolumabe** 3 mg/kg em infusão intravenosa a cada 2 semanas + #ipilimumabe** 1 mg/kg em infusão intravenosa a cada 6 semanas até progressão ou toxicidade intolerável, no máximo até 2 anos) e/ou imunoterapia dupla (nivolumabe** + #ipilimumabe**) em combinação com dois ciclos de quimioterapia [219,253].

FOR AQOE 2Força de recomendação – A (qualidade das evidências – 2).

Comentários: a reintrodução de medicamentos desta classe é possível na 2ª e 3ª linhas, se a 1ª linha de imunoterapia foi concluída sem sinais de progressão tumoral e/ou sem fenômenos de toxicidade intolerável. O tratamento é administrado de forma contínua até a progressão ou o desenvolvimento de toxicidade intolerável.

Atualmente, não há resultados de comparação direta entre as diferentes opções de imunoquimioterapia. Com base em comparações indiretas, os resultados do uso de qualquer um dos regimes com expressão de PD-L1 são semelhantes para todas as variantes histológicas.

Em comparações indiretas, observa-se certa vantagem em relação à proporção de pacientes sem progressão por 3 anos ou mais, bem como em pacientes com histórico de tabagismo e nível negativo de expressão de PD-L1, para a combinação de dois fármacos imunoterápicos. A combinação de nivolumabe** e #ipilimumabe** em associação com dois ciclos de quimioterapia em ensaios clínicos demonstrou superioridade em coortes de pacientes com carcinoma pulmonar de células escamosas, bem como na ausência de expressão de PD-L1.

A transição entre fármacos pertencentes aos inibidores de PD-L1 e PD-1 não é acompanhada por piora dos resultados ou aumento das manifestações de toxicidade [294].

Os desvios das instruções devem ser justificados pela situação clínica e confirmados por decisão da comissão médica da organização de saúde. De acordo com os dados disponíveis de estudos não randomizados, a redução da densidade de dose dos inibidores de PD-1 (L01X Outros agentes antineoplásicos) pode não ser acompanhada por piora nos resultados imediatos e tardios do tratamento (por exemplo, #pembrolizumabe** 100 mg a cada 3 semanas, #pembrolizumabe** 300 mg a cada 6 semanas, #nivolumabe** 100 mg a cada 3 semanas) [387, 388, 390].

3.1.3.3. Tratamento medicamentoso de 2ª linha

O uso de terapia sistêmica na 2ª linha pode reduzir a gravidade dos sintomas associados ao câncer de pulmão e aumentar a expectativa de vida de pacientes selecionados. A segunda linha de terapia é aplicada estritamente em caso de progressão do processo tumoral durante ou após o tratamento realizado na primeira linha. Ao escolher a opção de tratamento, deve-se considerar o impacto potencial na qualidade de vida do paciente, levando em conta as comorbidades [84].

Todos os pacientes que apresentarem progressão após a primeira linha de terapia podem ser divididos em quatro grupos:

1) pacientes que não receberam imunoterapia prévia;

2) pacientes sensíveis à imunoterapia (progressão 6 a 8 meses após o término da imunoterapia, realizada seja em monoterapia, seja como manutenção após a combinação com quimioterapia e concluída, seja ao atingir o prazo final — por exemplo, 2 anos para o pembrolizumabe** —, seja devido à toxicidade ou por outros motivos);

3) pacientes sensíveis a compostos de platina, mas resistentes à terapia com inibidores de checkpoints (outros agentes antineoplásicos): progressão durante a imunoterapia após 6 a 8 meses de regime de manutenção ou de primeira linha em monoterapia;

4) pacientes resistentes à imunoterapia e à terapia com compostos de platina.

• Após a 1ª linha de quimioterapia em pacientes com carcinoma de células escamosas ou não escamosas, na ausência conhecida de mutações ativadoras de EGFR/ALK, recomenda-se a imunoterapia com anticorpos monoclonais anti-PD-(L)1, caso não tenham sido prescritos na 1ª linha: nivolumabe** [83, 84], atezolizumabe** [85] ou pembrolizumabe** [86]. A eficácia desses anticorpos monoclonais aumenta (em comparação com a quimioterapia) com o aumento do nível de expressão [87].

FOR AQOE 2Força de recomendação – A (qualidade das evidências – 2).

• No segundo grupo de pacientes, recomenda-se a reintrodução da imunoterapia com anticorpos monoclonais anti-PD-(L)1: nivolumabe** [85, 86], atezolizumabe** [87] ou pembrolizumabe** com expressão de PD-L1 em ≥1% das células tumorais [87].

FOR AQOE 2Força de recomendação – A (qualidade das evidências – 2).

Comentários: A eficácia destes anticorpos monoclonais aumenta (em comparação com a quimioterapia) com o aumento do nível de expressão de PD-L1 [88].

Comentários: é possível alterar o regime de dosagem e o intervalo de administração do nivolumabe** de 3 mg/kg ou 240 mg a cada 2 semanas para 480 mg a cada 4 semanas e vice-versa da seguinte forma:

• Se o paciente recebeu nivolumabe** na dose de 3 mg/kg ou 240 mg a cada 2 semanas, a primeira dose de 480 mg deve ser administrada após 2 semanas e o tratamento deve continuar na dose de 480 mg a cada 4 semanas.

• Se o paciente recebeu nivolumabe** na dose de 480 mg a cada 4 semanas, a primeira dose de 3 mg/kg ou 240 mg deve ser administrada após 4 semanas e o tratamento deve continuar na dose de 3 mg/kg ou 240 mg a cada 2 semanas.

• ou

  pembrolizumabe** na dose de 400 mg a cada 6 semanas, administrado por via intravenosa como infusão de 30 minutos [221].

FOR CQOE 5Nível de evidência e força de recomendação — C (nível de confiabilidade das evidências — 5).

• O atezolizumabe** é recomendado para o tratamento de pacientes com CPNPC escamoso e não escamoso [86] em um de três regimes de doses:

  - 1200 mg IV a cada 3 semanas,

  - 840 mg IV a cada 2 semanas,

  - 1680 mg IV a cada 4 semanas [87, 92, 286].

É possível utilizar a formulação farmacêutica de atezolizumabe** para administração subcutânea na dose de 1875 mg/15 mL (independentemente do peso corporal do paciente) 1 vez a cada 3 semanas. O perfil farmacocinético, a eficácia clínica e a segurança da administração subcutânea de atezolizumabe** na dose de 1875 mg são equivalentes à administração intravenosa padrão de atezolizumabe** na dose de 1200 mg.

FOR BQOE 2Força de recomendação – B (qualidade das evidências – 2).

Comentário: não há diferenças comprovadas na eficácia entre diferentes anticorpos ou regimes, portanto, a decisão sobre a escolha do fármaco e do regime de administração deve ser tomada levando em consideração fatores organizacionais.

• No terceiro grupo, recomenda-se a prescrição de combinações com compostos de platina para pacientes em estado geral satisfatório (escore ECOG 0–1, Anexo G3) quando as opções de terapia-alvo estiverem esgotadas no caso de mutações ativadoras conhecidas, na ausência de mutações ativadoras e com um intervalo longo sem progressão após a 1ª linha de tratamento baseada em platina [7, 12].

FOR CQOE 5Nível de evidência e força de recomendação — C (nível de confiabilidade das evidências — 5).

Para a gencitabina, o nível de evidência das recomendações é C (nível de confiabilidade da evidência – 4).

Comentário: a escolha entre a imunoterapia e a reintrodução do dupleto de platina em pacientes com um longo intervalo livre de progressão após o término da primeira linha de tratamento baseada em platina pode ser feita de acordo com os princípios da prescrição de primeira linha — considerando o nível de expressão de PD-L1.

O nível de confiabilidade da evidência é B (nível de confiabilidade da evidência – 2).

Comentário: é importante ressaltar que a eficácia clínica desses medicamentos neste grupo de pacientes é inferior à da imunoterapia e da quimioterapia.

• A prescrição da 3ª linha e linhas subsequentes de terapia é recomendada para pacientes em estado geral satisfatório (escore ECOG 0–1) na presença de opções terapêuticas previamente não utilizadas com um mecanismo de efeito antineoplásico fundamentalmente diferente, com o objetivo de alcançar remissão e prolongar a vida [7, 12].

O nível de confiabilidade da evidência é C (nível de confiabilidade da evidência – 5).

3.1.3.4. Terapia molecularmente direcionada: EGFR+, ALK/ROS1+, BRAF+

As recomendações para o uso de medicamentos direcionados no tratamento de pacientes com CPNPC com mutações ativadoras (Tab. 8) são apresentadas abaixo.

Tabela 8. Medicamentos-alvo para o tratamento de pacientes com carcinoma pulmonar de não pequenas células

** Medicamentos essenciais e vitais.

# – medicamento utilizado em desacordo com as indicações de uso, contraindicações, vias de administração e doses contidas na bula do medicamento.

Abreviação: IV – intravenoso.

• A terapia molecular-alvo é recomendada para todos os pacientes que apresentam mutações em EGFR, BRAF ou translocações em ALK, ROS1 no tumor, com o objetivo de alcançar a máxima eficácia [101, 363].

FOR CQOE 3Nível de evidência e força de recomendação — C (nível de confiabilidade das evidências — 3).

Comentário: O tratamento-alvo (inibidores de proteína quinase) pode ser prescrito a pacientes em estado debilitado, incluindo casos de escore ECOG 3-4. Considerando sua alta eficácia, boa tolerabilidade e menor impacto negativo na qualidade de vida, a terapia-alvo deve ser considerada a opção de tratamento preferencial em comparação à quimioterapia. A testagem de alterações moleculares mais raras e o uso de inibidores-alvo são recomendados em pacientes com bom estado geral de saúde e histórico tabágico mínimo após a progressão durante a primeira e as linhas subsequentes de terapia não específica [363]

• Para pacientes com mutações no gene EGFR nos éxons 19 ou 21, como terapia de 1ª linha, recomendam-se inibidores da tirosina quinase de EGFR: osimertinibe** [108], ou gefitinibe** ou erlotinibe** [106], ou afatinibe** [107], ou o regime combinado de bevacizumabe**/ramucirumabe** com erlotinibe** ou osimertinibe** com quimioterapia [223, 225, 289].

FOR AQOE 2Força de recomendação – A (qualidade das evidências – 2).

Comentários: ao detectar a mutação do EGFR (éxons 19 e 21), a prescrição de osimertinibe** na 1ª linha de tratamento permite aumentar a sobrevida global em comparação com gefitinibe** e erlotinibe** [109]. Para pacientes com as mutações de EGFR mais frequentes (deleção do éxon 19 e L858R no éxon 21), a determinação da abordagem ideal para a 1ª linha de terapia medicamentosa é realizada levando em consideração os fatores de risco de progressão durante a monoterapia com ITK. Para pacientes com L858R, envolvimento metastático do cérebro, fígado ou mais de três órgãos, presença de co-mutação do TP53 (caso tenha sido realizada sequenciamento de nova geração), devido à alta probabilidade de eficácia insuficiente da monoterapia com ITK e a uma vantagem significativa no tempo até a progressão com o regime combinado, o tratamento combinado (Osimertinibe** + quimioterapia, Erlotinibe** + bevacizumabe**) é indicado [223, 225, 289]. Em todas as outras situações clínicas, é possível realizar monoterapia com ITK de EGFR (gefitinibe**, erlotinibe**, afatinibe**, osimertinibe**). Considerando os resultados de comparação direta, menor toxicidade e maior impacto na expectativa de vida global, deve-se dar prioridade aos inibidores de terceira geração (osimertinibe**).

A probabilidade cumulativa de progressão no SNC ou morte no estudo FLAURA-2 é 2,5 vezes menor no grupo de regime combinado em comparação com a monoterapia.

Mutações raras do EGFR, principalmente inserções no éxon 20, diferem substancialmente em termos de sensibilidade aos ITK padrão (afatinibe** e osimertinibe**). Assim, algumas alterações (por exemplo, L861Q, ex20ins A763_Y764, etc.) podem conferir sensibilidade aos ITK de EGFR aprovados (afatinibe** e osimertinibe**), enquanto outras alterações (por exemplo, Asp770_Asn771ins, Val769_Asp770ins, etc.) não resultam em eficácia com a terapia-alvo de pequenas moléculas, sendo indicada a quimioterapia à base de platina [364]. Nestes casos, é necessária a consulta com um geneticista médico para determinar a potencial sensibilidade à terapia-alvo.

Se a mutação no gene EGFR for detectada após o início da 1ª linha de terapia antineoplásica não direcionada, essa terapia deve ser concluída e o paciente deve transicionar para os inibidores da tirosina quinase de EGFR.

• Em caso de progressão sistêmica do processo tumoral com mutação no gene EGFR durante a 1ª linha de terapia-alvo com inibidores de 1ª e 2ª gerações, recomenda-se avaliar a possibilidade de uma nova biópsia de qualquer lesão contendo substrato tumoral e a determinação de DNA tumoral circulante no plasma, a fim de identificar o possível mecanismo de resistência à terapia em andamento e determinar a tática de tratamento futura [110, 111].

NRP BNDEv 2Nível de recomendação de evidência – B (nível de confiabilidade das evidências – 2).

• Ao detectar a mutação EGFR T790M, recomenda-se a todos os pacientes a administração de osimertinibe** para alcançar o efeito máximo e aumentar a expectativa de vida [47, 108].

FOR AQOE 2Força de recomendação – A (qualidade das evidências – 2).

Ao detectar a progressão de acordo com os critérios RECIST durante a terapia de primeira linha, é extremamente importante avaliar cuidadosamente a presença de sintomas da doença associados à progressão. Na ausência de sintomas e riscos de deterioração clínica (proximidade com vasos sanguíneos, risco de compressão, aparecimento de novas lesões cerebrais assintomáticas), é possível continuar a terapia-alvo no mesmo regime até o próximo exame de acompanhamento [365].

Além disso, é necessário avaliar a extensão da progressão – no caso de um caráter oligometastático (surgimento de 1 a 5 lesões em um único órgão), deve-se avaliar a possibilidade de utilizar métodos de tratamento local (cirúrgico, radioterápico) com o objetivo de realizar a ablação das lesões recém-surgidas ou em crescimento. Em caso de realização de tratamento local nas lesões "progressivas", é possível a continuidade do tratamento anterior [366].

