Tumeur maligne des bronches et du poumon : recommandations cliniques

Liste des abréviations

ALK – (anaplastic lymphoma kinase) kinase du lymphome anaplasique

AUC – (area under curve) aire sous la courbe concentration-plasmatique (le calcul de la dose de carboplatine** selon l'aire sous la courbe est réalisé selon la formule de Calvert [1989] : dose de carboplatine**, mg = AUC × [clairance de la créatinine + 25])

BRAF – sérine/thréonine-kinase B-raf

ECOG PS – (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) échelle d'évaluation de l'état général du patient de l'Eastern Cooperative Oncology Group

EGFR – (epidermal growth factor receptor) récepteur du facteur de croissance épidermique

EUS/EBUS – (esophageal/endobronchial ultrasound) écho-endoscopie œsophagienne/bronchique (A04.11.003 – écho-endoscopie médiastinale transœsophagienne) PD1/PD-L1 – (programmed cell death 1/programmed cell death 1 ligand) protéine membranaire de mort cellulaire programmée 1 / son ligand

RUSSCO – (Russian Society of Clinical Oncology) Société russe d'oncologie clinique

MEK – (mitogen-activated protein kinase) protéine kinase intracellulaire de signalisation, également connue sous le nom de MAPK/ERK kinase (mitogen-activated protein kinase)

SCC – (squamous cell carcinoma antigen) antigène des carcinomes épidermoïdes TNM – (de tumor, nodus et metastasis) classification internationale des stades des tumeurs malignes

ALT – alanine aminotransférase

AST – aspartate aminotransférase

ATC – Classification anatomique, thérapeutique et chimique

TCA – temps de céphaline activée

Thérapie par biofeedback – thérapie par rétroaction biologique

i.v. – intraveineuse

OMS – Organisation mondiale de la santé

G-CSF – facteurs stimulant les colonies de granulocytes (ATC : Facteurs stimulant les colonies)

GCS – glucocorticoïdes

RTEx – radiothérapie externe

IMC – indice de masse corporelle

IT – immunothérapie

TDM – tomographie computérisée

RT – radiothérapie

INR – rapport international normalisé

CPPC – cancer à petites cellules du poumon

IRM – imagerie par résonance magnétique

PC – poids corporel

CPNPC – cancer du poumon non à petites cellules

AINS – médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens et antirhumatismaux

TEP-TDM – tomographie par émission de positons couplée à la tomographie par ordinateur avec des radiopharmaceutiques tumarotropes (RPT)

Dose par fraction

Dose totale administrée

Niveau de certitude des preuves

Niveau de force des recommandations

Chimiothérapie

** – médicaments vitaux et essentiels

# – médicament utilisé en dehors des indications, contre-indications, modes d'administration et posologies figurant dans la notice (off-label)

Termes et définitions

EGFR (epidermal growth factor receptor) – gène du récepteur du facteur de croissance épidermique

BRAF (rapidly accelerated fibrosarcoma [RAF] family gene B) – gène de la famille des kinases identifiées dans les fibrosarcomes à croissance rapide (ARAF, BRAF, CRAF)

KRAS (Kirsten rat sarcoma virus) – gène homologue au gène du virus du sarcome de rat de type Kirsten (famille des gènes RAS – KRAS, NRAS, HRAS)

ALK (anaplastic lymphoma kinase) – gène de la kinase du lymphome anaplasique

ROS1 (homolog of RNA tumor virus UR2 (University of Rochester tumor virus2)

Of avian Sarcoma type 1) – gène homologue au rétrovirus du sarcome aviaire de type 1

CTLA4 – anticorps monoclonal bloquant l'antigène 4 des lymphocytes T cytotoxiques, également connu sous le nom de CD152. Il exerce des fonctions de récepteur, le ligand étant la molécule B7.1 ou B7.2.

CYFRA 21-1 – fragment cytokératinique.

PD1/PD-L1 (protéine de mort cellulaire programmée 1 / ligand de la protéine de mort cellulaire programmée 1) – protéine membranaire de mort cellulaire programmée / son ligand

Tomodensitométrie (TDM) – méthode d'obtention d'images en coupes lors du balayage d'un objet par un faisceau de rayons X en éventail.

Imagerie par résonance magnétique (IRM) – méthode d'obtention d'images en coupes fondée sur l'utilisation de la résonance magnétique nucléaire et l'enregistrement du rayonnement électromagnétique

Tomographie par émission de positons (TEP) – méthode de diagnostic par radionucléides fondée sur l'enregistrement des ondes électromagnétiques générées lors de l'annihilation de positons avec des électrons

Préhabilitation (prehabilitation) – réhabilitation débutant dès l'établissement du diagnostic et se poursuivant jusqu'au début du traitement (chirurgical / chimiothérapie / radiothérapie).

Examen TEP-TDM – réalisation simultanée d'un examen TEP et TDM avec fusion ultérieure des images obtenues

Cancer du poumon – néoplasme malin issu des cellules épithéliales du poumon.

Radiographie thoracique (radiographie pulmonaire) – technique d'obtention d'une image de projection de l'objet examiné par enregistrement du rayonnement X atténué dans cet objet

Scintigraphie osseuse (scintigraphie squelettique corps entier) – méthode de diagnostic par radionucléides fondée sur l'administration au patient d'un radiopharmaceutique diagnostique tropique au tissu osseux, suivie de l'enregistrement de sa distribution et de son accumulation dans le squelette à l'aide du rayonnement gamma de l'isotope constitutif du produit

Échographie-doppler (échographie-doppler des vaisseaux (artères et veines) des membres inférieurs) – examen non invasif d'objets en mouvement au moyen d'ondes ultrasonores.

