Sistema da adenilato ciclase
O sistema da adenilato ciclase pertence aos mecanismos não catalíticos de transmissão de sinal transmembrana e inclui três componentes principais: o receptor (proteína R), a proteína G e a enzima adenilato ciclase. O receptor pode ser estimulatório (Rs) ou inibitório (Ri). A proteína G é composta por três subunidades — α, β e γ; no estado inativo, uma molécula de GDP está ligada à subunidade α.
A ativação é iniciada pela fixação do hormônio à proteína Rs, o que altera sua conformação e assegura o contato com a subunidade α. A subunidade α perde afinidade pelo GDP e adquire afinidade pelo GTP. Após a ligação do GTP, a subunidade α se separa do complexo βγ e desloca-se por difusão lateral até a adenilato ciclase. O complexo α-GTP–adenilato ciclase resultante catalisa a conversão de ATP em cAMP.
O AMPc liga-se às subunidades regulatórias da proteína quinase A, provocando a sua dissociação e a ativação das subunidades catalíticas. A proteína quinase A fosforila as proteínas-alvo nos resíduos de serina e treonina com gasto de ATP. A inativação do sistema é assegurada pela própria atividade GTPásica da subunidade α: o GTP é hidrolisado a GDP, e a subunidade α retorna ao complexo βγ. Na interação com a proteína Ri, a αi-GTP inibe a adenilato ciclase, a concentração de AMPc diminui, a proteína quinase A reassoci-se e a fosforilação das proteínas diminui.
Sistema do inositol fosfato
Este sistema também é não catalítico e inclui um receptor, a proteína Gq e a enzima fosfolipase C (PLC). O princípio de ativação da subunidade α é análogo ao anterior: ligação do GTP, desprendimento do complexo βγ e ativação da PLC.
A fosfolipase C hidrolisa o fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato (PIP₂) da membrana, originando dois segundos mensageiros: o diacilglicerol (DAG), que permanece na membrana, e o inositol-1,4,5-trifosfato (IP₃), que passa para o citosol.
- O IP₃ liga-se aos canais de cálcio do retículo endoplasmático, provocando a sua abertura; os íons Ca²⁺ saem para o citossol a favor do gradiente de concentração.
- O Ca²⁺ liga-se à proteína calmodulina (4 centros de ligação), e o complexo resultante ativa as proteína quinases dependentes de Ca²⁺-calmodulina, que fosforilam proteínas na serina e treonina.
- O Ca²⁺, juntamente com o DAG e a fosfatidilserina, ativa a proteína quinase C, que também fosforila proteínas nos resíduos de serina e treonina.
Receptores catalíticos: insulina e ANP
Os receptores catalíticos incluem o receptor de insulina e o receptor do fator natriurético atrial (FNA). O receptor de insulina é um tetrâmero composto por duas subunidades α e duas subunidades β; as subunidades β possuem atividade tirosina quinase.
Quando a insulina se liga às subunidades α, as subunidades β sofrem autofosforilação em resíduos de tirosina e também fosforilam as proteínas IRS (substratos do receptor de insulina). Efeitos da cascata de sinalização:
- aumento do transporte de glicose em tecidos insulinodependentes devido à inserção do GLUT-4 na membrana;
- ativação da fosfoproteína fosfatase, que desfosforila enzimas da glicogênese e da glicólise;
- ativação da fosfodiesterase, que degrada o cAMP e inibe o sistema da adenilato ciclase;
- alteração na expressão gênica de proteínas específicas.
O sistema da guanilato ciclase atua para o FNA. O próprio receptor é uma guanilato ciclase; quando o ligante se liga, é catalisada a conversão de GTP em GMPc. O GMPc ativa a proteína quinase G (análoga à proteína quinase A), que fosforila as proteínas-alvo.
Receptores intracelulares
Hormônios hidrofóbicos (por exemplo, cortisol e outros esteroides) atravessam livremente a membrana citoplasmática e ligam-se a receptores intracelulares. O complexo hormônio-receptor migra para o núcleo e interage com regiões específicas do DNA:
- a ligação a um intensificador (enhancer) aumenta a transcrição dos genes correspondentes;
- a ligação a um silenciador (silencer) inibe a transcrição.
A alteração na velocidade de síntese proteica resulta na remodelação do metabolismo celular. Esta via é característica dos hormônios esteroides e tireoidianos.
Escolha da via de sinalização e exemplos de hormônios
O tipo de sistema utilizado é determinado pelas propriedades físico-químicas do hormônio. Hormônios hidrofílicos não atravessam a bicamada lipídica e agem através de receptores de membrana (sistemas da adenilato ciclase, inositol fosfato e catalítico). Hormônios hidrofóbicos atravessam a membrana e agem por meio de receptores intracelulares.
- Sistema da adenilato ciclase: adrenalina (via receptores β), glucagon.
- Sistema do inositol fosfato: angiotensina II, adrenalina no fígado (receptores α₁), ADH (vasopressina) via receptores V₁ do músculo liso.
- Receptores catalíticos: insulina (tirosina quinase), ANP (guanilato ciclase).
- Receptores intracelulares: cortisol e outros hormônios esteroides.
Pontos-chave
- Os sistemas da adenilato ciclase e do inositol fosfato são não catalíticos, enquanto os receptores de insulina e ANP são catalíticos.
- A subunidade α da proteína G possui atividade GTPásica, o que assegura a autoinativação do sistema.
- Os segundos mensageiros incluem cAMP, cGMP, IP₃, DAG e íons Ca²⁺.
- A fosfolipase C hidrolisa o PIP₂ gerando IP₃ e DAG; o IP₃ mobiliza Ca²⁺ do RE.
- O receptor de insulina possui atividade tirosina quinase e ativa a inserção do GLUT-4 na membrana.
- As proteína quinases A, G, C e a dependente de Ca²⁺-calmodulina fosforilam proteínas em resíduos de serina e treonina.
- Hormônios hidrofílicos agem por meio de receptores de membrana, e os hidrofóbicos (esteroides) por meio de receptores intracelulares.
- Hormônios esteroides regulam a transcrição ao se ligarem a intensificadores ou silenciadores do DNA.