Em caso de progressão sob monoterapia com ITK ou sob combinação de ITK com agentes antiangiogênicos (L01FG Inibidores de VEGF/VEGFR [fator de crescimento do endotélio vascular]), está indicada a realização da primeira linha de terapia citostática à base de platina com a adição de bevacizumabe** (na ausência de contraindicações) ou o esquema de quatro fármacos atezolizumabe** + paclitaxel** + carboplatina** + bevacizumabe** [367,400]. Em caso de progressão da doença sob a combinação de osimertinibe com QT, deve-se avaliar o intervalo de tempo desde o término do dupleto citostático. Em caso de progressão após 6 meses da última administração do dupleto de platina, é possível tentar sua reutilização concomitantemente com a continuação do ITK anterior. Em caso de progressão em até 6 meses, está indicada a realização de terapia padrão de segunda linha (docetaxel**, pemetrexede**, gencitabina**).

Como alternativa (na impossibilidade de prescrição oportuna de osimertinibe**, bem como na ausência da mutação T790M), é possível a realização de QT com a inclusão de dupletos à base de platina (ver 1ª linha de QT) [82].

Em pacientes com mutações ativadoras do EGFR, a administração na 2ª linha de inibidores de checkpoints (anticorpos monoclonais) não aumenta a sobrevida global em comparação com o docetaxel**.

Em casos individuais, na impossibilidade de determinação de mutações ativadoras do gene EGFR no tumor ou no plasma, tanto no adenocarcinoma quanto no carcinoma de células escamosas de pulmão, pode ser implementada a terapia direcionada molecularmente com erlotinibe** [98] ou afatinibe** [96–101].

Em caso de eficácia/estabilização, está indicada a continuação do tratamento até a progressão clínica.

Em caso de detecção da translocação ALK no tumor, como 1ª linha de tratamento do CPNPC, deve-se prescrever um dos três fármacos: alectinibe**, ceritinibe** ou lorlatinibe. O tratamento é realizado até a progressão clínica ou o desenvolvimento de toxicidade intolerável [11, 49–51, 101, 112].

• alectinibe** 600 mg 2 vezes por via oral,

• ceritinibe** 450 mg por via oral,

• lorlatinibe 100 mg por via oral 1 vez ao dia.

Caso a translocação ALK seja detectada após o início da 1ª linha de terapia antineoplásica não direcionada, essa terapia deve ser concluída (se for eficaz, é possível a continuação da QT em curso por até 4 ciclos) e deve-se migrar para a terapia-alvo o mais rápido possível. Ao detectar a mutação ALK, a prescrição de alectinibe** e lorlatinibe na 1ª linha de tratamento permite aumentar a sobrevida global [226, 368]. No caso de lesão metastática cerebral, o alectinibe** e o lorlatinibe demonstram a maior eficácia intracraniana; o alectinibe** e o lorlatinibe aumentam estatisticamente de forma significativa o tempo até a progressão intracraniana do CPNPC positivo para ALK.

Como alternativa, na impossibilidade de prescrição oportuna de inibidores da quinase do linfoma anaplásico (ALK) de 2ª geração, é possível a realização de terapia com crizotinibe** ou QT à base de platina com pemetrexede** e, na ausência de contraindicações, – bevacizumabe** ou quimio-imunoterapia segundo o esquema: atezolizumabe** 1200 mg IV + #paclitaxel** 200 mg/m² IV (para pacientes de raça mongoloides – 175 mg/m²) + carboplatina** AUC6 IV + bevacizumabe** 15 mg/kg IV no 1º dia a cada 3 semanas, por 4 ciclos, seguido de terapia de manutenção com atezolizumabe** e bevacizumabe** nas doses anteriores até a progressão ou toxicidade intolerável [82].

• Para os pacientes com translocação ALK que iniciaram a terapia com crizotinibe** antes da publicação da versão atual das diretrizes clínicas, em caso de progressão, recomenda-se a 2ª linha de terapia-alvo com ceritinibe** ou alectinibe** [11, 49, 50].

FOR CQOE 5Nível de evidência e força de recomendação — C (nível de confiabilidade das evidências — 5).

Comentários: como alternativa, caso não seja possível a prescrição oportuna de inibidores da quinase do linfoma anaplásico (ALK) de 2ª geração, é possível realizar quimioterapia à base de platina com pemetrexede** e, na ausência de contraindicações, – bevacizumabe**.

Em pacientes com translocação ALK com progressão durante a terapia com alectinibe** ou ceritinibe** na I linha de tratamento, está indicada a II linha de terapia-alvo com lorlatinibe 100 mg por via oral 1 vez ao dia até a progressão ou toxicidade intolerável. Na impossibilidade de prescrição oportuna de inibidores da quinase do linfoma anaplásico (ALK) de terceiro geração, está indicada a QT à base de platina com pemetrexede** e, na ausência de contraindicações, – bevacizumabe**. QT ou quimio-imunoterapia de acordo com o esquema: atezolizumabe** 1200 mg IV + #paclitaxel** 200 mg/m² IV (para pacientes de raça mongoloide – 175 mg/m²) + carboplatina** AUC6 IV + bevacizumabe** 15 mg/kg IV no 1º dia a cada 3 semanas, por 4 ciclos, em seguida – terapia de manutenção com atezolizumabe** e bevacizumabe** nas doses anteriores até a progressão ou toxicidade intolerável [333].

Para pacientes com translocação ALK com progressão durante a terapia com crizotinibe**, que iniciaram a terapia com crizotinibe** antes da emissão da versão atual das diretrizes clínicas, e com pelo menos mais um inibidor da quinase do linfoma anaplásico (ALK) de segunda geração, é aconselhável a realização de III linha de terapia-alvo com lorlatinibe.

• Em caso de progressão sob terapia-alvo com crizotinibe**, recomenda-se QT à base de platina [7,12] ou terapia-alvo com outros inibidores de proteína quinase de gerações subsequentes.

FOR CQOE 5Nível de evidência e força de recomendação — C (nível de confiabilidade das evidências — 5).

Comentários: O entrectinibe possui maior eficácia intracraniana em comparação com o crizotinibe**, exercendo um efeito protetor em relação à metástase no cérebro.

• Na mutação BRAF V600E, recomenda-se o regime de 1ª linha de terapia – a combinação de inibidores de proteína quinase BRAF/MEK: dabrafenibe** 150 mg 2 vezes ao dia por via oral diariamente e trametinibe** 2 mg/dia por via oral diariamente até a progressão clínica ou o desenvolvimento de toxicidade intolerável [116].

GCR BNDEv 3Grau de recomendação – B (nível de evidência científica – 3).

• Ao detectar a mutação BRAF V600E após o início da 1ª linha de terapia antineoplásica não direcionada, recomenda-se que essa terapia seja levada a 4 ciclos se for eficaz, passando-se então para a combinação de inibidores de BRAF/MEK. Em caso de progressão, recomenda-se a terapia-alvo correspondente [330, 331].

FOR CQOE 3Nível de evidência e força de recomendação — C (nível de confiabilidade das evidências — 3).

Ao utilizar inibidores de BRAF/MEK na 1ª linha de terapia, na 2ª linha está indicada a QT à base de platina com pemetrexede** e, na ausência de contraindicações, – bevacizumabe** ou imunoterapia [401].

Em pacientes adultos com CPNPC avançado sem mutações ativadoras de EGFR, BRAF, ALK, ROS1 na I linha de terapia, a prescrição das opções terapêuticas padrão é igual à do CPNPC sem mutações ativadoras. Na detecção de alterações moleculares raras após o término do efeito das opções terapêuticas padrão (>2 linhas de terapia sistêmica), é possível o uso de terapias-alvo. Na detecção de alterações moleculares raras após o término do efeito das opções terapêuticas padrão (>2 linhas de terapia sistêmica), é possível o uso de terapias-alvo (Tab. 9).

Tabela 9. Terapia direcionada molecularmente do CPNPC em mutações e rearranjos ativadores.

Para o tratamento de pacientes adultos com CPNPC localmente avançado ou metastático com mutação no gene c-MET que leva ao salto do éxon 14 (METex14), após o término do efeito das opções terapêuticas padrão (>2 linhas de terapia sistêmica), é possível o uso do capmatinibe em monoterapia até a progressão da doença ou o desenvolvimento de toxicidade inaceitável [255, 369].

Comentários: O capmatinibe permite alcançar um efeito intracraniano em mais da metade dos casos em pacientes com CPNPC METex14 com metástases cerebrais [255].

Caso a administração de capmatinib seja impossível, pode ser utilizada a terapia com crizotinib** (a taxa de resposta objetiva com o seu uso atinge 32%).

Para o tratamento de pacientes adultos com CPNPC localmente avançado ou metastático com rearranjo do gene NTRK após o esgotamento das opções de terapia padrão (> 2 linhas de terapia sistêmica), o uso de entrectinibe a 600 mg 1 vez ao dia em monoterapia [370] é possível até a progressão da doença ou o desenvolvimento de toxicidade inaceitável.

• Para o tratamento de pacientes adultos com CPNPC localmente avançado ou metastático com mutação ativadora no éxon 20 do gene HER2 (ERBB2) e/ou superexpressão de HER2 (3+) após o esgotamento das opções de terapia padrão (> 2 linhas de terapia sistêmica), recomenda-se a prescrição de opções de terapia padrão, como para o CPNPC sem mutações ativadoras. A monoterapia com #trastuzumabe** e afatinibe** não é recomendada devido à baixa taxa nesta coorte de pacientes.

  Para o tratamento de pacientes adultos com CPNPC localmente avançado ou metastático com translocação no gene RET após o esgotamento das opções de terapia padrão (> 2 linhas de terapia sistêmica), é possível o uso de selpercatinib em monoterapia até a progressão da doença ou o desenvolvimento de toxicidade inaceitável [372].

  Em pacientes adultos com CPNPC avançado com mutação KRAS G12C com progressão após pelo menos duas linhas anteriores de terapia sistêmica (incluindo imunoterapia) e presença de metástases cerebrais, o sotorasibe por via oral, 1 vez ao dia na dose de 960 mg, pode ser recomendado como monoterapia [257].

FOR BQOE 2Força de recomendação – B (qualidade das evidências – 2).

Comentário: o sotorasibe demonstrou um aumento de mais de 2 vezes na SSP em comparação com o docetaxel** em pacientes previamente tratados com CPNPC e mutação KRAS G12C. O benefício clínico a longo prazo foi observado na expressão de PD-L1, incluindo tumores com baixa expressão de PD-L1 e co-mutações STK11.

3.1.3.5. Tratamento de metástases cerebrais

O aparecimento de metástases cerebrais é uma manifestação frequente da progressão do câncer de pulmão, principalmente o adenocarcinoma (até 30%) [40, 65, 74, 120, 121].

Comentário: a adição de RT de encéfalo total ao tratamento local melhora o controle intracraniano, mas não afeta a sobrevida global [124].

• No envolvimento metastático cerebral múltiplo (5 ou mais metástases), recomenda-se a RT de encéfalo total (Dose por Fração 2,5 Gy (15 frações) até a Dose Total de 37,5 Gy; Dose por Fração 3 Gy (10 frações) até a Dose Total de 30 Gy) [392-394].

NRP BNDEv 2Nível de recomendação de evidência – B (nível de confiabilidade das evidências – 2).

• No envolvimento metastático cerebral assintomático da substância encefálica em pacientes com nível alto (mais de 50% das células tumorais) de expressão de PD-L1 sem mutações condutoras na 1ª linha de terapia, recomenda-se o uso do anticorpo monoclonal pembrolizumabe** ou atezolizumabe** [373].

FCR CNVE 4Força clínica da recomendação – C (nível de evidência – 4).

Comentário: Nos demais casos, em pacientes sem mutações condutoras, o uso de radioterapia (com possibilidade de irradiação estereotáxica) deve ser considerado já no início da doença. Nessa situação clínica, é aconselhável considerar o uso de regimes de quimio-immunoterapia contendo bevacizumabe.

• No envolvimento metastático cerebral assintomático da substância encefálica em pacientes com mutações ativadoras no gene EGFR, translocações nos genes ALK, ROS1, mutações BRAF, recomenda-se iniciar o tratamento com inibidores da proteína quinase para aumentar a sobrevida dos pacientes [7, 12]. A mesma abordagem pode ser considerada em pacientes com metástases sintomáticas no encéfalo, mas, neste caso, a decisão deve ser cuidadosamente ponderada, levando em conta a disseminação extracraniana da doença, o status de desempenho e o risco de resistência primária aos inibidores da proteína quinase (cerca de 10-20% dos pacientes).

FOR CQOE 5Nível de evidência e força de recomendação — C (nível de confiabilidade das evidências — 5).

Comentário: O osimertinibe** em pacientes com mutações ativadoras de EGFR, o alectinibe**, o lorlatinibe em pacientes com mutações ativadoras de ALK, o entrectinibe em pacientes com mutações ativadoras de ROS-1 têm vantagens em relação ao controle intracraniano e à SSP em comparação com os inibidores da proteína quinase de primeira geração na 1ª linha de terapia. Considerando a menor eficácia dos ITKs de EGFR, ALK, ROS-1 de primeira geração em relação ao controle intracraniano, se o seu uso for considerado na 1ª linha de terapia, a RT (se possível – irradiação estereotáxica) deve ser considerada logo no início da doença. O uso de ITKs de segunda e terceira gerações permite adiar o uso de RT até a progressão intracraniana. O mesmo princípio se aplica a pacientes com acometimento leptomeningeano.

O uso de ITKs que penetram bem na barreira hematoencefálica reduz o risco de progressão intracraniana. A incidência cumulativa de progressão no SNC em 12 meses com o uso de osimertinibe** é 3 vezes menor em comparação com os inibidores da tirosina quinase de EGFR de primeira geração (8% vs. 24%). A incidência cumulativa de progressão no SNC em 12 meses com o uso de alectinibe** é 4 vezes menor em comparação com o inibidor de ALK de primeira geração crizotinib** (9,4% vs. 41,4%). A taxa de progressão de metástases cerebrais com o uso de entrectinibe no grupo de pacientes com translocação de ROS-1 sem metástases basais foi de 1%, e a mediana da SSP neste subgrupo foi de 25,2 meses.

• Em metástases cerebrais sintomáticas, no caso de edema cerebral comprovado por métodos instrumentais (tomografia computadorizada ou ressonância magnética do encéfalo), recomenda-se a prescrição de glicocorticosteroides para reduzir o edema do tecido cerebral; a menor dose necessária de glicocorticosteroides deve ser usada pelo menor tempo possível, tentando reduzir a dose sempre que possível. A dose inicial de dexametasona** é de 4–8 mg/dia; se os glicocorticosteroides forem ineficazes na dose recomendada, um aumento posterior da dose não é recomendado; isso indica um prognóstico desfavorável [300]. Pacientes com edema extenso com ou sem efeito de massa devem receber glicocorticosteroides pelo menos 24 horas antes do início da RT.