Échographie – méthode d'obtention d'images de la structure de l'objet examiné par enregistrement du signal ultrasonore réfléchi.

Étapes de la réhabilitation :

• Étape I – réhabilitation durant la période de traitement spécialisé de la maladie sous-jacente (y compris chirurgie / chimiothérapie / radiothérapie) dans les services des organisations médicales spécialisées dans la pathologie concernée ;

• Étape II – réhabilitation au cours de la période de récupération précoce, de la période de réhabilitation tardive et de la période de séquelles de la maladie, en milieu hospitalier (centres de réhabilitation, services de réhabilitation) ;

• Étape III – réhabilitation au cours des périodes de réhabilitation précoce et tardive ainsi que de la période de séquelles, dispensée dans les services (cabinets) de réhabilitation, de physiothérapie, de kinésithérapie, de réflexothérapie, de thérapie manuelle, de psychothérapie et de psychologie médicale prodiguant des soins en ambulatoire, en hôpital de jour, ainsi que par des équipes mobiles à domicile (y compris en structure de soins de type thermal), ou dans les cabinets d'orthophonie / pédagogie curative.

1. Informations succinctes sur la maladie ou l'affection

1.1 Définition de la maladie ou de l'affection

Cancer du poumon (CP) – concept regroupant des tumeurs épithéliales malignes d'origines, de structures histologiques, d'évolutions cliniques et de résultats thérapeutiques divers, issues de l'épithélium de revêtement de la muqueuse bronchique, des glandes muqueuses bronchiques, des bronchioles et des alvéoles pulmonaires [1, 2].

1.2 Étiologie et pathogénie de la maladie ou de l'affection (groupes de maladies ou d'affections)

Chez la grande majorité des patients atteints d'un CP (85 à 90 %), le développement de la affection est lié au tabagisme, qu'il soit actif ou passif. Par ailleurs, les facteurs de risque incluent l'irradiation (radiothérapie antérieure pour d'autres tumeurs thoraciques), l'exposition au radon, à l'amiante et à l'arsenic [3].

1.3 Épidémiologie de la maladie ou de l'affection

En termes d'incidence, le CP occupe la 1ère place parmi les tumeurs malignes chez les hommes en Russie, et en termes de mortalité, il occupe la 1ère place chez les hommes et les femmes tant en Russie que dans le monde.

En Russie, en 2022, 44 981 nouveaux cas de CP ont été enregistrés. La létalité à un an s'élève à 44,8 % [4]. Il cause chaque année plus de décès que le cancer de la prostate, du sein et colorectal réunis [5].

1.4 Particularités du codage de la maladie ou de l'affection

Tumeur maligne des bronches et du poumon (C34)

C34.0 Tumeur maligne de la bronche principale

C34.1 Tumeur maligne du lobe supérieur, des bronches ou du poumon

C34.2 Tumeur maligne du lobe moyen, des bronches ou du poumon

C34.3 Tumeur maligne du lobe inférieur, des bronches ou du poumon

C34.8 Tumeur maligne des bronches ou du poumon à lésion chevauchante

C34.9 Tumeur maligne des bronches ou du poumon, sans précision

1.5 Classification de la maladie ou de l'affection

Classification histologique internationale (2021) [6]

Classification OMS des tumeurs épithéliales du poumon selon la CIM-O (2021)

Papillomes

8052/0 Papillome malpighien, SAI

8053/0 Papillome malpighien inversé

8260/0 Papillome glandulaire

8560/0 Papillome mixte malpighien et glandulaire

Adénomes

8832/0 Pneumocytome sclérosant

8251/0 Adénome alvéolaire

8260/0 Adénome papillaire

8140/0 Adénome bronchiolaire / tumeur micronodulaire mucineuse papillaire ciliée*

8470/0 Cystadénome mucineux

8480/0 Adénome des glandes muqueuses

Lésions glandulaires pré-invasives

8250/0 Hyperplasie adénomateuse atypique

8250/2 Adénocarcinome in situ, non mucineux

8253/2 Adénocarcinome in situ, mucineux

Adénocarcinomes

8256/3 Adénocarcinome minimes invasif, non mucineux

8257/3 Adénocarcinome minimes invasif, mucineux

8250/3 Adénocarcinome lépidique

8551/3 Adénocarcinome acinaire

8260/3 Adénocarcinome papillaire

8265/3 Adénocarcinome micropapillaire

8230/3 Adénocarcinome solide

8253/3 Adénocarcinome mucineux invasif

8254/3 Adénocarcinome mucineux et non mucineux invasif mixte

8480/3 Adénocarcinome colloïde

8333/3 Adénocarcinome fœtal

8144/3 Adénocarcinome de type intestinal

8140/3 Adénocarcinome, NCO

Légions malpighiennes pré-invasives

8070/2 Carcinome malpighien in situ

8077/0 Dysplasie malpighienne de bas grade

8077/2 Dysplasie malpighienne de haut grade

8077/2 Dysplasie malpighienne sévère

Carcinomes malpighiens

8070/3 Carcinome malpighien, NCO

8071/3 Carcinome malpighien épidermoïde (kératinisant)

