Classificação de lipídeos e estrutura de ácidos graxos
Os lipídeos são divididos em três grandes grupos: triacilgliceróis (TAG, ou seja, gorduras verdadeiras), fosfolipídeos e esteroides. Os TAGs são formados por um esqueleto de glicerol e três resíduos de ácidos graxos. Os fosfolipídeos possuem o mesmo esqueleto de glicerol e dois resíduos de ácidos graxos, mas na terceira posição há um grupo fosfato ligado a um grupo polar carregado positivamente (colina, etanolamina, serina, inositol). Os esteroides são representados pelo colesterol e seus derivados — ácidos biliares, hormônios esteroides e vitamina D.
Funcionalmente, os TAGs são a principal forma de armazenamento de energia, fornecendo também isolamento térmico e proteção mecânica. Os fosfolipídeos, devido à sua anifilicidade (cabeça hidrofílica e duas caudas hidrofóbicas), formam a bicamada das membranas biológicas.
Os ácidos graxos são classificados em saturados (sem ligações duplas) e insaturados — monoinsaturados (uma ligação dupla) e poli-insaturados (várias). A nomenclatura de um ácido graxo inclui o número de átomos de carbono seguido, após dois pontos, pelo número de ligações duplas; a posição da ligação dupla é indicada pelo símbolo Δ (a partir do grupo carboxila) ou ω (a partir da extremidade metila). É necessário conhecer os ácidos palmítico, esteárico, linoleico, linolênico, araquidônico e eicosapentaenoico.
Acetil-CoA e acil-CoA
Esses compostos são frequentemente confundidos. O acetil-CoA contém um grupo acetil de dois carbonos (CH₃–CO–) e é formado pela descarboxilação oxidativa do piruvato, entrando no ciclo de Krebs. O acil-CoA (R–CO–S-CoA) é um ácido graxo ativado com um longo radical hidrocarboneto R; é o acil-CoA que serve como doador do grupo acil na síntese de gorduras e fosfolipídeos.
Também é importante distinguir os conceitos de "gorduras" (triacilgliceróis, compostos por glicerol e três ácidos graxos) e "ácidos graxos" como moléculas independentes.
Formação de glicerol-3-fosfato
A síntese de TAG requer dois tipos de substratos: acil-CoA e glicerol-3-fosfato. Este último pode ser obtido por duas vias.
- A partir de glicerol livre: a enzima glicerol quinase transfere um grupo fosfato do ATP para o terceiro átomo de carbono do glicerol, formando ADP e glicerol-3-fosfato.
- A partir de glicose: o intermediário glicolítico dihidroxiacetona fosfato é reduzido a glicerol-3-fosfato pela enzima glicerol-3-fosfato desidrogenase utilizando NADH (NADH → NAD⁺).
Ambas as vias funcionam no fígado, pois ambas as enzimas estão presentes. O tecido adiposo carece de glicerol quinase, portanto a única fonte de glicerol-3-fosfato é a glicose.
Montagem do triacilglicerol
Resíduos acil de duas moléculas de acil-CoA são adicionados sequencialmente ao glicerol-3-fosfato (com a liberação de HS-CoA). As reações são catalisadas por acil-CoA transferases. Após a adição de dois ácidos graxos, forma-se o ácido fosfatídico (fosfatidato) — um metabólito intermediário chave, comum à síntese de TAGs e fosfolipídeos.
- Clivagem hidrolítica do grupo fosfato do fosfatidato pela enzima fosfatidato fosfatase, resultando na formação de diacilglicerol.
- Adição de um terceiro resíduo de ácido graxo a partir do acil-CoA, com a participação da acil-CoA transferase e formação do triacilglicerol.
A etapa do glicerol-3-fosfato até o TAG é idêntica no fígado e no tecido adiposo; apenas a via de obtenção do glicerol-3-fosfato é diferente.
Estratégias de síntese de glicerofosfolipídeos
Os glicerofosfolipídeos (fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina, fosfatidilinositol) diferem em suas cabeças polares. Os eucariotos utilizam duas estratégias de ativação de componentes via CTP (cifidina trifosfato / citidina trifosfato).
- Primeira estratégia: a CTP ativa o ácido fosfatídico central com a formação de CDP-diacilglicerol, ao qual a cabeça livre é então anexada. O fosfatidilinositol é sintetizado por esta via (a enzima é a inositol sintase); a CMP é liberada no processo.
- Segunda estratégia: o CTP ativa a cabeça com a formação de CDP-colina ou CDP-etanolamina, que se ligam ao diacilglicerol livre para formar fosfatidilcolina ou fosfatidiletanolamina, respectivamente.
Interconversões de fosfolipídeos
A fosfatidilserina não é sintetizada de novo por nenhuma das duas estratégias nos eucariotos. Ela é formada a partir da fosfatidiletanolamina ou fosfatidilcolina pela substituição da cabeça por serina livre (reação reversível).
Existe uma ligação direta entre a fosfatidiletanolamina e a fosfatidilcolina: a metiltransferase transfere três grupos metila da S-adenosilmetionina (SAM) para o grupo amino da etanolamina, convertendo a fosfatidiletanolamina em fosfatidilcolina.
A fosfatidiletanolamina pode ser obtida a partir da fosfatidilserina por meio de uma reação de descarboxilação (catalisada pela enzima descarboxilase): o grupo carboxila da serina é clivado, restando o resíduo de etanolamina. Assim, os três fosfolipídeos estão conectados por uma rede de interconversões.
Pontos-chave
- Os triacilgliceróis e os fosfolipídeos compartilham um esqueleto comum de glicerol e um metabólito intermediário comum — o ácido fosfatídico.
- O acetil-CoA é um substrato de dois carbonos do ciclo de Krebs; o acil-CoA é um ácido graxo ativado de cadeia longa.
- O glicerol-3-fosfato é formado a partir do glicerol (glicerol quinase, ATP) ou da DHAP (glicerol-3-fosfato desidrogenase, NADH).
- O tecido adiposo não possui glicerol quinase, portanto os TAGs são sintetizados exclusivamente a partir da glicose.
- As acil-CoA transferases transferem resíduos de ácidos graxos para o glicerol-3-fosfato e o diacilglicerol.
- O fosfatidilinositol é sintetizado via CDP-diacilglicerol; a fosfatidilcolina e a fosfatidiletanolamina são sintetizadas via cabeças ativadas por CDP.
- A fosfatidilserina é formada por troca de cabeça a partir da fosfatidiletanolamina ou fosfatidilcolina.
- A metilação da fosfatidiletanolamina mediada por SAM produz fosfatidilcolina; a descarboxilação da fosfatidilserina produz fosfatidiletanolamina.