FOR CQOE 5Nível de evidência e força de recomendação — C (nível de confiabilidade das evidências — 5).

Comentário: Pacientes com alto risco de efeitos colaterais gastrointestinais (por exemplo, pacientes com histórico de úlceras/sangramento gastrointestinal, que usam AINEs ou agentes antitrombóticos) devem receber bloqueadores dos receptores H2 de histamina ou inibidores da bomba de prótons.

As doses de dexametasona** são reduzidas gradualmente ao longo de 2 semanas ou mais, levando em consideração a dinâmica individual dos sintomas clínicos e possíveis complicações da terapia com esteroides.

A redução/suspensão de glicocorticosteroides (dexametasona**) antes da remoção cirúrgica e/ou radioterapia não é recomendada. A prescrição e a administração de glicocorticosteroides devem ser realizadas em 1 a 3 administrações por via oral (para doses diárias inferiores a 4 mg) ou via intramuscular, de acordo com o ritmo circadiano, com doses máximas nas primeiras horas da manhã e a última administração o mais tardar às 16h-17h.

#Bevacizumabe** é prescrito a pacientes com CPNSP e sintomas neurológicos decorrentes de radionecrose e edema cerebral extenso após radioterapia, que sejam resistentes à terapia antiedematosa padrão, como meio de corrigir as alterações pós-irradiação [301, 324]. Deve-se considerar a terapia com #bevacizumabe** em pacientes com contraindicações à administração de glicocorticoides, presença de radionecrose e recidiva local (segundo dados de tomografia por emissão de pósitrons combinada com tomografia computadorizada com radiofármacos tumarotrópicos: tirosina (fluoroetil-L-tirosina (18F)) e metionina (11C-metionina (11C-MET)) no foco previamente irradiado, com o objetivo de minimizar complicações após a re-irradiação. A dose de #bevacizumabe** é de 5 mg/kg de peso a cada 2 semanas ou 7,5 mg/kg a cada 3 semanas, sendo administrado até a regressão dos sintomas ou melhora do aspecto radiológico (geralmente de 4 a 6 administrações).

Princípios de tratamento do CPNSP oligometastático

Entende-se por doença oligometastática a detecção de 1 metástase à distância de CPNSP (até 3 no encéfalo) durante a investigação de um processo tumoral primário (detecção sincrônica) ou no seguimento dinâmico após a conclusão do tratamento (detecção metacrônica).

• Em caso de detecção sincrônica, recomenda-se avaliar as possibilidades de intervenção local sobre o tumor primário. Com uma extensão do tumor primário de T1-3N0-1, utilizam-se métodos locais de tratamento (prescreve-se cirurgia ou radioterapia) tanto para o foco primário quanto para metástases solitárias. Se o uso de métodos locais não for possível, recomenda-se terapia medicamentosa, cujos princípios foram descritos acima. Se forem detectadas metástases nos linfonodos mediastinais (N2+) e confirmadas morfologicamente por um dos métodos indicados acima (por biópsia guiada por EBUS/EUS, mediastinoscopia ou toracoscopia), os pacientes recomendam-se a realização de terapia antineoplásica medicamentosa, independentemente do índice T (consulte a Seção 3.1.3. Princípios de tratamento para pacientes com estágio IV da doença) [7, 12].

FOR CQOE 5Nível de evidência e força de recomendação — C (nível de confiabilidade das evidências — 5).

• Na detecção metacrônica de oligometástases sem sinais de recidiva do tumor primário, recomenda-se a realização de tratamento cirúrgico ou radioterapia (estereotáxica) de acordo com os princípios gerais. A ressecção da metástase solitária pode ser recomendada quando localizada no encéfalo, glândula suprarrenal, pulmão operado ou contralateral, ou na parede torácica. A etapa de controle local deve ser complementada por terapia sistêmica, considerando o subtipo histológico e as características molecular-biológicas do tumor (consulte a seção 3.1.3 Princípios do tratamento de pacientes com estádio IV da doença), com o objetivo de aumentar a sobrevida dos pacientes [7, 12].

FOR CQOE 5Nível de evidência e força de recomendação — C (nível de confiabilidade das evidências — 5).

• Se a intervenção local for inviável, recomenda-se a realização de tratamento antineoplásico medicamentoso, considerando o subtipo histológico e as características molecular-biológicas do tumor (consulte a seção 3.1.3 Princípios do tratamento de pacientes com estádio IV da doença) com o objetivo de aumentar a sobrevida dos pacientes [7, 12].

FOR CQOE 5Nível de evidência e força de recomendação — C (nível de confiabilidade das evidências — 5).

3.1.4. Aspectos do tratamento cirúrgico

O tratamento cirúrgico com intenção radical para pacientes com câncer de pulmão pressupõe a remoção do órgão (pneumonectomia) ou sua ressecção anatómica (lobectomia (bilobectomia) com ressecção e reconstrução brônquica ou da bifurcação traqueal; bilobectomia alargada para neoplasias pulmonares, lobectomia alargada para neoplasias pulmonares) juntamente com o foco da doença, linfonodos intrapulmonares, hilares e mediastinais (linfadenectomia mediastinal ipsilateral sistemática). No caso de tumores carcinoides centrais típicos, é possível realizar ressecção e reconstrução brônquica isoladas com preservação completa da função pulmonar [1, 2].

A linfadenectomia mediastinal (remoção do tecido adiposo com linfonodos das zonas regionais de metástase) é uma etapa obrigatória da cirurgia, independentemente da extensão do tecido pulmonar ressecado [1]. O objetivo da linfadenectomia mediastinal é a remoção preventiva do tecido adiposo e dos linfonodos mediastinais. A operação deve ser realizada por técnica cortante, sendo possível o uso de tecnologias modernas de coagulação.

O volume padrão de cirurgia para as vias linfáticas mediastinais deve ser considerado a linfadenectomia mediastinal ipsilateral sistemática, realizada independentemente da extensão da ressecção do parênquima pulmonar, do tamanho e das características macroscópicas dos linfonodos [1].

Durante a cirurgia à direita, o compartimento mediastinal direito é amplamente aberto, expondo a superfície anterior e direita da traqueia (incluindo a região da bifurcação traqueal com visualização do brônquio principal esquerdo); para isso, a veia cava superior é tracionada medialmente. O limite superior é o tronco arterial braquiocefálico da aorta exposto; o limite esquerdo é a circunferência direita da aorta ascendente; e o limite inferior é o ângulo traqueobronquial. Sempre que possível, deve-se preservar o tronco principal do nervo vago.

A cirurgia à esquerda envolve a remoção dos linfonodos para-aórticos, subaórticos e paratraqueais inferiores esquerdos, a exposição da circunferência superior da aorta e a remoção do tecido adiposo ao longo dos segmentos iniciais das artérias carótida comum e subclávia. Quando indicado, a laqueadura (seção) do ligamento arterial permite remover os linfonodos pré-traqueais e realizar uma revisão parcial da região paratraqueal direita. É possível realizar uma ampla incisão na pleura mediastinal e a remoção do tecido adiposo do mediastino anterior com visualização da veia braquiocefálica esquerda em toda a sua extensão.

Independentemente do lado da operação, os linfonodos bifurcacionais, paraesofágicos e do ligamento pulmonar dos respectivos lados são removidos.

A linfadenectomia mediastinal hiper-alargada (sistemática), ou seja, uma cirurgia cujo volume excede o descrito (padrão), pressupõe o uso de acesso transternal com remoção do tecido adiposo paratraqueal à direita e à esquerda, incluindo acima da confluência das veias braquiocefálicas direita e esquerda, e das regiões supraclaviculares. Tal operação não pode ser recomendada para ampla aplicação na prática, e sua exequibilidade requer discussão específica [1].

Quanto à natureza de sua execução, as operações são divididas em radicais e paliativas. Por operação radical (R0) entende-se a remoção oncologicamente fundamentada do órgão afetado ou sua ressecção dentro de limites saudáveis, juntamente com o tecido adiposo e os linfonodos das zonas de metástase regional, incluindo os mediastinais [1, 2].

A radicalidade da intervenção é confirmada intraoperatoriamente pelos resultados de exames morfológicos de urgência (se necessário) e de rotina dos tecidos nas margens de ressecção. Nos casos de envolvimento limitado de órgãos adjacentes detectado durante a cirurgia, havendo experiência da equipe cirúrgica e suporte material adequado do hospital, deve-se realizar uma ressecção combinada com o objetivo de aumentar a radicalidade da intervenção cirúrgica.

A cirurgia é considerada paliativa quando há detecção microscópica (R1) de células tumorais na linha de ressecção do brônquio, dos vasos, do tecido pulmonar, de estruturas e órgãos adicionalmente ressecados, bem como na presença de tumor visualmente determinado (R2) na parte remanescente do pulmão, em órgãos e estruturas mediastinais, na pleura, ou em casos de pleurite ou pericardite neoplásica.

Nos últimos anos, as ressecções pulmonares anatômicas com linfadenectomia mediastinal utilizando acessos cirúrgicos minimamente invasivos têm sido amplamente aplicadas na forma clínica de doença em estádio I. Os resultados imediatos de tais intervenções superam os resultados das cirurgias

por toracotomia, e os resultados oncológicos não são inferiores aos das intervenções com acessos abertos [17, 18, 127, 129].

As recomendações para a determinação da extensão da intervenção cirúrgica são apresentadas a seguir.

• Recomenda-se considerar como volume mínimo de cirurgia oncologicamente fundamentado para os pacientes a segmentectomia, lobectomia, bilobectomia ou pneumonectomia (lobectomia alargada para neoplasias pulmonares, bilobectomia alargada para neoplasias pulmonares, pneumonectomia alargada, segmentectomia anatômica do pulmão) com linfadenectomia mediastinal ipsilateral, com o objetivo de aumentar a sobrevida dos pacientes [1, 2].

FOR CQOE 5Nível de evidência e força de recomendação — C (nível de confiabilidade das evidências — 5).

• Para tumores periféricos com até 2 cm de tamanho, localizados na espessura do(s) segmento(s) a ser(em) ressecado(s), e havendo viabilidade técnica para garantir a radicalidade da cirurgia, é possível realizar a segmentectomia anatômica pulmonar nos pacientes com o objetivo de aumentar a sua sobrevida [1, 2].

FCD CNDEv 5Nível de evidência das recomendações – C (nível de confiabilidade das evidências – 5).

• A ressecção atípica do pulmão como tratamento cirúrgico para o câncer de pulmão primário não é indicada para os pacientes [130].

Comentários: exceção feita aos pacientes com tumores carcinoides típicos de pulmões e brônquios. As características biológicas desses raros tumores, seu crescimento predominantemente endobrônquico, permitem a realização de cirurgias preservadoras de órgãos na extensão de lobectomia ou segmentectomia com ressecção e reconstrução brônquica, ressecções isoladas de brônquios ou da bifurcação traqueal, preservando todo o tecido pulmonar funcionante e com resultados tardios satisfatórios [16].

3.1.5. Tratamento antineoplásico medicamentoso

Terapia adjuvante

A terapia medicamentosa antitumoral adjuvante (quimioterapia) é realizada como um complemento aos métodos locais de tratamento (cirúrgico e radioterápico) e permite reduzir o risco de recorrência da doença. Ao planejar a terapia adjuvante, é necessário avaliar o estágio da doença, a presença de mutações ativadoras no CPNPC não escamoso (mutações nos éxons 19 ou 21 do gene EGFR e translocações ALK), o nível de expressão de PD-L1, o prognóstico, o benefício esperado, a presença de comorbidades, as possíveis complicações e seu impacto na qualidade de vida, bem como levar em consideração as preferências do paciente. A idade por si só não constitui uma restrição na ausência de contraindicações associadas a comorbidades.

Em tumores de pequenas dimensões e sem metástases regionais, o que é prognósticamente favorável, a terapia medicamentosa adjuvante possui eficácia mínima.

Ao realizar a terapia medicamentosa adjuvante, devem ser utilizados os regimes padrão, respeitando a intensidade ideal de dose; na medida do possível, devem ser evitadas reduções injustificadas de doses de medicamentos, o aumento dos intervalos entre os ciclos e a diminuição do número de ciclos.

Após a conclusão de 1 a 4 ciclos de quimioterapia adjuvante à base de platina, para pacientes com expressão positiva de PD-L1 em ≥ 50% das células tumorais e sem mutações ativadoras nos genes EGFR e ALK, é possível a imunoterapia de manutenção com ateolizumabe** (caso não tenha sido realizada terapia neoadjuvante com inclusão de imunoterapia).

• Para pacientes com estadiamento Ib-IIIA com detecção de mutações ativadoras do gene EGFR (éxons 19 e 21), recomenda-se a terapia-alvo adjuvante com inibidores da tirosina-cinase do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) de 3ª geração, osimertinibe**, com o objetivo de melhorar a sobrevida livre de recorrência nesses pacientes. A terapia-alvo pode ser iniciada após a quimioterapia adjuvante (até 26 semanas após a cirurgia) ou em substituição à quimioterapia adjuvante (até 10 semanas após a cirurgia) [204].

NRP BNDEv 2Nível de recomendação de evidência – B (nível de confiabilidade das evidências – 2).

Em pacientes com translocação ALK detectada, a terapia adjuvante com alectinibe** 600 mg 2 vezes ao dia durante 2 anos melhorou os indicadores de sobrevida livre de recorrência [239].

• A quimioterapia adjuvante recomenda-se que seja iniciada o o mais tardar 8 semanas após a cirurgia, mediante a recuperação do paciente (com estado geral avaliado em 0-1 ponto na escala ECOG, Anexo G3), com o objetivo de aumentar a sobrevida desses pacientes, utilizando quaisquer combinações à base de platina. No total, são realizados 4 ciclos de tratamento com o objetivo de aumentar a sobrevida desses pacientes. As combinações mais estudadas e frequentemente utilizadas são as associações de vinorelbina** e cisplatina**, gencitabina** e cisplatina** (#gencitabina** e carboplatina**), #paclitaxel** e carboplatina** [22, 27, 34].

NRP BNDEv 2Nível de recomendação de evidência – B (nível de confiabilidade das evidências – 2).

Comentários: para os regimes de quimioterapia adjuvante, ver a tab. 3.

• No CPNPC não escamoso, recomenda-se o uso do seguinte regime: #pemetrexede** + cisplatina**, com o objetivo de aumentar a sobrevida desses pacientes. Em caso de contraindicações à prescrição de cisplatina**, utiliza-se carboplatina** com #pemetrexede** [7, 12].