8072/3 Carcinome malpighien non kératinisant

8083/3 Carcinome malpighien basaloïde

8082/3 Carcinome lymphoépithélial

Tumeurs neuroendocrines Lésion pré-invasive

8040/0 Hyperplasie diffuse idiopatique des cellules neuroendocrines pulmonaires

Tumeurs neuroendocrines

8240/3 Carcinoïde NCO / tumeur neuroendocrine NCO

8240/3 Carcinoïde typique / tumeur neuroendocrine G1

8249/3 Carcinoïde atypique / tumeur neuroendocrine G2

Carcinomes neuroendocrines

8041/3 Carcinome à petites cellules

8045/3 Carcinome mixte à petites cellules

8013/3 Carcinome neuroendocrine à grandes cellules

8013/3 Carcinome mixte neuroendocrine à grandes cellules

Autres tumeurs épithéliales

8012/3 Carcinome à grandes cellules, NCO

8560/3 Carcinome adéno-squameux

8022/3 Carcinome pléomorphe

8032/3 Carcinome fusocellulaire

8031/3 Carcinome à cellules géantes

8980/3 Carcinosarcome

8972/3 Blastome pulmonaire

8023/3 Carcinome NUT

8044/3 Tumeur indifférenciée thoracique déficiente en SMARCA4*

Tumeurs de type glandes salivaires

8430/3 Carcinome muco-épidermoïde

8200/3 Carcinome adénoïde kystique

8562/3 Carcinome épithélio-myoépithélial

8940/0 Adénome pléomorphe

8982/0 Myoépithéliome

8982/3 Carcinome myoépithélial

8310/3 Carcinome à cellules claires hyalinisant

Classification clinico-anatomique

Le cancer central du poumon est localisé dans les bronches (souche, intermédaire, lobaire, segmentaire, sous-segmentaire). Selon le mode de croissance, on distingue le cancer exophytique (endobronchique), dans lequel la tumeur se développe dans la lumière bronchique ; le cancer endophytique (exobronchique), dans lequel la tumeur se développe principalement au sein du parenchyme pulmonaire ; le cancer ramifié à croissance péribronchique manchonnée autour des bronches, ainsi que les tumeurs à croissance mixte avec prédominance de l'un ou l'autre composant [1, 2].

Le cancer périphérique du poumon est localisé dans les régions périphériques du poumon.

On distingue la forme nodulaire de la tumeur, le cancer d' type pneumonique et le cancer de l'apex pulmonaire avec syndrome de Pancoast [1, 2].

Formes atypiques de cancer du poumon : forme médiastinale, carcinomatose miliaire [8, 9]

Stadification

La classification internationale TNM TNM des tumeurs malignes (Tumor, Nodus et Metastasis) (9e édition, 2024) [6, 7] est utilisée pour déterminer le stade du cancer du poumon (tabl. 1).

T – Tumeur primitive

Tx – La tumeur primitive ne peut être évaluée, ou la tumeur est prouvée par la présence de cellules malignes dans les crachats ou le lavage, mais n'est pas visualisée par bronchoscopie.

T0 – Absence de tumeur primitive.

Tis – Carcinome in situ.

T1 – Tumeur mesurant au maximum 30 mm dans sa plus grande dimension, entourée par le parenchyme pulmonaire ou la plèvre viscérale, sans signe d'envahissement proximal à la bronche lobaire à la bronchoscopie (ce qui signifie que la tumeur n'est pas située dans la bronche souche).

T1mi – Adénocarcinome micro-invasif.

T1a – Tumeur mesurant au maximum 10 mm dans sa plus grande dimension.

T1b – Tumeur mesurant de 10 à 20 mm dans sa plus grande dimension.

T1c – Tumeur mesurant de 20 à 30 mm dans sa plus grande dimension.

T2 : tumeur de 31 à 50 mm de plus grand diamètre, ou tumeur associée à une atteinte de la bronche principale indépendamment de la distance par rapport à la carène (sans toutefois l'atteindre), ou envahissement de la plèvre viscérale, ou associée à une atélectasie ou une pneumonite obstructive s'étendant à la région hilaire et impliquant une partie ou la totalité du poumon.

T2a : tumeur de 31 à 40 mm de plus grand diamètre, ou tumeur dont la taille ne peut être mesurée (par exemple, si elle est indissociable d'une atélectasie).

T2b : tumeur de 41 à 50 mm de plus grand diamètre.

T3 : tumeur de 51 à 70 mm de plus grand diamètre, ou envahissement direct de la paroi thoracique (y compris la plèvre pariétale et les tumeurs du sulcus supérieur), du nerf phrénique, du péricarde pariétal, ou présence d'un ou de plusieurs nodules métastatiques dans le même lobe.

T4 : tumeur de plus de 70 mm de plus grand diamètre, ou envahissement du diaphragme, du médiastin, du cœur, des gros vaisseaux, de la trachée, du nerf laryngé récurrent, de l'œsophage, d'un corps vertébral, de la carène, du péricarde viscéral, ou présence d'un ou de plusieurs nodules métastatiques dans un autre lobe ipsilatéral.

N – atteinte des lymphœdèmes / ganglions lymphatiques régionaux

Nx : l'évaluation des ganglions lymphatiques régionaux est impossible.

N0 : absence de métastase dans les ganglions lymphatiques régionaux.

N1 : métastases dans les ganglions péribronchiques ipsilatéraux et/ou hilaires ipsilatéraux, ou métastases dans les ganglions intrapulmonaires, y compris l'envahissement direct des ganglions.

N2 – métastases dans les ganglions médiastinaux ipsilatéraux et/ou sous-carinaires.

