Glikolisis: definisi, reaksi, enzim, dan regulasi.

1. Lokalisasi dan skema umum

• Terjadi di sitosol semua sel.
• Masuk: glukosa (6C) + 2 ATP + 2 NAD⁺ + 4 ADP + 2 Pi.
• Keluar: 2 piruvat (3C) + 2 ATP (netto) + 2 NADH + 2 H⁺ + 2 H₂O.
• Fase: persiapan (1–5, membutuhkan 2 ATP) dan oksidatif (6–10, menghasilkan 4 ATP).
• Glukosa masuk melalui transporter GLUT (1–5): GLUT2 di hati dan sel β (independen insulin), GLUT4 di otot dan jaringan adiposa (dependen insulin).

2. 10 reaksi glikolisis

3. Enzim pengatur utama

Heksokinase / glukokinase

• HK — di mana-mana; afinitas tinggi (Km ~0,1 mmol/L), dihambat oleh G6P.
• Glukokinase (GK IV) — hati, sel β: afinitas rendah (Km ~10 mmol/L), TIDAK dihambat oleh G6P, diinduksi oleh insulin.
• Makna: pada kadar glukosa tinggi, hati dan sel β meningkatkan penyerapan (kontrol glikemia).

PFK-1 (fosfofruktokinase-1)

• Titik regulator utama glikolisis.
• Aktivator: AMP, Fru-2,6-BP (kuat, respons terhadap insulin), ↓ ATP.
• Inhibitor: ATP, sitrat, ↓ pH (asidosis laktat).
• Fruktosa-2,6-bisfosfat disintesis oleh PFK-2 (fungsi ganda PFK-2/F-2,6-BPase): di hati ↑ saat ↑ insulin, ↓ saat glukagon (fosforilasi PKA).

Piruvat kinase

• Isoforma L (hati/ginjal), M1 (otot/otak), M2 (proliferasi/tumor).
• Diaktifkan oleh F1,6-BP (umpan balik positif langsung / "feed-forward").
• Bentuk L: diinaktivasi oleh fosforilasi (PKA, glukagon → ↓ glikolisis di hati).
• Defisiensi — anemia hemolitik autosom resesif.

4. Keseimbangan energi

• Digunakan: 2 ATP (reaksi 1 dan 3).
• Dihasilkan: 4 ATP (2 × reaksi 7 dan 10, fosforilasi tingkat substrat).
• Netto: +2 ATP + 2 NADH + 2 piruvat.
• Jika NADH masuk ke mitokondria melalui antar-jemput gliserol-fosfat — 2 FADH₂ → 3 ATP (total +5).
• Antar-jemput malat-aspartat — 2 NADH dalam matriks → 5 ATP (total +7).
• Total pemrosesan oksidatif aerobik dari 1 glukosa: 30–32 ATP.

5. Nasib piruvat

• Aerobik: kompleks piruvat dehidrogenase (PDC) → asetil-KoA + NADH + CO₂ → Siklus TCA.
• Anaerobik: laktat dehidrogenase (LDH) → laktat + NAD⁺ (regenerasi koenzim).
• Glukoneogenesis: piruvat karboksilase → oksaloasetat → fosfoenolpiruvat (di hati, korteks ginjal).
• Siklus alanin: transaminasi piruvat → alanin (hati → glukoneogenesis).
• Siklus Cori: otot → laktat → hati → glukoneogenesis → otot.

6. Regulasi oleh hormon

• Insulin: mengaktivasi glikolisis melalui ↑ FRU-2,6-BP, ↑ ekspresi glukokinase dan piruvat kinase; mendefosforilasi PK.
• Glukagon/adrenalin: menghambat glikolisis di hati melalui fosforilasi PK (bentuk L) dan ↓ FRU-2,6-BP.
• Di otot — adrenalin mengaktivasi glikolisis (melalui AMP dan Ca²⁺).
• Kortisol — menstimulasi glukoneogenesis, menekan glikolisis di jaringan perifer.

7. Glikolisis anaerobik

• Saat kekurangan O₂ atau mitokondria: piruvat → laktat melalui LDH.
• Penting: eritrosit (tidak memiliki mitokondria), otot rangka saat beban tinggi, tumor (efek Warburg), otak saat hipoksia.
• Siklus Cori: laktat → hati → glukosa → otot; mendukung fungsi otot atas biaya dari hati.
• Laktat asidosis: ↑ laktat > 4 mmol/L pada syok, sepsis, keracunan metformin.