FOR CQOE 5Nível de evidência e força de recomendação — C (nível de confiabilidade das evidências — 5).

Comentários: para os regimes de quimioterapia adjuvante, ver a tab. 3.

• Caso seja impossível a realização de tratamento cirúrgico e/ou radioterapia, ou em caso de recusa do paciente, recomenda-se empregar a quimioterapia paliativa como método isolado (ver 3.1.3 Princípios do tratamento de pacientes com estágio IV da doença) com o objetivo de melhorar a qualidade de vida e aumentar a sobrevida desses pacientes [7, 12].

FOR CQOE 5Nível de evidência e força de recomendação — C (nível de confiabilidade das evidências — 5).

3.1.6. Terapia paliativa, incluindo radioterapia e terapia sintomática

• A radioterapia paliativa recomenda-se aos pacientes em quaisquer etapas da doença para o controle local de metástases solitárias, para o tratamento sintomático (alívio da síndrome dolorosa, hemoptise, obstrução) e para a melhora da qualidade de vida dos pacientes [7, 12].

FOR CQOE 5Nível de evidência e força de recomendação — C (nível de confiabilidade das evidências — 5).

• Em caso de pleurisia exsudativa e/ou pericardite com piora clinicamente significativa do estado do paciente, recomenda-se a realização de punção da cavidade pleural ou punção pericárdica para o tratamento sintomático e a melhora da qualidade de vida dos pacientes [7, 12].

FOR CQOE 5Nível de evidência e força de recomendação — C (nível de confiabilidade das evidências — 5).

• Em caso de hemorragia pulmonar, recomenda-se avaliar a realização de tratamento cirúrgico paliativo; caso seja impossível realizá-lo, recomenda-se terapia hemostática conservadora para a correção dessa complicação [1, 2].

FOR CQOE 5Nível de evidência e força de recomendação — C (nível de confiabilidade das evidências — 5).

• Em caso de necrose tumoral maciça ou pneumonia secundária, recomenda-se avaliar a realização de cirurgia paliativa para a correção dessa complicação [1, 2].

FOR CQOE 5Nível de evidência e força de recomendação — C (nível de confiabilidade das evidências — 5).

Comentário: o objetivo da chamada melhor terapia de suporte (best supportive care) é a prevenção do surgimento e o alívio dos sintomas da doença, bem como a manutenção da qualidade de vida dos pacientes e de seus familiares, independentemente do estágio da doença e da necessidade de outras modalidades de terapia.

3.2. Tratamento de pacientes com carcinoma de pequenas células de pulmão

O tratamento cirúrgico de pacientes com CPPC localizado pode ser realizado no estágio I (IA, IB, IIA) (T1-2N0M0) e, em casos selecionados, no estágio II. A etapa cirúrgica deve ser complementada por quimioterapia adjuvante de acordo com o seguinte esquema: etoposídeo** + cisplatina** (ou etoposídeo** + carboplatina**), 4 ciclos com intervalo de 3 a 4 semanas [131, 132]. No caso de N+ na investigação histológica, além da quimioterapia adjuvante, está indicado um ciclo de radioterapia torácica externa (RTE) na área dos linfonodos acometidos do hilo pulmonar e/ou mediastino [324].

NRP ANDEv 1Nível de recomendação de evidência – A (nível de confiabilidade das evidências – 1).

• Para pacientes com extensão da doença cT1-2N0, caso o tratamento cirúrgico seja inviável, recomenda-se radioterapia estereotáxica corporal fracionada (radioterapia externa conformada, incluindo IMRT, IGRT, VMAT, estereotáxica) em programa radical (irradiação de alta dose) seguida de 4 ciclos de quimioterapia (EP/EC) [395, 396].

  Possíveis regimes de fracionamento:

  • 7,5 Gy em 8 frações – em tumores ultracentrais;

  • 12 Gy em 5 frações – em tumores centrais;

  • 20 Gy em 3 frações – em tumores periféricos.

FOR CQOE 5Nível de evidência e força de recomendação — C (nível de confiabilidade das evidências — 5).

• No CPPC localizado (que não ultrapassa os limites de uma hemitórax), recomenda-se quimiorradioterapia como padrão de tratamento para os pacientes [9].

FOR CQOE 5Nível de evidência e força de recomendação — C (nível de confiabilidade das evidências — 5).

Comentários: existem 2 variantes de quimiorradioterapia. A primeira é o uso concomitante de quimioterapia e radioterapia, no qual o tratamento se inicia com quimioterapia pelo esquema etoposídeo** + cisplatina**/carboplatina**, e a radioterapia na área do tumor e do mediastino é associada o o mais tardar até o 2º ciclo de quimioterapia (radioterapia "precoce") ou após o 3º (radioterapia "tardia"). Foi observada uma vantagem não estatisticamente significativa da radioterapia "precoce" sobre a "tardia" com base em metanálises de ensaios clínicos randomizados [264, 265, 266].

Portanto, após a avaliação da extensão do processo tumoral e do estado geral do paciente, a quimiorradioterapia concomitante deve ser iniciada o mais cedo possível. Na 2ª variante, utilizam-se quimioterapia e radioterapia de forma sequencial: realizam-se de 2 a 4 ciclos de quimioterapia e, após o término destes, inicia-se a radioterapia. A quimiorradioterapia sequencial, devido à sua melhor tolerabilidade, pode ser realizada em pacientes debilitados.

A radioterapia é realizada na dose de 2 Gy, 5 dias por semana. Antes de iniciar o tratamento, é preferível realizar PET-CT em um período não inferior a 4 semanas. O volume de irradiação inclui o tumor, os linfonodos mediastinais acometidos, bem como todo o volume do mediastino até o hilo contralateral. As regiões supraclaviculares são incluídas no volume de irradiação apenas na presença de metástases. A dose total acumulada (DTA) é de 60 Gy no tumor e nos linfonodos acometidos. É possível o hiperfracionamento da radioterapia – irradiação 2 vezes ao dia, com intervalo de 4 a 6 horas entre as frações, de 1,5 Gy até uma DTA de 45 Gy, o qual aumentou ligeiramente a sobrevida ao custo de um aumento expressivo no número de esofagites de grau III-IV, sendo comparável ao regime convencional padrão tanto em termos de tolerabilidade quanto de sobrevida global [134, 269, 270, 271].

De acordo com os resultados de ensaios clínicos de fase 2 recentemente publicados, o aumento da dose total de radioterapia de 45 Gy para 60-65 Gy em regime de hiperfracionamento resulta em um aumento significativo tanto da sobrevida livre de progressão quanto da sobrevida global [269, 270].

• No carcinoma pulmonar de pequenas células (CPPC) extensico, recomenda-se tratamento medicamentoso sistêmico. Como padrão de 1ª linha de quimioterapia em pacientes com estado funcional avaliado em 0-2 pontos (3 pontos devido ao processo tumoral) segundo a escala ECOG, utilizam-se os esquemas de quimioterapia etoposídeo** + cisplatina** e etoposídeo** + carboplatina**. O uso de quimio-immunoterapia com etoposídeo** + carboplatina** + ateolizumabe** ou etoposídeo** + cisplatina**/carboplatina** + durvalumabe** aumenta a sobrevida global dos pacientes [135, 227, 228].

FOR CQOE 2Força de recomendação – C (qualidade das evidências – 2).

Comentários: em caso de contraindicações à imunoterapia, realiza-se quimioterapia com etoposídeo** + cisplatina**, etoposídeo** + carboplatina** ou o regime alternativo – #irinotecano** + cisplatina** e #irinotecano** + carboplatina**. Os regimes de quimioterapia com etoposídeo** + cisplatina** e #irinotecano** + cisplatina** demonstram eficácia imediata equivalente e resultados a longo prazo semelhantes. Ao utilizar o regime de #irinotecano** + cisplatina** , observa-se mais frequentemente diarreia (15,4% vs. 0,5%) e vômicos (10,9% vs. 4,4%), enquanto com o regime de etoposídeo** + cisplatina** observa-se neutropenia (59,6% vs. 38,1%) [374]. Na presença de contraindicações, a cisplatina** é substituída pela carboplatina** [136]. Os regimes estão apresentados na Tab. 10.

Tabela 10. Regimes recomendados de terapia medicamentosa no carcinoma pulmonar de pequenas células

** Medicamentos vitais e essenciais;

# – medicamento utilizado em desacordo com as indicações de uso, contraindicações, vias de administração e doses contidas na bula do medicamento.

Abreviações: i.v. – intravenoso, AUC – área sob a curva farmacocinética.

Caso seja necessário prestar atendimento de "urgência" a um paciente com síndrome de veia cava superior grave, é possível utilizar o esquema CAV (ciclofosfamida**, doxorrubicina**, vincristina**) na 1ª linha de tratamento do CPPC.

Pode-se considerar a realização de irradiação profilática craniana, devido ao alto risco de aparecimento de metástases cerebrais (até 70%), em pacientes que alcançaram remissão completa ou parcial em caso de doença localizada e remissão completa no CPPC extensivo, após o término do tratamento principal. A dose total da irradiação profilática craniana é de 25 Gy (10 sessões de 2,5 Gy por dia) [7, 12].

Vale ressaltar que o risco de comprometimento cognitivo após a irradiação profilática de todo o encéfalo aumenta significativamente em pacientes com mais de 60 anos e com mau estado funcional [275, 276]. Portanto, a irradiação profilática de todo o encéfalo não está indicada para pacientes com distúrbios neurocognitivos e mau estado funcional.

É possível evitar a irradiação profilática craniana caso seja realizada ressonância magnética (RM) do encéfalo a cada 2 meses. Na impossibilidade de realizar RM regularmente nessa situação clínica, a radioterapia profilática craniana é aceitável.

Comentário: com base em uma metanálise de pacientes com CPPC localizado incluídos em ensaios clínicos randomizados e que atingiram resposta completa, a irradiação profilática craniana aumenta a sobrevida dos pacientes (aumentou a sobrevida global em 3 anos de 15,3% para 20,7%) [277].

Em caso de progressão da doença, realiza-se terapia de segunda linha dependendo do estado geral do paciente e do tempo até a progressão (em caso de progressão precoce até 6 meses – segunda linha; em caso de progressão após mais de 6 meses – reindução do esquema original).

• Em caso de má tolerabilidade da 1ª linha de terapia, bem como em caso de progressão precoce, recomenda-se o uso de esquemas de 2ª, 3ª e subsequentes linhas (CAV ou topotecano [136], #docetaxel [278]), além de esquemas alternativos e radioterapia paliativa. Esquemas alternativos de 2ª e 3ª linhas: #irinotecano** [137] ou #paclitaxel** em monoterapia [139, 140, 141].

FCR CNVE 4Força clínica da recomendação – C (nível de evidência – 4).

Comentários: os regimes de segunda linha e posteriores estão apresentados na Tab. 11.

Tabela 11. Regimes recomendados de terapia medicamentosa de segunda linha e posteriores (em caso de progressão da doença)

¹ Ao utilizar #docetaxel** na dose de 100 mg/m², é necessária a administração profilática de G-CSF (filgrastim**) com a finalidade de profilaxia primária da neutropenia febril e redução da duração da neutropenia.

Como 3ª linha de terapia, pode-se utilizar imunoterapia caso o paciente não a tenha recebido na 1ª linha, ou nivolumabe** [279] ou #pembrolizumabe** [280] em monoterapia (10 mg/kg a cada 2 semanas ou 200 mg a cada 3 semanas).

Na presença de metástases cerebrais assintomáticas, é aconselhável a realização de 4 a 6 ciclos de quimioterapia ou quimio-immunoterapia, seguidos de irradiação craniana.

Na presença de sintomas neurológicos, realiza-se irradiação craniana seguida de quimioterapia ou quimio-immunoterapia (4-6 ciclos) (em caso de sintomas com risco de vida – quimioterapia). Ao planejar a radioterapia, deve-se dar preferência ao método de radioterapia estereotáxica em caso de oligometástases cerebrais. Para lesões múltiplas ou envolvimento meníngeo, está indicada a irradiação de todo o volume encefálico em regime paliativo de 30-36 Gy em 10-12 frações.

• Na presença de metástases cerebrais, recomenda-se a realização de radioterapia em todo o encéfalo na dose total de 30-40 Gy [314, 379].

FOR BQOE 2Força de recomendação – B (qualidade das evidências – 2).

4. Reabilitação médica e tratamento em sanatório

4.1. Pré-reabilitação

• Aos pacientes antes da realização de intervenção cirúrgica, recomenda-se a realização de pré-reabilitação física, que melhora significativamente o estado funcional da musculatura respiratória e a biomecânica da respiração, o que aumenta a capacidade ventilatória dos pulmões, eleva a permeabilidade brônquica, acelera a recuperação funcional do sistema respiratório, reduz significativamente o tempo de permanência no hospital após a cirurgia, além de diminuir a incidência de complicações e mortalidade no contexto do tratamento de doença oncológica [145].

FOR AQOE 2Força de recomendação – A (qualidade das evidências – 2).

Comentário: a orientação aeróbica da pré-reabilitação física melhora a circulação sanguínea e linfática, a atividade ventilatória dos pulmões, aumenta a tolerância aos esforços físicos, bem como a qualidade de vida [146].

• Aos pacientes antes da realização de intervenção cirúrgica, recomenda-se a execução de um conjunto de exercícios físicos na etapa de pré-reabilitação, o que aumenta comprovadamente a capacidade vital forçada em 630 ml e o volume expiratório forçado em 420 ml, além de reduzir a duração do tratamento hospitalar em 4,83 dias e o risco de complicações pós-operatórias em 45% [147].

FOR BQOE 1Força de recomendação – B (qualidade de evidência – 1).

Comentários: o uso eficaz da gástrica respiratória durante a pré-reabilitação reduz a incidência de complicações pulmonares pós-operatórias e encurta o tempo de permanência no hospital [148].

• Para o diagnóstico de insuficiência nutricional, recomenda-se avaliar regularmente a composição quantitativa e qualitativa da dieta, a dinâmica do peso corporal (PC), do índice de massa corporal (IMC), desde o momento do diagnóstico e, posteriormente, ao longo de todo o tratamento antineoplásico. Ao detectar desnutrição, é necessário avaliar a composição quantitativa e qualitativa da dieta, problemas dispépticos, massa muscular, capacidade física e o grau de inflamação sistêmica. As necessidades energéticas, caso não tenham sido medidas individualmente, devem ser consideradas iguais a 25-30 kcal/kg de peso corporal por dia. As necessidades proteicas devem ser de 1,0-1,5 g/kg de peso corporal por dia. O volume de vitaminas e minerais é igual aos padrões diários recomendados. A prescrição de altas doses de micronutrientes só é possível em caso de deficiência comprovada de um nutriente específico.