N2a : atteinte des ganglions lymphatiques d'une seule station N2.

N2b : atteinte multiple des ganglions lymphatiques de stations N2.

N3 – métastases dans les ganglions médiastinaux contralatéraux, hilaires contralatéraux, scalènes ou sus-claviculaires ipsilatéraux ou contralatéraux.

M – métastases à distance

M0 : absence de métastases à distance.

M1 : présence de métastases à distance.

M1a : nodules tumoraux dans le poumon contralatéral, atteinte nodulaire tumorale de la plèvre, épanchement pleural ou péricardique métastatique.

M1b : nodule tumoral à distance unique.

M1c : métastases extra-pulmonaires multiples dans un ou plusieurs organes.

M1c1 : métastases multiples au sein d'un même organe ou d'un même système.

M1c2 : métastases multiples dans plusieurs organes.

Pour préciser la localisation du foyer métastatique à distance (M), une classification complémentaire est utilisée :

PUL : poumon | PER : péritoine

MAR : moelle osseuse | BRA : cerveau

OSS : os | SKI : peau

PLE : plèvre | LYM : ganglions lymphatiques

ADP : reins | SADP : glandes surrénales

HEP : foie | OTH : autres

Lors de l'évaluation clinique de l'extension tumorale, le symbole TNM est précédé de la lettre « c », et lors de la classification pathologique, de la lettre « p ». Les critères pour définir les catégories pT, pN et pM sont identiques à ceux des catégories cT, cN et cM. Le symbole pN peut être évalué lors de l'analyse d'au moins 6 ganglions lymphatiques, dont 3 médiastinaux, parmi lesquels au moins 1 est sous-carinaire.

Tableau 1. Stadification du cancer du poumon selon la classification internationale des tumeurs malignes TNM (9e édition, 2024)

Abréviations : T – tumeur primitive, N – atteinte des ganglions lymphatiques régionaux, M – métastases à distance.

Pour le cancer du poumon à petites cellules (CPPC), une classification simplifiée par stade d'extension peut être utilisée : forme localisée et forme disséminée. La forme localisée se caractérise par une extension tumorale limitée à un seul poumon et au médiastin, dans les limites d'un hémithorax, et la possibilité d'une radiothérapie englobée dans un seul champ.

1.6 Tableau clinique de la maladie ou de l'état

Les symptômes cliniques de l'atteinte tumorale peuvent s'associer à des signes de complications associées. Les symptômes primaires sont la toux, la dyspnée, la douleur thoracique, l'hémoptysie ; les symptômes généraux comprennent l'asthénie, la fatigue, la baisse de l'appétit. Les symptômes secondaires surviennent à la suite de complications inflammatoires associées, de métastases régionales ou à distance, ou de l'envahissement des organes adjacents [9]. Les manifestations cliniques incluent également les syndromes paranéoplasiques. Une évolution asymptomatique du cancer broncho-pulmonaire est également possible.

2. Diagnostic, indications médicales et contre-indications à l'utilisation des méthodes de diagnostic

Critères d'établissement du diagnostic : en présence des résultats d'un bilan complet évaluant l'extension tumorale et la vérification morphologique, le diagnostic de « cancer du poumon » est considéré comme confirmé. Si, pour une raison quelconque, la vérification morphologique s'avère impossible, la stratégie thérapeutique peut être déterminée sur la base du tableau clinico-radiologique, après décision d'une réunion de concertation pluridisciplinaire.

Les libellés des actes médicaux selon la nomenclature des services médicaux figurent à l'Annexe A3 (Tableau A3-1. Termes décrivant les procédures dans les recommandations cliniques et termes correspondants (les plus proches) de la nomenclature en vigueur des actes médicaux).

2.1 Anamnèse et plaintes

L'intensité des symptômes cliniques dans le cancer du poumon dépend de la forme clinico-anatomique de la tumeur, de sa structure histologique, de sa localisation, de sa taille, de son type de croissance, du profil métastatique et des modifications inflammatoires associées dans les bronches et le parenchyme pulmonaire [1,9].

La toux dans le cancer broncho-pulmonaire central est sèche chez la plupart des patients, parfois quinteuse. Avec l'aggravation de l'obstruction bronchique, la toux peut s'accompagner d'expectorations muqueuses ou mucopurulentes.

L'hémoptysie peut se manifester par des stries de sang vif dans les crachats ou par des crachats diffusément teinté de sang.

La dyspnée est d'autant plus marquée que la lumière de la bronche atteinte est large dans le cancer central, ou dépend de la taille de la tumeur périphérique, c'est-à-dire du degré de compression des structures anatomiques médiastinales, en particulier des gros troncs veineux, des bronches et de la trachée.

La douleur thoracique d'intensité variable du côté atteint peut être liée à la localisation de la néoplasie dans la zone périphérique du poumon, en particulier en cas d'envahissement de la plèvre et de la paroi thoracique par la tumeur, ainsi qu'en cas d'épanchement pleural ou d'atélectasie pulmonaire avec signes de pneumonite obstructive.

En présence d'un cancer périphérique de l'apex pulmonaire, on peut observer le syndrome décrit par Pancoast (H. Pancoast) en 1924 (douleur irradiant à l'épaule et au bras, atrophie des muscles de l'avant-bras, syndrome de Horner). Les caractéristiques radiologiques de cette forme sont la localisation du nodule tumoral au niveau de l'apex, l'envahissement relativement rapide de la plèvre, la destruction de la 1re et de la 2e côte, et parfois des processus transverses vertébraux.