8. Efek Warburg

• Sel tumor secara istimewa menggunakan glikolisis aerobik (menjadi laktat) bahkan dengan keberadaan O₂ yang cukup.
• Penyebab: produksi ATP yang cepat, metabolit intermediet untuk biosintesis, adaptasi terhadap hipoksia tumor.
• Pemain kunci: HIF-1α, mTOR, PI3K/Akt, c-Myc.
• Secara klinis digunakan untuk diagnosis PET (¹⁸F-FDG terakumulasi di tumor).

9. Kelainan bawaan

• Defisiensi piruvat kinase — anemia hemolitik (eritrosit tidak dapat menghasilkan ATP tanpa mitokondria).
• Defisiensi glukokinase — MODY 2 (bentuk ringan DM, "hiperglikemia puasa jinak").
• Defisiensi aldolase A — anemia hemolitik + miopati.
• Defisiensi fosfogliserat kinase — terkait-X; miopati + gejala SSP.
• Defisiensi GAP dehidrogenase — sangat jarang.

10. Inhibitor glikolisis

• Iodoasetat — inhibitor GAP dehidrogenase (mengalkilasi gugus SH secara ireversibel).
• Arsenik (arsenat) — memutus 1,3-BPG → 3-PG, memblokir pembentukan ATP pada langkah 7.
• Fluorida — inhibitor enolase; digunakan dalam tabung NaF untuk menstabilkan glukosa darah.
• 2-deoksi-glukosa — analog glukosa, tidak dimetabolisme → memblokir heksokinase (diteliti dalam onkologi).

11. Hubungan dengan jalur lain

• Jalur pentosa fosfat — cabang dari G6P, menghasilkan NADPH dan ribosa-5-fosfat.
• Glikogenolisis → G1P → G6P → glikolisis.
• Glukoneogenesis — jalur kebalikan (melewati langkah ireversibel melalui enzim spesifik).
• Fruktosa masuk ke glikolisis melalui DHAP dan GAP (di hati — melalui fruktokinase dan aldolase B; defisiensi aldolase B menyebabkan intoleransi fruktosa herediter).
• Galaktosa — melalui jalur Leloir → glukosa-1-fosfat → G6P.

12. FAQ

Mengapa eritrosit hanya menggunakan glikolisis?
Eritrosit matang tidak memiliki mitokondria → fosforilasi oksidatif tidak dimungkinkan. Seluruh energi — 2 ATP per molekul glukosa melalui glikolisis + laktat.

Apa itu shunt 2,3-BPG pada eritrosit?
Cabang dari 1,3-BPG melalui bisfosfogliserat mutase → 2,3-BPG (regulator afinitas Hb terhadap O₂, pergeseran kurva disosiasi). Dengan mengorbankan 1 ATP (melewati reaksi 7).

Mengapa hipoglikemia berkembang saat keracunan alkohol?
Metabolisme etanol memerlukan NAD⁺ → NADH terakumulasi di hati → pergeseran kesetimbangan: piruvat → laktat, oksaloasetat → malat. Ini memblokir glukoneogenesis selama kelaparan berkepanjangan yang disertai alkohol.

Bagaimana cara kerja metformin?
Menghambat kompleks I rantai pernapasan → ↓ ATP → ↑ AMP → aktivasi AMPK → ↓ glukoneogenesis, ↑ glikolisis, ↑ sensitivitas insulin. Risiko sampingan — laktat asidosis pada CKD.

Mengapa pada diabetes glikolisis menurun di jaringan perifer tetapi meningkat di hati — dengan cara yang tampaknya membingungkan?
Di jaringan yang bergantung pada insulin (otot, lemak) tidak ada GLUT4 di membran → tidak ada masuknya glukosa → glikolisis ↓. Di hati (GLUT2 tidak bergantung pada insulin) glukosa masuk secara bebas, tetapi tanpa insulin ↓ F-2,6-BP → PFK-1 ↓ → glukoneogenesis aktif → hiperglikemia.

Lihat juga: Siklus Krebs · Oksidasi-β · Glukoneogenesis · Diabetes melitus · Katalog biokimia