  Com o objetivo de preservar a densidade energética e reduzir a carga glicêmica na associação de insuficiência nutricional e resistência à insulina, é necessário aumentar a quantidade de gorduras na dieta, reduzindo a quantidade de carboidratos.

  Em pacientes com diferentes graus de desnutrição ou risco de desenvolvê-la, capazes de se alimentar sozinhos, recomenda-se a correção da dieta alimentar, o tratamento de distúrbios dispépticos e, quando não se atingem os valores-alvo de aporte energético e proteico, o uso de nutrição clínica especializada na forma de suplementação oral (sipping). Não se recomenda o uso de quaisquer dietas hipocalóricas [281].

FOR CQOE 5Força de recomendação – C (qualidade de evidência – 5).

4.2 Primeira etapa da reabilitação após tratamento cirúrgico

• Aos pacientes no período pós-operatório precoce recomenda-se utilizar a tática de fast-track rehabilitation ("via rápida") e ERAS (early recovery after surgery – reabilitação médica do paciente submetido a cirurgia oncológica), incluindo analgesia multimodal, nutrição enteral precoce, abstenção do uso rotineiro de sondas e drenos, e mobilização precoce dos pacientes no 1º dia após a cirurgia [148, 149].

80

FOR CQOE 5Nível de evidência e força de recomendação — C (nível de confiabilidade das evidências — 5).

Comentários: esta tática reduz o risco de complicações pós-operatórias precoces, diminui a duração da estadia hospitalar e a frequência de reinternações [150]. Além disso, a mobilização precoce associada ao uso de anticoagulantes (agentes antitrombóticos) e compressão elástica dos membros inferiores contribui para a prevenção de complicações tromboembólicas no pós-operatório [150]. A nutrição enteral suplementar, que permite garantir a caloria total da dieta com base em 25 kcal/kg de PC por dia, influencia positivamente a recuperação da função respiratória no período pós-operatório, contribui para a melhora dos resultados gerais do tratamento e reduz a mortalidade global durante o primeiro ano após a intervenção cirúrgica [284].

• Aos pacientes após a realização de lobectomia, recomenda-se considerar a possibilidade de bandagem funcional (kinesio taping), que reduz comprovadamente a intensidade da dor no período pós-operatório [149].

FOR AQOE 2Força de recomendação – A (qualidade das evidências – 2).

• Aos pacientes após a realização de lobectomia, recomenda-se oscilação profunda de alta frequência e massagem vibratória torácica, realizadas no período pós-operatório precoce, que aumentam o volume expiratório forçado no pós-operatório precoce, promovendo o aumento da pressão parcial de oxigênio no sangue arterial [315, 316].

FOR AQOE 2Força de recomendação – A (qualidade das evidências – 2).

4.3. Segunda etapa da reabilitação após tratamento cirúrgico

• Aos pacientes submetidos a intervenções cirúrgicas por câncer de pulmão, recomenda-se atividade física adequada, alternância de cargas aeróbicas e anaeróbicas, combinação de exercícios respiratórios estáticos e dinâmicos com o objetivo de melhorar os indicadores de respiração externa, aumentar a capacidade física geral, ampliar as capacidades adaptativas do organismo e melhorar a qualidade de vida dos pacientes [153].

FOR CQOE 5Nível de evidência e força de recomendação — C (nível de confiabilidade das evidências — 5).

Aos pacientes submetidos a intervenções cirúrgicas por câncer de pulmão, recomenda-se a prática regular de fisioterapia (exercícios terapêuticos), que melhora a função respiratória externa, aumenta a resistência, afeta positivamente o estado psicológico do paciente, reduz a gravidade da ansiedade e da depressão, a fadiga, a dor e melhora o humor [154, 155].

FCR CNVE 4Força clínica da recomendação – C (nível de evidência – 4).

Comentários: após o tratamento combinado de neoplasias malignas pulmonares, o trabalho com psicólogo médico, técnicas de relaxamento e métodos de terapia cognitivo-comportamental reduzem os sintomas de depressão e ansiedade [156–159].

4.4. Terceira etapa da reabilitação após tratamento cirúrgico

• Aos pacientes após o tratamento complexo do câncer de pulmão, recomenda-se adotar um estilo de vida ativo com o objetivo de alcançar um estado funcional compensado, acelerar a adaptação social e prevenir a formação de um estado de estresse crônico [155], manter um peso corporal ideal (IMC de 18,5-25 kg/m²), seguir uma dieta que inclua quantidades adequadas de vegetais, frutas e produtos integrais (400-600 g por dia) com baixo teor de gorduras, carne vermelha e álcool [281].

FOR CQOE 5Nível de evidência e força de recomendação — C (nível de confiabilidade das evidências — 5).

Comentários: A fisioterapia e o aumento da atividade física são acompanhados por redução da fadiga, aumento da mobilidade do paciente, diminuição do nível de depressão, melhora da qualidade de vida e constituem uma medida de prevenção de complicações cardiovasculares e pulmonares [160, 162]. O uso de técnicas de relaxamento audiovisual reduz comprovadamente a gravidade da dor, da fadiga, da ansiedade, melhora a qualidade de vida e a adaptação social do paciente [162].

4.5. Reabilitação durante a quimioterapia

• Aos pacientes em quimioterapia, recomenda-se garantir uma nutrição adequada e a manutenção da atividade física. Se durante a quimioterapia, apesar das consultas com o nutricionista e da prescrição de suplementação oral líquida, o paciente não receber uma quantidade suficiente de nutrientes, recomenda-se nutrição enteral suplementar e, se esta for insuficiente ou impossível de ser realizada, nutrição parenteral [281].

FOR CQOE 5Nível de evidência e força de recomendação — C (nível de confiabilidade das evidências — 5).

Comentários. Diferentes variantes de quimioterapia causam insuficiência nutricional de graus variados. Por exemplo, a perda de peso corporal é um efeito colateral frequente da terapia-alvo. Está provado que a estabilização do peso corporal em pacientes com neoplasias pulmonares correla-se com uma melhora significativa na sobrevida, no entanto, atualmente há poucos estudos que analisem a correlação entre a melhora do estado nutricional, a eficácia da quimioterapia e o aumento da sobrevida [281].

• Aos pacientes em quimioterapia, recomenda-se a realização de sessões de acupuntura, que aumentam os níveis de IL-2, CD3+ e CD4+, reduzem a supressão da medula óssea, além de diminuir a fadiga e a náusea, e melhorar os indicadores de qualidade de vida [161].

NRP BNDEv 2Nível de recomendação de evidência – B (nível de confiabilidade das evidências – 2).

• No caso do surgimento de polineuropatia induzida por quimioterapia, recomenda-se que os pacientes realizem exercícios físicos e pratiquem caminhada terapêutica (terrenoterapia) com o objetivo de controlar as manifestações clínicas da polineuropatia [162].

GCR CNDEv 3Grau de recomendação – C (nível de evidência científica – 3).

Comentário: os exercícios de treino de equilíbrio são mais eficazes para a correção da polineuropatia do que a combinação de exercícios de resistência e força [163]; a realização regular de séries de cinesioterapia durante a quimioterapia reduz a incidência de complicações cardíacas [165].

• No tratamento complexo da polineuropatia periférica induzida por quimioterapia, recomenda-se aos pacientes a aplicação, conforme indicações, de métodos fisioterapêuticos: laserterapia de baixa intensidade, magnetoterapia de baixa frequência, estimulação elétrica nervosa transcutânea (EENT) [163, 164, 165].

FOR BQOE 2Força de recomendação – B (qualidade das evidências – 2).

• Para a prevenção da mucosite oral induzida por quimioterapia, recomenda-se a realização de laserterapia de baixa intensidade aos pacientes [166].

NRP ANDEv 1Nível de recomendação de evidência – A (nível de confiabilidade das evidências – 1).

• Para a prevenção da alopecia induzida por quimioterapia, recomenda-se aos pacientes o uso de sistemas de resfriamento do couro cabeludo (por exemplo: aparelho para prevenção de alopecia na quimioterapia, entre outros) [167].

GCR BNDEv 3Grau de recomendação – B (nível de evidência científica – 3).

• Para a recuperação das funções cognitivas (volume de memória de trabalho, sustentação da atenção), redução dos níveis de ansiedade, melhora da função respiratória e da variabilidade da frequência cardíaca, recomenda-se aos pacientes a terapia por biofeedback (diversas metodologias com biofeedback), 20 a 30 sessões [168].

GCR BNDEv 3Grau de recomendação – B (nível de evidência científica – 3).

4.6. Reabilitação na radioterapia

• Para melhorar a função respiratória, reduzir a fadiga, diminuir o número de complicações e melhorar a qualidade de vida durante a radioterapia, recomenda-se aos pacientes a prática de fisioterapia/exercícios terapêuticos (carga aeróbica combinada com força) [169].

FOR CQOE 5Nível de evidência e força de recomendação — C (nível de confiabilidade das evidências — 5).

• Para a prevenção da radiodermatite, recomenda-se aos pacientes laserterapia de baixa intensidade [170].

FOR CQOE 5Nível de evidência e força de recomendação — C (nível de confiabilidade das evidências — 5).

• Para aumentar a adaptabilidade dos pacientes a um novo estilo de vida, reduzir os sintomas de transtornos ansiosos e depressivos e melhorar o enfrentamento de situações estressantes fora e após as sessões terapêuticas, recomenda-se a realização de sessões psicoterápicas de curto prazo no âmbito da terapia cognitivo-comportamental (TCC) com duração de 45 a 60 min durante 2 meses [171].

NRP BNDEv 2Nível de recomendação de evidência – B (nível de confiabilidade das evidências – 2).

• Para o fornecimento adequado de nutrientes, estabilização do estado nutricional e para evitar interrupções na radioterapia, recomenda-se a consulta com um nutricionista (primeira consulta/avaliação e consulta de retorno do médico nutricionista) e/ou a prescrição de suplementos nutricionais orais (sip feeding). Em casos de mucosite radioinduzida grave, recomenda-se a realização de terapia enteral por sonda nasogástrica ou gastrostomia endoscópica percutânea. A nutrição parenteral é indicada nos casos em que a nutrição oral ou enteral adequada for impossível [281].

FOR CQOE 5Nível de evidência e força de recomendação — C (nível de confiabilidade das evidências — 5).

5. Prevenção e acompanhamento dispensarial

• Aos pacientes, recomenda-se a cessação do tabagismo, tanto ativo quanto passivo, com o objetivo de prevenir o desenvolvimento de câncer de pulmão. Existe uma correlação diretamente proporcional entre o número de cigarros fumados por dia e o risco de desenvolver câncer de pulmão. O tabagismo passivo aumenta o risco de desenvolver câncer de pulmão em 20-30% [7, 12].

NPR CNível de evidência e força de recomendação – C (nível de confiabilidade da evidência – 5).

Comentário: O tabagismo está associado a uma pior sobrevida global e oncológica. A continuidade do tabagismo pelos pacientes após o diagnóstico de câncer de pulmão afeta negativamente a sua sobrevida global e impacta desfavoravelmente os resultados da terapia antineoplásica. O tabagismo aumenta comprovadamente a taxa de complicações pós-operatórias e a mortalidade nesses pacientes. O tabagismo aumenta o risco de complicações associadas à radioterapia e reduz comprovadamente a resposta à terapia administrada. O tabagismo provavelmente altera o metabolismo e a eficácia da quimioterapia e terapia-alvo [290].

• Para pacientes com câncer de pulmão de pequenas células (CPPC) que não foram submetidos à irradiação profilática craniana, recomenda-se a realização de ressonância magnética de crânio a cada 3-4 meses durante os primeiros 2 anos [12].

FOR CQOE 5Nível de evidência e força de recomendação — C (nível de confiabilidade das evidências — 5).

Comentário: o objetivo do acompanhamento é a detecção precoce da progressão da doença com o propósito de início precoce da quimioterapia ou remoção cirúrgica de focos metastáticos ressecáveis e tumores recorrentes.

5.1 Prevenção e tratamento de complicações de tumores malignos e da terapia medicamentosa antineoplásica

• Durante a administração de terapia medicamentosa antineoplásica com agentes de potencial emetogênico, recomenda-se aos pacientes a prevenção e o tratamento de náuseas e vômitos [1, 2].

FOR CQOE 5Nível de evidência e força de recomendação — C (nível de confiabilidade das evidências — 5).

Comentários: Os princípios de diagnóstico, prevenção e tratamento de náuseas e vômitos durante a terapia medicamentosa antineoplásica estão descritos nas Diretrizes Práticas da Sociedade Russa de Oncologia Clínica para a prevenção e o tratamento de complicações de tumores malignos e da terapia medicamentosa antineoplásica: Vladimirova L.Yu. et al. Náuseas e vômitos [3]. https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=nausea_vomiting

• Para pacientes com metástases ósseas, recomenda-se a prevenção e o tratamento de complicações ósseas [4].

FOR CQOE 5Nível de evidência e força de recomendação — C (nível de confiabilidade das evidências — 5).

Comentários:Os princípios de diagnóstico, prevenção e tratamento de complicações ósseas estão descritos nas Diretrizes Práticas da Sociedade Russa de Oncologia Clínica para a prevenção e o tratamento de complicações de tumores malignos e da terapia medicamentosa antineoplásica: Bagrova S.G. et al. Patologia do tecido ósseo [5]. https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=bone_pathology

• Para pacientes com fatores de risco para o desenvolvimento de complicações tromboembólicas, recomenda-se a prevenção e o tratamento de complicações tromboembólicas venosas [6-8].

FOR CQOE 5Nível de evidência e força de recomendação — C (nível de confiabilidade das evidências — 5).

Comentários: Os princípios de diagnóstico, prevenção e tratamento de complicações tromboembólicas venosas estão descritos nas Diretrizes Práticas da Sociedade Russa de Oncologia Clínica para a prevenção e o tratamento de complicações de tumores malignos e da terapia medicamentosa antineoplásica: Somonova O.V. et al. Complicações tromboembólicas [9]. https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=thromboembolism

• Durante a realização de terapia medicamentosa antineoplásica, recomenda-se aos pacientes a prevenção e o tratamento de neutropenia febril e complicações infecciosas [10-12].

FOR CQOE 5Nível de evidência e força de recomendação — C (nível de confiabilidade das evidências — 5).