Le syndrome de compression de la veine cave supérieure (cyanose, œdème du visage, du cou et des membres supérieurs, développement de collatérales veineuses sous-cutanées sur le tronc) est particulièrement caractéristique de la forme médiastinale du cancer du poumon et du CPPC, où l'on observe fréquemment une atteinte massive des ganglions lymphatiques médiastinaux et, par conséquent, une compression de la veine cave supérieure.

Les symptômes et syndromes énumérés ne sont pas pathognomoniques du cancer du poumon et peuvent s'observer dans d'autres pathologies pulmonaires non tumorales ou des affections extra-pulmonaires générales. Ainsi, l'hémoptysie peut se voir dans la tuberculose pulmonaire et les cardiopathies décompensées, la dyspnée dans la broncho-pneumopathie chronique obstructive, la douleur thoracique dans les pleurésies inflammatoires, les radiculopathies, la névralgie intercostale, la toux dans les infections virales ou les refroidissements, la tuberculose et les processus suppuratifs pulmonaires, tandis que les symptômes d'intoxication générale caractérisent un large groupe de maladies.

Chez certains patients, on met en évidence des syndromes paranéoplasiquesassociés à une hyperproduction hormonale (syndromes de sécrétion d'hormoneadrénocorticotrope, antidiurétique, parathyroïdienne, d'œstrogènes, de sérotonine).

Le cancer du poumon peut s'accompagner de thrombophlébite, de diverses formes de neuro- et myopathies, de dermatoses particulières, de troubles du métabolisme lipidique, d'états arthralgiques et pseudo-rhumatoïdes. Il se manifeste fréquemment par une ostéoarthropathie (syndrome de Marie-Bamberger), caractérisée par un épaississement et une sclérose des os longs des jambes et des avant-bras, des os des mains et des pieds, un gonflement des articulations (coudes, chevilles), un épaississement en massue des phalanges distales des doigts (syndrome des « baguettes de tambour ») [1]. Dans le cancer périphérique de l'apex pulmonaire, un syndrome de Claude Bernard-Horner (ptosis, myosis, énophtalmie) peut apparaître, associé à des douleurs de l'épaule et du bras, à une atrophie musculaire progressive des parties distales de l'avant-bras, dues à l'extension directe de la tumeur à travers le dôme pleural vers le plexus brachial, les apophyses transverses et les arcs des vertèbres cervicales inférieures, ainsi que les nerfs sympathiques [2].

Une évolution asymptomatique de la maladie est possible, constituant alors une découverte radiologique fortuite.

• Lors de l'anamnèse chez tous les patients, il est recommandé de prêter attention aux antécédents tabagiques et au nombre de cigarettes consommées, ainsi qu'aux expositions professionnelles (p. ex., pt 1, tab. A3-1) [1–3, 9].

GCR CNVE 5Grade de recommandation : C (niveau de certitude des preuves : 5)

2.2 Examen physique

2.3 Examens de laboratoire

• En cas de découverte d'un CPNPC non épidermoïde (y compris dimorphe), il est recommandé de réaliser des tests moléculaires et immunohistochimiques (sur matériel histologique ou cytologique) à la recherche de mutations activatrices et de l'expression de PD-L1 selon le stade :

  • pour les stades I à III après un traitement chirurgical radical, « le panel minimal de tests obligatoires » comprend la recherche de mutations des exons 18 à 21 du gène EGFR (recherche moléculaire des mutations du gène EGFR sur le matériel de biopsie ou de pièce opératoire) ainsi qu'une analyse moléculaire des translocations du gène ALK (pt 7, tab. A3-1) ;

  • pour les stades II à III, « le panel minimal de tests obligatoires » après un traitement chirurgical radical comprend la détermination de l'expression de la protéine PDL1 par immunohistochimie ;

  • en cas de stade III inopérable et de stade IV – « volume obligatoire de tests » [mutations du gène EGFR exons 18-21 (étude génétique moléculaire des mutations du gène EGFR dans le matériel de biopsie (chirurgical), ou étude génétique moléculaire des mutations du gène EGFR dans des échantillons cytologiques, ou étude génétique moléculaire des mutations du gène EGFR dans le sang par PCR), translocations ALK (étude génétique moléculaire des translocations du gène ALK), translocations ROS1 (étude génétique moléculaire des translocations du gène ROS1) et mutations BRAF V600E (étude génétique moléculaire des mutations du gène BRAF dans le matériel de biopsie (chirurgical)) ; en l'absence des mutations activatrices énumérées, IGC – détermination de l'expression de la protéine PD-L1 par méthode immunohistochimique et « volume possible de tests » [translocations RET (étude génétique moléculaire des mutations du gène RET dans le matériel de biopsie (chirurgical), étude génétique moléculaire des mutations du gène RET dans le sang), mutations c-MET, mutations de l'exon 20 HER2 (alinéa 12, tabl. A3-1) (détermination de l'amplification du gène HER2 par hybridation in situ en fluorescence (FISH)), mutations KRAS (étude génétique moléculaire des mutations du gène KRAS dans le matériel de biopsie (chirurgical)) et translocations des gènes de la famille NTRK, détermination de la séquence des insertions dans l'exon 20 du gène EGFR (étude génétique moléculaire des mutations du gène EGFR dans le matériel de biopsie (chirurgical), ou étude génétique moléculaire des mutations du gène EGFR dans des échantillons cytologiques, ou étude génétique moléculaire des mutations du gène EGFR dans le sang par PCR)] [347].

GCR CNVE 5Grade de recommandation : C (niveau de certitude des preuves : 5).

Commentaires : plusieurs biomarqueurs ont été identifiés à ce jour pour isoler un sous-groupe de patients présentant une réponse significative à un traitement spécifique. Ces biomarqueurs comprennent : les translocations des gènes ALK et ROS1, EGFR (exons 18 à 21), BRAF V600E, la mise en évidence d'insertions dans l'exon 20 du gène EGFR et l'expression de PD-L1. Les tests moléculaires peuvent également se justifier en cas de cancer épidermoïde ou en cas de difficulté (matériel insuffisant) pour déterminer le sous-type histologique chez les jeunes patients non-fumeurs [6, 12].

Un test moléculaire et génétique élargi peut être utile non seulement pour déterminer la stratégie thérapeutique dans le cadre des protocoles standard, mais aussi pour inclure le patient dans des essais cliniques évaluant de nouveaux médicaments antitumoraux, ce qui peut offrir un bénéfice significatif au patient par rapport au traitement standard. Une analyse moléculaire, génétique et immunohistochimique peut également se justifier en cas de difficulté (matériel insuffisant) pour déterminer le sous-type histologique ou en cas de carcinome épidermoïde chez des patients jeunes non-fumeurs (<50 ans). Compte tenu de l'hétérogénéité des tumeurs et de l'apparition de nouvelles mutations au cours du traitement lors de la progression, des biopsies répétées sont recommandées afin de modifier la stratégie thérapeutique.

Si nécessaire, il est possible d'utiliser le NGS comme méthode de profilage moléculaire du cancer du poumon pour tester les biomarqueurs en tenant compte de la disponibilité actuelle des médicaments ciblés (« targeted therapies ») et pour individualiser les approches de prescription de l'immunothérapie.

Afin d'optimiser l'utilisation du NGS, les patients atteints d'un CBNPC non épidermoïde avancé pour lesquels un traitement médicamenteux est indiqué doivent être considérés comme de bons candidats pour ce type d'analyse [347].

• En cas de découverte d'un carcinome non épidermoïde (y compris dimorphe) lorsqu'il est impossible de réaliser une analyse moléculaire et génétique sur le matériel biopsique (chirurgical) (y compris cytologique), il est recommandé d'analyser l'ADN tumoral circulant libre dans le plasma sanguin afin de détecter les mutations du gène EGFR (analyse moléculaire et génétique des mutations du gène EGFR dans le sang par PCR) [11, 175].

GCR CNVE 5Grade de recommandation : C (niveau de certitude des preuves : 5).

Commentaires :l'analyse de l'ADN tumoral circulant libre dans le plasma sanguin (ou « biopsie liquide ») ne doit pas remplacer l'analyse moléculaire et génétique du matériel de biopsie. L'analyse des mutations par biopsie liquide se caractérise par une faible sensibilité et une spécificité élevée, en raison de la quantité faible et instable d'ADN tumoral circulant. Selon les études, la probabilité d'un résultat faux négatif lors d'une biopsie liquide par rapport à une biopsie traditionnelle peut atteindre 30 % [176, 177, 178, 179]. Malgré ces limitations de la biopsie liquide, l'analyse moléculaire et génétique des mutations du gène EGFR dans le sang par PCR doit être réalisée pour détecter les mutations du gène EGFR et déterminer l'efficacité de la thérapie ciblée dans deux situations : 1) en cas de cancer inopérable lorsque l'échantillon tissulaire n'est pas disponible pour l'analyse moléculaire et génétique ; 2) lorsqu'il est impossible d'effectuer l'analyse moléculaire et génétique sur l'échantillon tissulaire en raison de sa mauvaise qualité ou de sa faible quantité [176].

• Lors de la réalisation d'une analyse moléculaire et génétique, il est recommandé d'analyser les mutations du gène EGFR (analyse moléculaire et génétique des mutations du gène EGFR sur matériel biopsique ou chirurgical, ou analyse moléculaire et génétique des mutations du gène EGFR sur échantillons cytologiques, ou analyse moléculaire et génétique des mutations du gène EGFR dans le sang par PCR) tant pour les anomalies génétiques fréquentes (délétions de l'exon 19 ; substitution ponctuelle p.L858R de l'exon 21) que pour les anomalies génétiques moins fréquentes des exons 18 à 21 (notamment les insertions de l'exon 19, les insertions de l'exon 20, ainsi que les substitutions ponctuelles p.L861Q, p.G719X, p.S768I) [180, 181, 182, 183, 184].

GCR BNVE 3Grade de recommandation : B (niveau de preuve : 3).

Commentaires : des anomalies génétiques associées à la fois à une efficacité potentielle et à une résistance aux inhibiteurs de la tyrosine kinase de l'EGFR ont été décrites dans le gène EGFR. L'utilisation du séquençage à haut débit peut permettre de détecter des mutations supplémentaires du gène EGFR, dont la pertinence quant à la prescription d'une thérapie ciblée peut être incertaine. Par conséquent, les résultats de l'analyse génomique moléculaire des mutations du gène EGFR doivent inclure des informations sur l'anomalie génétique spécifique détectée.

• La stratégie thérapeutique ultérieure doit être déterminée lors d'une réunion de concertation pluridisciplinaire.