Comentários: O algoritmo detalhado para diagnóstico, prevenção e tratamento da neutropenia febril e de complicações infecciosas, bem como os princípios da antibioticoterapia, estão descritos nas Diretrizes Práticas da Sociedade Russa de Oncologia Clínica para a prevenção e o tratamento de complicações de tumores malignos e da terapia medicamentosa antineoplásica: Sakaeva D.D. et al. Diretrizes práticas para o diagnóstico e tratamento da neutropenia febril [13]. https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=febrile_neutropenia

• Durante a administração de terapia medicamentosa antineoplásica, recomenda-se aos pacientes a correção da hepatotoxicidade [14, 15].

FOR CQOE 5Nível de evidência e força de recomendação — C (nível de confiabilidade das evidências — 5).

Comentários: Os princípios de diagnóstico, prevenção e tratamento da hepatotoxicidade estão descritos nas Diretrizes Práticas da Sociedade Russa de Oncologia Clínica para a prevenção e o tratamento de complicações de tumores malignos e da terapia medicamentosa antineoplásica: Tkachenko P.E. et al. Hepatotoxicidade [16]. https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=hepatotoxicity

• Ao administrar terapia medicamentosa antineoplásica aos pacientes, recomenda-se a prevenção e o tratamento de complicações cardiovasculares [8, 9].

FOR CQOE 5Nível de evidência e força de recomendação — C (nível de confiabilidade das evidências — 5).

Comentários: Os princípios de diagnóstico, prevenção e tratamento de complicações cardiovasculares durante a terapia antineoplásica estão descritos nas Diretrizes Práticas da Sociedade Russa de Oncologia Clínica para a prevenção e o tratamento de complicações de tumores malignos e da terapia medicamentosa antineoplásica: Vitsenya M.V. et al. Toxicidade cardiovascular [21]. https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=cardiovascular_toxicity

• Durante a terapia medicamentosa antineoplásica, recomenda-se a prevenção e o tratamento de reações dermatológicas [8, 9].

FOR CQOE 5Nível de evidência e força de recomendação — C (nível de confiabilidade das evidências — 5).

Comentários: Os princípios de diagnóstico, prevenção e tratamento de complicações cutâneas estão descritos nas Diretrizes Práticas da Sociedade Russa de Oncologia Clínica para a Prevenção e Tratamento de Complicações de Tumores Malignos e Terapia Medicamentosa Antineoplásica: Koroleva I. A. et al. Reações dermatológicas [23]. https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=dermatological_reactions

• Para manter as reservas metabólicas do organismo do paciente oncológico e aumentar sua resistência ao tratamento (cirúrgico, medicamentoso, radioterápico), recomenda-se o suporte nutricional. A escolha do método de suporte nutricional é determinada por diferentes tipos de distúrbios nutricionais no paciente. Pode ser recomendada a colocação de sonda nasogástrica, nasointestinal, estomia percutânea endoscópica, laparoscópica ou laparotômica, colocação de stent endoscópico em caso de estenose tumoral, ou radioterapia paliativa [8, 9].

FOR CQOE 5Nível de evidência e força de recomendação — C (nível de confiabilidade das evidências — 5).

Comentários: Os princípios para a realização do suporte nutricional são apresentados nas Diretrizes Práticas da Sociedade Russa de Oncologia Clínica para a Prevenção e Tratamento de Complicações de Tumores Malignos e Terapia Medicamentosa Antineoplásica: Sytov A. V. et al. Suporte nutricional [26]. https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=nutritional_support

• Durante a terapia medicamentosa antineoplásica, recomenda-se a prevenção e o tratamento da nefrotoxicidade [8, 9].

FOR CQOE 5Nível de evidência e força de recomendação — C (nível de confiabilidade das evidências — 5).

Comentários: Um algoritmo detalhado para diagnóstico, prevenção e tratamento da nefrotoxicidade é apresentado nas Diretrizes Práticas da Sociedade Russa de Oncologia Clínica para a Prevenção e Tratamento de Complicações de Tumores Malignos e Terapia Medicamentosa Antineoplásica: Gromova E. G. et al. Nefrotoxicidade [30]. https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=nephrotoxicity

• Durante a terapia medicamentosa antineoplásica, recomenda-se aos pacientes a prevenção e o tratamento de eventos adversos imunomediados [8, 9].

FOR CQOE 5Nível de evidência e força de recomendação — C (nível de confiabilidade das evidências — 5).

Comentários: Um algoritmo detalhado de diagnóstico, prevenção e tratamento de eventos adversos imunomediados está exposto nas Diretrizes Práticas da Sociedade Russa de Oncologia Clínica para a Prevenção e Tratamento de Complicações de Tumores Malignos e Terapia Medicamentosa Antineoplásica: Novik A. V., Protsenko S. A. et al. Eventos adversos imunomediados [35]. https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=immunerelated_adverse_events

• Durante a terapia medicamentosa antineoplásica, recomenda-se a prevenção e o tratamento de mucosites [8, 9].

FOR CQOE 5Nível de evidência e força de recomendação — C (nível de confiabilidade das evidências — 5).

Comentários: Um algoritmo detalhado de diagnóstico, prevenção e tratamento de mucosites está exposto nas Diretrizes Práticas da Sociedade Russa de Oncologia Clínica para a Prevenção e Tratamento de Complicações de Tumores Malignos e Terapia Medicamentosa Antineoplásica: Semiglazova T. Yu. et al. Mucosites [38]. https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=mucositis

• Recomenda-se aos pacientes o tratamento da anemia, que surge como sintoma de neoplasia maligna e como evento adverso durante a terapia medicamentosa antineoplásica [8, 9].

FOR CQOE 5Nível de evidência e força de recomendação — C (nível de confiabilidade das evidências — 5).

Comentários: A ordem e os princípios de prevenção e tratamento da anemia correspondem aos princípios estabelecidos nas diretrizes clínicas “Anemia em Neoplasias Malignas” (ID: KR624, ano de aprovação 2024, www.cr.rosminzdrav.ru) e nas Diretrizes Práticas da Sociedade Russa de Oncologia Clínica para a Prevenção e Tratamento de Complicações de Tumores Malignos e Terapia Medicamentosa Antineoplásica: Orlova R. V. et al. Anemia [41]. https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=anemia

• Durante a realização do tratamento, recomenda-se aos pacientes o tratamento da síndrome de anorexia-caquexia [8, 9].

FOR CQOE 5Nível de evidência e força de recomendação — C (nível de confiabilidade das evidências — 5).

Comentários: Um algoritmo detalhado de diagnóstico e tratamento da síndrome de anorexia-caquexia está exposto nas Diretrizes Práticas da Sociedade Russa de Oncologia Clínica para a Prevenção e Tratamento de Complicações de Tumores Malignos e Terapia Medicamentosa Antineoplásica: Sytov A. V. et al. Diretrizes práticas para o tratamento da síndrome de anorexia-caquexia em pacientes oncológicos [43]. https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=anorexia-cachexia

• Ao realizar terapia medicamentosa antineoplásica em ciclos, com inclusão de infusões contínuas e prolongadas (acima de 6 horas) de medicamentos antineoplásicos (doxorrubicina**, etc.) ou em caso de condições insatisfatórias das veias periféricas, recomenda-se o uso de acesso venoso central e bombas de infusão [8, 9].

FOR CQOE 5Nível de evidência e força de recomendação — C (nível de confiabilidade das evidências — 5).

Comentários: A escolha da opção de acesso central é determinada pela duração planejada de todo o curso de tratamento, preferências do paciente e características anatômicas. Para cursos terapêuticos prolongados (acima de 3 meses), o mais conveniente é a implantação de um sistema de port-veia venoso subcutâneo. Para períodos mais curtos, uma alternativa pode ser o cateter venoso central inserido perifericamente. Os princípios de utilização do acesso venoso central estão descritos nas Diretrizes Práticas da Sociedade Russa de Oncologia Clínica para a Prevenção e Tratamento de Complicações de Tumores Malignos e Terapia Medicamentosa Antineoplásica: Isyangulova A. Z. et al. Acesso venoso central [45].https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=central_venous_access

• Durante a terapia medicamentosa antineoplásica, recomenda-se a prevenção e o tratamento do extravasamento de medicamentos antineoplásicos. Ao planejar a terapia medicamentosa antineoplásica, é importante escolher o acesso vascular para prevenir o extravasamento de medicamentos antineoplásicos [8, 9].

FOR CQOE 5Nível de evidência e força de recomendação — C (nível de confiabilidade das evidências — 5).

Comentários: Os algoritmos para escolha de acesso vascular, prevenção, diagnóstico e tratamento de extravasamento estão expostos nas Diretrizes Práticas da Sociedade Russa de Oncologia Clínica para a Prevenção e Tratamento de Complicações de Tumores Malignos e Terapia Medicamentosa Antineoplásica: Buydenok Yu. V. et al. Extravasamento de medicamentos antineoplásicos [47]. https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=extravasation_antitumor_drugs

• Durante a realização do tratamento antineoplásico, recomenda-se o tratamento da dor crônica [8, 9].

FOR CQOE 5Nível de evidência e força de recomendação — C (nível de confiabilidade das evidências — 5).

Comentários: Os algoritmos de diagnóstico e tratamento da síndrome dolorosa crônica em pacientes oncológicos estão expostos nas Diretrizes Práticas da Sociedade Russa de Oncologia Clínica para a Prevenção e Tratamento de Complicações de Tumores Malignos e Terapia Medicamentosa Antineoplásica: Kogonia L. M. et al. Síndrome dolorosa crônica [49]. https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=chronic_pain_syndrome

• Durante a terapia medicamentosa antineoplásica, recomenda-se a prevenção e o tratamento de reações infusionais [8, 9].

FOR CQOE 5Nível de evidência e força de recomendação — C (nível de confiabilidade das evidências — 5).

Comentários: Os algoritmos de prevenção, diagnóstico e tratamento de reações infusionais estão expostos nas Diretrizes Práticas da Sociedade Russa de Oncologia Clínica para a Prevenção e Tratamento de Complicações de Tumores Malignos e Terapia Medicamentosa Antineoplásica: Orlova R. V. et al. Reações infusionais [51]. https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=infusion_reactions

• Durante a terapia, recomenda-se aos pacientes o monitoramento e o tratamento da reativação/agravamento de hepatites virais crônicas [8, 9].

FOR CQOE 5Nível de evidência e força de recomendação — C (nível de confiabilidade das evidências — 5).

Comentários: Os princípios de monitoramento e tática terapêutica em pacientes oncológicos com hepatite viral crônica estão descritos nas Diretrizes Práticas da Sociedade Russa de Oncologia Clínica para a Prevenção e Tratamento de Complicações de Tumores Malignos e Terapia Medicamentosa Antineoplásica: Feoktistova P. S. et al. Hepatites virais crônicas [53]. https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=chronic_viral_hepatitis

Durante a terapia medicamentosa antineoplásica, recomenda-se aos pacientes a prevenção e o tratamento de complicações neurológicas [8, 9].

FOR CQOE 5Nível de evidência e força de recomendação — C (nível de confiabilidade das evidências — 5).

Comentários:

Os princípios de diagnóstico, prevenção e tratamento de complicações neurológicas da terapia antineoplásica estão expostos nas Diretrizes Práticas da Sociedade Russa de Oncologia Clínica para a Prevenção e Tratamento de Complicações de Tumores Malignos e Terapia Medicamentosa Antineoplásica: Latipova D. Kh. et al. Complicações neurológicas [55]. https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=neurological_complication

• Durante a terapia hormonal antineoplásica, recomenda-se a prevenção e o tratamento de efeitos colaterais mediados por hormônios [8, 9].

FOR CQOE 5Nível de evidência e força de recomendação — C (nível de confiabilidade das evidências — 5).

Comentários: Os princípios de diagnóstico, prevenção e tratamento de efeitos colaterais mediados por hormônios estão descritos nas Diretrizes Práticas da Sociedade Russa de Oncologia Clínica para a prevenção e o tratamento de complicações de tumores malignos e terapia medicamentosa antineoplásica: Stenina M.B. et al. Efeitos colaterais mediados por hormônios [57]. https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=hormone-mediated_side_events

• Durante a terapia, recomenda-se aos pacientes a prevenção e o tratamento da trombocitopenia induzida por terapia medicamentosa antineoplásica [8, 9].

GCR CNDEv 3Grau de recomendação – C (nível de evidência científica – 3).

Comentários: o algoritmo detalhado para diagnóstico e tratamento da trombocitopenia está descrito nas Diretrizes Práticas da Sociedade Russa de Oncologia Clínica para a prevenção e o tratamento de complicações de tumores malignos e terapia medicamentosa antineoplásica: Rykov I.V. et al. Trombocitopenia. https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=thrombocytopenia

6. Organização da prestação de assistência médica

A assistência médica, exceto a assistência médica no âmbito de investigação clínica, de acordo com a Lei Federal nº 323-FZ de 21.11.2011 "Sobre os Fundamentos da Proteção da Saúde dos Cidadãos na Federação Russa", é organizada e prestada:

1) de acordo com o regulamento sobre a organização da prestação de assistência médica por tipos de assistência médica, aprovado pelo órgão executivo federal autorizado;

2) de acordo com os procedimentos para a prestação de assistência médica aprovados pelo órgão executivo federal autorizado e obrigatórios para cumprimento no território da Federação Russa por todas as organizações médicas;

3) com base nestas diretrizes clínicas;

4) tendo em conta os padrões de assistência médica aprovados pelo órgão executivo federal autorizado.

Os cuidados de saúde primários especializados são prestados por um oncologista e outros médicos especialistas em um centro de atendimento oncológico ambulatorial e, na ausência deste, em um consultório oncológico primário, departamento ambulatorial de um dispensário oncológico (hospital oncológico).

Em caso de suspeita ou detecção de uma doença oncológica em um paciente, médicos clínicos gerais, médicos clínicos gerais distritais, médicos de família (médicos de medicina geral),

médicos especialistas e profissionais de saúde de nível médio, na forma estabelecida, encaminham o paciente para consulta em um centro de atendimento oncológico ambulatorial e, na ausência deste, para um consultório oncológico primário ou departamento ambulatorial de um dispensário oncológico (hospital oncológico) para a prestação de cuidados de saúde primários especializados.