Commentaires : La charge mutationnelle est une mesure relative du nombre total d'événements mutationnels survenus dans le tissu tumoral, et est considérée dans certains cas comme corrélée à l'apparition de néoantigènes capables d'activer une réponse immunitaire anti-tumorale [229]. Une charge mutationnelle élevée est souvent observée dans le CPNPC associé au tabagisme.

Les données préliminaires de l'essai Checkmate 227 (un essai clinique randomisé de phase 3 évaluant l'association nivolumab** + #ipilimumab#) ont suggéré que la charge mutationnelle pourrait constituer un marqueur valide de la sensibilité de la tumeur à l'immuno-oncothérapie [210]. Cependant, l'analyse finale a montré que l'efficacité de ce traitement ne dépend ni du degré de la charge mutationnelle, ni du niveau d'expression de PD-L1, ni de l'association de ces marqueurs. La survie globale induite par l'association du nivolumab** et de l'#ipilimumab**# a augmenté chez tous les patients atteints de CPNPC [219].

L'essai Keynote 158 (un essai de phase 2 évaluant l'efficacité du pembrolizumab** chez des patients en deuxième ligne de traitement) a défini la charge mutationnelle comme un marqueur d'efficacité des immunothérapies dans plusieurs types de cancers, mais pas dans le CPNPC [230]. De plus, l'absence de standardisation des méthodes d'analyse et la discordance des seuils utilisés pour séparer une charge mutationnelle basse d'une charge élevée selon les différentes études constituent des obstacles majeurs à son utilisation en tant que marqueur valide [231].

Par conséquent, la charge mutationnelle ne peut actuellement pas être utilisée comme marqueur de sensibilité à l'immuno-oncothérapie dans le CPNPC.

2.4 Examens instrumentaux

2.4.1. Imagerie

Commentaires : La TDM est la principale technique d'imagerie pour évaluer les anomalies détectées à la radiographie. La TDM thoracique peut mettre en évidence des anomalies invisibles sur les radiographies thoraciques standard, qui revêtent une importance majeure pour déterminer la stratégie thérapeutique des patients atteints de cancer du poumon. Lorsque les anomalies sont localisées dans la région du médiastin et des hiles pulmonaires, ainsi que pour le diagnostic différentiel des lésions détectées, il est indiqué de recourir à une TDM thoracique avec injection intraveineuse de produit de contraste en bolus .

En cas de localisation centrale de la tumeur, la TDM permet de détecter des anomalies bronchiques avant le développement d'une pneumonie et d'une atélectasie par obstruction. Par rapport à la bronchoscopie, la précision de la TDM est supérieure pour les lésions à localisation péribronchique et inférieure pour les tumeurs endobronchiques superficielles.

Une tumeur périphérique peut se présenter sous la forme d'un nodule solitaire de densité variable, d'une cavité de nécrose ou d'une zone d'infiltration de forme irrégulière (forme pseudo-pneumonique du cancer). Plus rarement, au stade du diagnostic initial, la tumeur envahit la paroi thoracique (forme cortico-pleurale), le médiastin (forme médiastinale), l'ouverture thoracique supérieure (tumeur de Pancoast-Tobias) ou se présente sous la forme d'une dissémination nodulaire pulmonaire.

En fonction de sa densité, le nodule de cancer périphérique peut être de type solide, partiellement solide ou en « verre dépoli ». Le nodule solide présente le plus souvent des contours bosselés et/ou spiculés, les parois de la bronche nourricière sont épaissies, et la plèvre viscérale est attirée vers la tumeur et localement épaissie.

Pour le diagnostic différentiel avec les granulomes bénins (tuberculome), le rehaussement de la tumeur après injection de produit de contraste (lors d'une TDM dynamique) peut avoir une valeur informative.

La place de la TEP dans le diagnostic des nodules solides fait l'objet de controverses, en particulier dans les pays à forte charge de tuberculose. Le nodule en « verre dépoli » est caractéristique de l'adénocarcinome à croissance lépidique, y compris in situ. Les opacités en « verre dépoli » progressent plus lentement que les nodules solides. Lors de la TEP-TDM au [18F]-FDG (tomographie par émission de positons couplée à la tomodensitométrie avec des radiopharmaceutiques tumotropes) ces lésions se caractérisent par un faible taux de fixation de l'isotope. Le nodule subsolide comporte une composante solide centrale et une zone périphérique en « verre dépoli ». La composante solide du nodule est associée à une croissance invasive et revêt une importance pour la détermination du pronostic et l'évaluation du stade T de la tumeur.

1. Pour l'évaluation de la tumeur primitive dans la cavité thoracique, la réalisation d'une TDM thoracique avec injection intraveineuse de produit de contraste en bolus depuis le niveau supérieur de l'ouverture thoracique jusqu'à la base des récessus costodiaphragmatiques (incluant le foie et les glandes surrénales) [197, 198, 199] ;

GCR CNVE 3Grade de recommandation : C (niveau de preuve : 3).

Commentaire : en cas d'impossibilité de réaliser une TDM thoracique (panne d'équipement, etc.) ou d'utiliser une injection intraveineuse de produit de contraste ( antécédent de réaction allergique grave aux produits de contraste iodés, absence d'injecteur automatique, etc.), une IRM thoracique (ou imagerie par résonance magnétique thoracique avec injection de produit de contraste) peut être réalisée en présence d'un équipement adapté et de spécialistes formés.

2. Pour l'évaluation des adénopathies régionales (N) et la détection des métastases à distance (M), la réalisation d'un examen TEP-TDM corps entier couplé (alinéa 17, tabl. A3-1) [198, 200, 201].