A consulta no centro de atendimento oncológico ambulatorial ou no consultório oncológico primário, departamento ambulatorial do dispensário oncológico (hospital oncológico) não deve exceder o prazo estabelecido no programa de garantias estatais de assistência médica gratuita aos cidadãos, aprovado pelo Governo da Federação Russa. O oncologista do centro de atendimento oncológico ambulatorial (na ausência do centro, o oncologista do consultório oncológico primário ou do departamento ambulatorial do dispensário oncológico / hospital oncológico) organiza a coleta de material de biópsia (cirúrgico), bem como a realização de outros exames diagnósticos necessários para estabelecer o diagnóstico, incluindo a extensão do processo oncológico e o estágio da doença.

Na impossibilidade de coletar material de biópsia (cirúrgico) ou realizar outros exames diagnósticos na organização médica que abriga o centro de atendimento oncológico ambulatorial (consultório oncológico primário), o paciente é encaminhado pelo oncologista a um dispensário oncológico (hospital oncológico) ou a uma organização médica que preste atendimento a pacientes com doenças oncológicas.

O prazo para a realização de exames anatomopatológicos necessários para a verificação histológica de neoplasias malignas não deve exceder o prazo estabelecido no programa de garantias estatais de assistência médica gratuita aos cidadãos, aprovado pelo Governo da Federação Russa.

Os prazos para a realização de exames diagnósticos instrumentais e laboratoriais em caso de suspeita de doença oncológica não devem exceder os prazos estabelecidos no programa de garantias estatais de assistência médica gratuita aos cidadãos, aprovado pelo Governo da Federação Russa.

O diagnóstico de doença oncológica é estabelecido por um médico especialista com base nos resultados de exames diagnósticos, incluindo a realização de verificação citológica e (ou) histológica do diagnóstico, exceto nos casos em que a coleta de material de biópsia e (ou) punção não seja possível.

O oncologista do centro de atendimento oncológico ambulatorial (consultório oncológico primário) encaminha o paciente para um dispensário oncológico (hospital oncológico) ou outra organização médica que preste atendimento a pacientes com doenças oncológicas, incluindo aquela subordinada a um órgão executivo federal (doravante denominada organização médica federal), para esclarecimento do diagnóstico (na impossibilidade de estabelecer o diagnóstico, incluindo a extensão do processo oncológico e o estágio da doença), determinação da tática de tratamento, bem como na presença de indicações médicas para a prestação de assistência médica especializada, incluindo de alta complexidade.

Em casos clínicos complexos, para esclarecimento do diagnóstico (na impossibilidade de estabelecer o diagnóstico, incluindo a extensão do processo oncológico e o estágio da doença) com a finalidade de avaliar, interpretar e descrever os resultados, o oncologista organiza o encaminhamento de:

imagens digitais obtidas a partir dos resultados de exames patomorfológicos para o departamento (escritório) anatomopatológico do quarto grupo (centro de referência) por meio de interação de informações, inclusive com o uso de tecnologias de telemedicina na interação remota entre profissionais de saúde;

imagens digitais obtidas a partir de métodos de exames radiológicos para o centro de consulta remota de diagnóstico por imagem, por meio de interação de informações, inclusive com o uso de tecnologias de telemedicina na interação remota entre profissionais de saúde;

material de biópsia (cirúrgico) para a realização repetida de exames patomorfológicos, imuno-histoquímicos e genético-moleculares: para o departamento (escritório) anatomopatológico do quarto grupo (centro de referência), bem como para laboratórios genético-moleculares para a realização de exames genético-moleculares.

A tática de tratamento é estabelecida por uma junta médica (consilium) composta por oncologistas, radioterapeuta, neurocirurgião (em tumores do sistema nervoso) da organização médica que possua departamentos de métodos cirúrgicos de tratamento de neoplasias malignas, terapia medicamentosa antineoplásica, radioterapia (doravante denominada junta oncológica), inclusive junta oncológica realizada com o uso de tecnologias de telemedicina, com o envolvimento de outros médicos especialistas, se necessário.

O acompanhamento clínico (dispensarização) por um oncologista de um paciente com doença oncológica diagnosticada é estabelecido e realizado de acordo com o procedimento de acompanhamento clínico de adultos com doenças oncológicas.

Para fins de registro, as informações sobre um caso de doença oncológica diagnosticada pela primeira vez devem ser enviadas no prazo de 3 dias úteis pelo oncologista da organização médica onde o diagnóstico foi estabelecido para o dispensário oncológico ou para a organização da entidade federativa da Federação Russa que desempenha a função de registro de pacientes com neoplasia maligna recém-diagnosticada, inclusive com o uso do sistema estadual unificado de informações na área da saúde. Caso se confirme a presença de doença oncológica no paciente, as informações sobre o diagnóstico refinado são enviadas do dispensário oncológico ou da organização da entidade federativa da Federação Russa que desempenha a função de registro de pacientes com neoplasia maligna recém-diagnosticada para a organização médica responsável pelo acompanhamento clínico do paciente.

A assistência médica especializada, incluindo a de alta complexidade, em organizações médicas que prestam assistência médica à população adulta com doenças oncológicas, é prestada de acordo com as indicações médicas previstas no regulamento sobre a organização da prestação de assistência médica especializada, incluindo a de alta complexidade.

A assistência médica especializada, exceto a de alta complexidade, em organizações médicas subordinadas a órgãos federais executivos, é prestada com base em indicações médicas previstas pelo procedimento de encaminhamento de pacientes a organizações médicas e outras organizações subordinadas a órgãos federais executivos para a prestação de assistência médica especializada (exceto de alta complexidade), previsto no anexo ao regulamento de organização da prestação de assistência médica especializada, incluindo a de alta complexidade. Caso participem da execução do Programa várias organizações médicas federais que prestem assistência médica especializada para doenças, condições (grupo de doenças, condições) correspondentes às doenças, condições (grupo de doenças, condições) do paciente, o médico assistente tem a obrigação de informar o paciente (representante legal do paciente) sobre a possibilidade de escolha de uma organização médica federal, incluindo os prazos de espera estimados para a assistência médica especializada, que podem exceder os prazos de espera estabelecidos pelo programa de garantias estatais de assistência médica gratuita aos cidadãos.

Os prazos de espera para a prestação de assistência médica especializada (exceto de alta complexidade) não devem exceder os prazos estabelecidos no programa de garantias estatais de assistência médica gratuita aos cidadãos, aprovado pelo Governo da Federação Russa.

Na presença de indicações médicas para a reabilitação médica em um paciente com doença oncológica, o médico oncologista organiza a sua realização de acordo com o procedimento de organização da reabilitação médica de adultos.

Na presença de indicações médicas para o tratamento em sanatório e estância (tratamento balneológico) em um paciente com doença oncológica, o médico oncologista organiza-o de acordo com o procedimento de organização do tratamento em sanatório e estância.

Os cuidados paliativos a um paciente com doenças oncológicas são prestados em conformidade com o regulamento de organização da prestação de cuidados paliativos, incluindo o procedimento de interação entre organizações médicas, organizações de assistência social e associações públicas, outras organizações sem fins lucrativos que operam no setor da proteção da saúde.

Em caso de suspeita e/ou detecção de doença oncológica em um paciente durante a prestação de atendimento médico de urgência ou emergência, ele é transferido ou encaminhado para organizações médicas que prestam assistência a pacientes com doenças oncológicas para determinar a conduta terapêutica e a necessidade de aplicar adicionalmente outros métodos de tratamento antineoplásico especializado.

São indicações para hospitalização em uma organização médica em regime de urgência ou emergência:

1) presença de complicações da doença oncológica que exijam assistência médica especializada em regime de urgência e emergência;

2) presença de complicações do tratamento da doença oncológica (intervenção cirúrgica, radioterapia, terapia medicamentosa, etc.) que exijam assistência médica especializada em regime de urgência e emergência.

São indicações para hospitalização em uma organização médica em regime eletivo (programado):

1) necessidade de realizar intervenções médicas diagnósticas intervencionistas complexas, bem como a realização de exames endoscópicos quando for impossível realizá-los em regime ambulatorial, exigindo monitoramento subsequente em regime de internação de 24 horas ou hospital-dia;

2) presença de indicações para tratamento antineoplásico especializado (intervenção cirúrgica, radioterapia, incluindo radioterapia de contato, teleterapia e outros tipos de radioterapia, terapia medicamentosa, etc.) que exija monitoramento em regime de internação de 24 horas ou hospital-dia.

São indicações para a alta do paciente de uma organização médica:

1) conclusão do curso de tratamento ou de uma das etapas da prestação de assistência médica especializada, incluindo a de alta complexidade, em regime de internação de 24 horas ou hospital-dia, desde que não haja complicações do tratamento que exijam correção medicamentosa e/ou intervenções médicas em ambiente hospitalar;

2) recusa do paciente ou de seu representante legal à assistência médica especializada, incluindo a de alta complexidade, em regime de internação de 24 horas ou hospital-dia, estabelecida por junta médica (consilium) da organização médica que presta assistência oncológica, desde que não haja complicações da doença de base e/ou do tratamento que exijam correção medicamentosa e/ou intervenções médicas em ambiente hospitalar;

3) nos casos de descumprimento pelo paciente das prescrições ou das regras de regimento interno da instituição de saúde e prevenção, caso isso não ameace a vida do paciente e a saúde de terceiros;

4) necessidade de transferência do paciente para outra organização médica de perfil correspondente para a prestação de assistência médica.

O parecer sobre a viabilidade da transferência do paciente para uma organização médica especializada é emitido após consulta prévia com base nos documentos médicos fornecidos e/ou exame prévio do paciente por médicos especialistas da organização médica para a qual a transferência está planejada.

7. Informações adicionais

Além da disseminação do processo tumoral, das características morfológicas e molecular-genéticas do tumor, as comorbidades, a adequação da terapia de suporte, a adaptação social do paciente e a presença ou ausência de atividade física diária exercem uma influência significativa sobre o curso da doença e a eficácia do tratamento. Recomenda-se atividade física diária de intensidade moderada com duração de 30 minutos. A cessação do tabagismo melhora o prognóstico da doença [7, 12].

Critérios de avaliação da qualidade da assistência médica

Referências bibliográficas

Apêndice A1. Composição do grupo de trabalho

1. Artamonova Elena Vladimirovna, Doutora em Ciências Médicas, Chefe do Departamento de Tratamento Medicamentoso nº 1 do 3º Departamento de Métodos de Tratamento Medicamentoso do Centro Médico de Pesquisa Científica N.N. Blokhin do Ministério da Saúde da Rússia.

2. Barmin Vitaliy Valerievich, Candidato em Ciências Médicas, Professor Associado, Cirurgião Torácico, Chefe do Centro de Patologia do Mediastino e Miastenia Grave, Chefe do Grupo de Miastenia Grave do Departamento de Cirurgia Oncológica Toracoabdominal do Instituto de Pesquisa Oncológica P.A. Herzen – filial do Centro Médico de Pesquisa Científica de Radiologia do Ministério da Saúde da Rússia.

3. Bychkov Yuriy Markovich, Candidato em Ciências Médicas, Oncologista, Chefe do Hospital-Dia da Clínica de Radioterapia (Centro de Terapia Radiológica e Métodos Combinados de Tratamento) do Centro Científico Russo de Roentgeno-Radiologia do Ministério da Saúde da Rússia.

4. Vladimirova Lyubov Yuryevna, Doutora em Ciências Médicas, Professora, Chefe do Departamento de Terapia Medicamentosa Antineoplásica do Centro Médico de Pesquisa Científica de Oncologia do Ministério da Saúde da Rússia.

5. Zhabina Albina Sergeevna, Candidata em Ciências Médicas, Oncologista do Departamento de Quimioterapia Oncológica (Terapia Medicamentosa Antineoplásica) de Bioterapia do Centro Clínico e Científico de Oncologia de São Petersburgo para Cuidados Especializados.

6. Kozlov Nikolay Aleksandrovich, Candidato em Ciências Médicas, Patologista do Departamento de Anatomia Patológica do Centro Médico de Pesquisa Científica N.N. Blokhin do Ministério da Saúde da Rússia.

7. Kononets Pavel Vyacheslavovich, Doutor em Ciências Médicas, Diretor do Instituto de Oncologia Clínica N.N. Trapeznikov, Chefe do Departamento de Oncologia Torácica do Centro Médico de Pesquisa Científica N.N. Blokhin do Ministério da Saúde da Rússia.

8. Kuzminov Aleksandr Evgenievich, Candidato em Ciências Médicas, Pesquisador do Departamento de Terapia Medicamentosa Antineoplásica nº 3 do Departamento de Métodos de Tratamento Medicamentoso do Centro Médico de Pesquisa Científica N.N. Blokhin do Ministério da Saúde da Rússia.

9. Levchenko Evgeniy Vladimirovich, Doutor em Ciências Médicas, Chefe do Departamento Científico, Pesquisador Sênior do Departamento Científico de Oncologia Torácica do Centro Médico de Pesquisa Científica N.N. Petrov do Ministério da Saúde da Rússia.

10. Miller Sergey Viktorovich, Doutor em Ciências Médicas, Pesquisador Sênior do Departamento de Oncologia Torácica do Instituto de Pesquisa de Oncologia do Centro Médico de Pesquisa Tomsk da Academia Russa de Ciências.

11. Moiseenko Fedor Vladimirovich, Doutor em Ciências Médicas, Chefe do Departamento de Quimioterapia Oncológica de Bioterapia do Centro Científico e Prático Clínico de Cuidados Médicos Especializados de São Petersburgo N.P. Napalkov, Professor do Departamento de Oncologia da Universidade Médica Estatal Mechnikov do Noroeste.

12. Novikov Sergey Nikolaevich, Doutor em Ciências Médicas, Chefe do Departamento de Radioterapia, Chefe do Departamento Científico de Oncologia de Radiação e Medicina Nuclear do Centro Médico de Pesquisa Científica N.N. Petrov do Ministério da Saúde da Rússia.

13. Pikin Oleg Valentinovich, Doutor em Ciências Médicas, Professor, Chefe do Departamento de Cirurgia Torácica do Instituto de Pesquisa Oncológica P.A. Herzen – filial do Centro Médico de Pesquisa Científica de Radiologia do Ministério da Saúde da Rússia.

14. Reutova Elena Valerievna, Candidata em Ciências Médicas, Pesquisadora Sênior do Departamento de Terapia Medicamentosa Antineoplásica nº 3 do Departamento de Métodos de Tratamento Medicamentoso do Centro Médico de Pesquisa Científica N.N. Blokhin do Ministério da Saúde da Rússia.

15. Savelov Nikita Alexandrovich, especialista principal não titular em anatomia patológica em oncologia, chefe do departamento de anatomia patológica do Hospital Oncológico da Cidade de Moscou nº 62 do Departamento de Saúde de Moscou.

16. Sakaeva Dina Damirovna, Doutora em Ciências Médicas, Professora, Vice-Diretora Adjunta de Oncologia do Centro Clínico "Mãe e Filho", oncologista do departamento de oncologia de terapia medicamentosa antitumoral 1 da Clínica da BSMU.

17. Sarantseva Ksenia Andreevna, Candidata a Ciências Médicas, oncologista, pesquisadora científica do departamento de terapia medicamentosa antitumoral nº 3 do Centro Médico de Pesquisa Oncológica N.N. Blokhin do Ministério da Saúde da Rússia.

18. Semyonova Anna Igorevna, Candidata a Ciências Médicas, pesquisadora científica sênior do departamento científico de métodos inovadores de oncologia terapêutica e reabilitação, oncologista do departamento de quimioterapia e tecnologias inovadoras do Centro Médico de Pesquisa Oncológica N.N. Petrov do Ministério da Saúde da Rússia.

19. Chernykh Marina Vasilievna, Candidata a Ciências Médicas, Vice-Diretora de Trabalho Clínico do Instituto de Pesquisa de Carcinogênese e Etiologia Tumoral do Centro Médico de Pesquisa Oncológica N.N. Blokhin do Ministério da Saúde da Rússia, Professora Associada do Departamento de Oncologia, Radioterapia e Cirurgia Plástica da Universidade Sechenov.

20. Filonenko Elena Vyacheslavovna, Doutora em Ciências Médicas, chefe do Centro de Diagnóstico e Terapia a Laser e Fotodinâmica de Tumores do Instituto de Pesquisa Oncológica P.A. Herzen – filial do Centro Médico de Pesquisa de Radiologia do Ministério da Saúde da Rússia.

21. Gulidov Igor Alexandrovich, Doutor em Ciências Médicas, Professor, Cientista Emérito da Federação Russa, chefe do departamento de radioterapia do Centro Científico de Pesquisa Médica e Radiológica A.F. Tsyb – filial do Centro Médico de Pesquisa de Radiologia do Ministério da Saúde da Rússia.

22. Falaleeva Natalia Alexandrovna, Doutora em Ciências Médicas, chefe do departamento de tratamento medicamentoso de neoplasias malignas do Centro Científico de Pesquisa Médica e Radiológica A.F. Tsyb – filial do Centro Médico de Pesquisa de Radiologia do Ministério da Saúde da Rússia.

23. Belokhvostova Anna Sergeevna, Candidata a Ciências Médicas, chefe do departamento de terapia medicamentosa antitumoral do Centro Científico de Pesquisa Médica e Radiológica A.F. Tsyb – filial do Centro Médico de Pesquisa de Radiologia do Ministério da Saúde da Rússia, professora associada do departamento de medicina radionuclídea do IATE MEPhI.

Módulo de organização da assistência médica

1. Ivanov Sergey Anatolyevich, Doutor em Ciências Médicas, Professor, Membro Correspondente da Academia Russa de Ciências, Médico Emérito da Federação Russa, Diretor do Centro Científico de Pesquisa Médica e Radiológica A.F. Tsyb – filial do Centro Médico de Pesquisa de Radiologia do Ministério da Saúde da Rússia, oncologista principal não titular do Distrito Federal Central do Ministério da Saúde da Rússia.

2. Khaylova Zhanna Vladimirovna, Candidata a Ciências Médicas, Vice-Diretora de Trabalho Organizacional e Metodológico do Centro Científico de Pesquisa Médica e Radiológica A.F. Tsyb – filial do Centro Médico de Pesquisa de Radiologia do Ministério da Saúde da Rússia.

3. Gevorkyan Tigran Gagikovich, Vice-Diretor de Implementação de Projetos Federais do Centro Médico de Pesquisa Oncológica N.N. Blokhin do Ministério da Saúde da Rússia.

4. Komarov Yuri Igorevich, Candidato a Ciências Médicas, Vice-Diretor de Trabalho Organizacional e Metodológico do Centro Médico de Pesquisa Oncológica N.N. Petrov do Ministério da Saúde da Rússia.

5. Fomenko Yuri Alexandrovich, Candidato a Ciências Médicas, Diretor-Geral Adjunto de Trabalho Clínico e Pericial do Centro Médico de Pesquisa Oncológica do Ministério da Saúde da Rússia.

Módulo de reabilitação médica

1. Konchugova Tatiana Venediktovna, Doutora em Ciências Médicas, Professora, chefe do departamento de fatores físicos pré-formados do Centro Médico de Pesquisa de Reabilitação e Balneologia do Ministério da Saúde da Rússia, fisioterapeuta.

2. Obukhova Olga Arkadievna, Candidata a Ciências Médicas, médica de Medicina Física e de Reabilitação (MFR) do departamento de reabilitação do Centro Médico de Pesquisa Oncológica N.N. Blokhin do Ministério da Saúde da Rússia, membro da Associação Europeia de Nutrição Parenteral e Enteral (ESPEN) e da Associação Russa de Nutrição Parenteral e Enteral (RESPEN).

3. Semiglazova Tatiana Yuryevna, Doutora em Ciências Médicas, Professora, chefe de departamento, pesquisadora principal do departamento científico de métodos inovadores de oncologia terapêutica e reabilitação do Centro Médico de Pesquisa Oncológica N.N. Petrov do Ministério da Saúde da Rússia, professora associada do departamento de oncologia da Universidade Médica Estadual Mechnikov do Noroeste do Ministério da Saúde da Rússia.

4. Stepanova Alexandra Mikhailovna, Candidata a Ciências Médicas, Diretora-Geral Adjunta de Ciência e Educação do Centro Clínico e Científico Federal de Medicina de Reabilitação e Balneologia da FMBA da Rússia, médica de medicina física e de reabilitação, oncologista, membro da União de Reabilitologistas da Rússia, da Sociedade Russa de Oncologistas e da Academia Internacional de K-Taping.

Módulo de terapia de suporte

1. Gladkov Oleg Alexandrovich, Professor, Doutor em Ciências Médicas, diretor do centro médico EVIMED LLC.

2. Karaseva Vera Vitalievna, Doutora em Ciências Médicas, Professora Associada, Professora do Departamento de Oncologia do Instituto de Educação Profissional Contínua da Universidade Médica Nacional Pirogov do Ministério da Saúde da Rússia.

Não há conflito de interesses.

Apêndice A2. Metodologia de elaboração das diretrizes clínicas

Público-alvo destas diretrizes clínicas:

1) oncologistas,

2) cirurgiões,

3) radiologistas,

4) radioterapeutas,

5) geneticistas.

Métodos utilizados para a coleta/seleção de evidências: busca em bases de dados eletrônicas; análise de pesquisas científicas modernas sobre o problema na Rússia e no exterior; generalização da experiência prática de especialistas russos e estrangeiros.

Método utilizado para a formulação das recomendações: consenso de especialistas.

Análise econômica. A análise de custo não foi realizada e as publicações sobre farmacoeconomia não foram analisadas.

Métodos de validação das recomendações:

• avaliação especializada externa,

• avaliação especializada interna.

Descrição do método de validação das recomendações. A versão preliminar destas diretrizes foi revisada por especialistas independentes, que foram convidados a comentar principalmente sobre o quão compreensível é a interpretação das evidências subjacentes às recomendações. Foram obtidos comentários de oncologistas da atenção primária em relação à clareza da apresentação das diretrizes e à avaliação da importância das recomendações como ferramenta de trabalho para a prática diária. Os comentários dos especialistas foram cuidadosamente sistematizados e discutidos com o presidente e os membros do grupo de trabalho. Cada ponto foi discutido, e as alterações feitas como resultado foram registradas. Caso nenhuma alteração tenha sido feita, os motivos da recusa em fazer alterações foram registrados.

Consultas e avaliação especializada. O projeto de diretrizes também foi revisado por especialistas independentes, que foram solicitados a comentar principalmente sobre a clareza e a precisão da interpretação da base de evidências subjacente às recomendações.

Para a edição final e o controle de qualidade, as diretrizes foram analisadas novamente pelos membros do grupo de trabalho, que concluíram que todas as observações e comentários dos especialistas foram levados em consideração e que o risco de viés no desenvolvimento das diretrizes foi reduzido ao mínimo.

Tabela P1. Escala para avaliar os níveis de confiabilidade das evidências (NCE) para métodos de diagnóstico (intervenções diagnósticas)

Tabela P2. Escala para avaliar os níveis de confiabilidade das evidências (NCE) para métodos de prevenção, tratamento e reabilitação médica, incluindo aqueles baseados no uso de fatores medicinais naturais (intervenções preventivas, terapêuticas e de reabilitação)

Tabela P3. Escala para avaliar os níveis de convencimento das recomendações (NCR) para métodos de prevenção, diagnóstico, tratamento e reabilitação médica, incluindo aqueles baseados no uso de fatores medicinais naturais (intervenções preventivas, diagnósticas, terapêuticas e de reabilitação)

Procedimento de atualização das diretrizes clínicas

O mecanismo de atualização das diretrizes clínicas prevê sua revisão sistemática

– pelo menos uma vez a cada três anos, bem como sempre que surgirem novos dados baseados em medicina baseada em evidências sobre diagnóstico, tratamento, prevenção e reabilitação de doenças específicas, ou se houver adições/observações fundamentadas às diretrizes clínicas aprovadas anteriormente, mas não mais de uma vez a cada 6 meses.

Apêndice A3. Materiais de referência

As bulas atuais dos medicamentos mencionados nestas diretrizes clínicas podem ser encontradas no Registro Estatal de Medicamentos, disponível no site do Ministério da Saúde da Rússia: http://grls.rosminzdrav.ru.

Tabela A3-1. Termos que descrevem os procedimentos nas diretrizes clínicas e os termos possíveis (mais próximos) da nomenclatura atual de serviços médicos.

Apêndice B. Algoritmos de conduta médica

* Para pacientes com CPNSP em estágio I com funcionalidade, alto risco de complicações cirúrgicas ou recusa do paciente em se submeter ao tratamento cirúrgico, recomenda-se radioterapia radical. Para o estágio II da doença, caso o tratamento cirúrgico seja inviável, recomenda-se quimioterapia, quimiorradioterapia ou radioterapia. Para o estágio T1-2N0, caso o tratamento cirúrgico seja inviável, é possível realizar radioterapia estereotáxica hipofracticionada utilizando altas doses por fração (DOQ 12 Gy, DQT 48-56 Gy)

Abreviações: ln – linfonodos, CPNSP – câncer de pulmão de não pequenas células,

Cintilografia óssea – osteocintilografia,

PET e TC – tomografia por emissão de pósitrons e tomografia computadorizada,

FBC – Fibrobroncoscopia,

EBUS – (endobronchial ultrasound) ultrassonografia endobrônquica.

compostos de platina.

Nota: medicamentos utilizados em desacordo com as indicações de uso, contraindicações, vias de administração e doses contidas na bula – #Pembrolizumabe**, #Paclitaxel**, #Pemetrexede**; medicamentos incluídos na lista de medicamentos essenciais (VITAL) – #Pembrolizumabe**, Denosumabe**, Atezolizumabe**, Bevacizumabe**, #Paclitaxel**, #Pemetrexede**, Cisplatina**, Carboplatina**; compostos de platina / derivados de platina – ATC compostos de platina.

Apêndice C. Informações para o paciente

Recomendações para complicações da quimioterapia – por um oncologista (especialista em quimioterapia).

1. Em caso de febre de 38°C ou mais:

   • iniciar a administração de agentes antibacterianos sistêmicos conforme prescrição médica;

   • hemograma completo (clínico).

2. Em caso de estomatite:

   • dieta mecanicamente e termicamente branda;

   • bochechos frequentes (a cada hora) com infusão de flores de camomila / folhas de sálvia, decocção de casca de carvalho, lubrificação da boca com óleo de espino-amarelo (pêssego);

   • higiene da cavidade oral conforme recomendação médica.

3. Em caso de diarreia:

   • excluir alimentos gordurosos, picantes, defumados, doces, laticínios e fibras. Permitido: carne magra, massas, laticínios fermentados, caldo de arroz. Ingestão abundante de líquidos;

   • tomar medicamentos conforme prescrição médica.

4. Em caso de náusea:

   • tomar medicamentos conforme prescrição médica.

Apêndice G. Escalas de avaliação, questionários e outras ferramentas de avaliação

Apêndice D1. Escala de Karnofsky

Nome em russo: Escala de Karnofsky [172].

Nome original: Karnofsky Performance Status. Fonte (site oficial dos desenvolvedores, publicação com validação): Karnofsky D.A., Burchenal J.H: The clinical evaluation of chemotherapeutic agents in cancer. In: Evaluation of chemotherapeutic agents. Edn. Edited by MacLeod C. New York: Columbia University Press, 1949.

191–205 p.

Tipo: escala de avaliação.

Finalidade: descrição do nível de funcionamento do paciente em termos de sua capacidade de cuidar de si mesmo, atividades diárias e capacidades físicas (caminhar, trabalhar, etc.).

Conteúdo (modelo):

Chave (interpretação): fornecida na própria escala.

Apêndice D2. Escala visual analógica para avaliação da dor

Nome em russo: Escala visual analógica de avaliação da dor Nome original: The Numeric Pain Rating Scale Instructions

Fonte (site oficial dos desenvolvedores, publicação com validação): https://www.sralab.org/rehabilitation-measures/numeric-pain-rating-scale; McCaffery, M., Beebe, A., et al. (1989). Pain: Clinical manual for nursing practice, Mosby St. Louis, MO

Tipo: escala de avaliação

Finalidade: descrever o nível de dor no paciente.

Instrução: pede-se ao paciente que indique a gravidade da dor em uma linha de 10 cm em uma escala de 0 a 10.

Chave: 1-3 pontos – dor leve; 4-7 pontos – dor moderada; ≥8 pontos – dor intensa.

Apêndice D3. Escala de avaliação do estado geral do paciente da OMS/ECOG [158]

Nome em russo: Escala de avaliação da gravidade do estado do paciente da OMS/ECOG Nome original: The Eastern Cooperative Oncology Group/World Health Organization Performance

Status (ECOG/WHO PS)

Fonte (site oficial dos desenvolvedores, publicação com validação): https://ecog-acrin.org/resources/ecog-performance-status

Tipo: escala de avaliação

Finalidade: descrever o nível de funcionamento do paciente em termos de sua capacidade de cuidar de si mesmo, atividades diárias e capacidades físicas (caminhar, trabalhar, etc.).

Conteúdo:

Chave (interpretação): fornecida na própria escala.