GCR CNVE 5Grade de recommandation : C (niveau de certitude des preuves : 5).

Commentaires :la TEP-TDM au 18F-FDG couplée(tomographie par émission de positons couplée à une tomographie par ordinateur avec des radiopharmaceutiques tumotropes, y compris avec injection de contraste) est globalement un examen plus performant que l'échographie, la TDM et l'IRM (échographie abdominale (complète), échographie rétropéritonéale, échographie ganglionnaire, tomodensitométrie thoracique, tomodensitométrie abdominale et rétropéritonéale avec injection intraveineuse de produit de contraste en bolus, imagerie par résonance magnétique abdominale avec injection de produit de contraste, imagerie par résonance magnétique rétropéritonéale) pour détecter l'extension de la maladie tumorale, notamment pour la mise en évidence de métastases ganglionnaires, viscérales, osseuses, médullaires et séreuses. L'utilisation de la TEP-TDM au 18F-FDG permet de modifier le stade de la maladie chez 1/3 des patients. Cependant, la TEP-TDM au 18F-FDG ne permet pas de détecter de manière fiable les métastases cérébrales, ce qui rend nécessaire le recours à l'IRM ou à la TDM avec injection intraveineuse de produit de contraste (tomodensitométrie cérébrale avec injection intraveineuse de produit de contraste, imagerie par résonance magnétique cérébrale avec injection de produit de contraste). En cas d'impossibilité de réaliser une TEP-TDM au 18F-FDG, cet examen peut être remplacé par une TDM abdomino-pelvienne avec injection intraveineuse de produit de contraste (tomodensitométrie abdominale et rétropéritonéale avec injection intraveineuse de produit de contraste en bolus, tomodensitométrie hélicoïdale du petit bassin chez la femme avec injection intraveineuse en bolus de produit de contraste, tomodensitométrie hélicoïdale du petit bassin chez l'homme avec injection intraveineuse en bolus de produit de contraste) associée à une scintigraphie osseuse (TEMP/TDM). (scintigraphie osseuse du corps entier, tomographie par émission monophotonique combinée à la tomographie par ordinateur du corps entier).

3. Pour détecter les métastases cérébrales d'un cancer du poumon, une IRM cérébrale avec injection de produit de contraste doit être réalisée [391].

NRP BNVE 2Niveau de recommandation – B (niveau de preuve – 2).

Commentaires : le contraste intraveineux augmente de manière significative la sensibilité de la méthode pour détecter les foyers métastatiques dans le cerveau, en particulier de petite taille. En cas d'impossibilité de réaliser une IRM, l'examen peut être remplacé par une TDM cérébrale avec injection intraveineuse de produit de contraste.

Commentaires : plusieurs études prospectives randomisées ont montré que l'utilisation de la TDMFD dans les groupes à risque de cancer du poumon à une fréquence annuelle entraîne une réduction de la mortalité par cette maladie dans la population de 20 % ou plus [200–202]. Les groupes à risque comprennent les patients âgés de 55 à 80 ans, fumeurs actifs (charge tabagique de 30 paquets-années) ou ayant arrêté de fumer depuis pas plus de 15 ans .

Le programme de dépistage du cancer du poumon comprend trois étapes principales : 1) organisationnelle et méthodologique (information de la population, identification des groupes à risque, établissement d'un calendrier des examens, tenue d'un fichier, etc.) ; 2) diagnostique (réalisation du test diagnostique en conformité avec les recommandations et normes internationales et nationales, en tenant compte des particularités régionales du système de santé) ; 3) oncologique (possibilité d'examens complémentaires ou de suivi des patients présentant une pathologie pulmonaire détectée par TDMFD dans le cadre d'une structure de soins oncologiques spécialisés).

La faisabilité du programme de dépistage du cancer du poumon par TDMFD est déterminée par les capacités régionales du système de santé, notamment technologiques, organisationnelles, géographiques, économiques, etc. En cas de ressources limitées, la mise en place d'une telle forme de dépistage n'est pas indiquée.

Le dépistage populationnel du cancer du poumon par TDMFD ne doit pas être appliqué aux patients sans facteurs de risque avérés, en particulier aux personnes de plus de 80 ans et de moins de 55 ans, présentant une consommation tabagique moindre, ainsi qu'aux personnes atteintes de maladies pulmonaires chroniques (bronchopneumopathie chronique obstructive, maladies pulmonaires interstitielles, maladies professionnelles, infections chroniques, notamment la tuberculose, etc.), car l'efficacité du dépistage pour ces groupes de population n'a pas été démontrée.

La radiographie thoracique ne doit pas être utilisée pour le dépistage populationnel du cancer du poumon, car les études prospectives randomisées menées n'ont pas révélé de réduction significative de la mortalité par cancer du poumon lors de l'utilisation de cette méthode. Néanmoins, la radiographie thoracique reste la méthode principale de détection initiale du cancer du poumon lors d'une démarche diagnostique réalisée sur indications cliniques.

Commentaires : l'examen bronchologique fait partie des méthodes principales et obligatoires du diagnostic du cancer du poumon. Il permet non seulement d'explorer visuellement le larynx, la trachée et l'ensemble des bronches, de visualiser directement la localisation de la tumeur, de déterminer les limites de son extension, d'évaluer indirectement une augmentation des lymphœdèmes médiastinaux et hilaires, mais aussi de réaliser une biopsie à des fins histologiques (biopsie trachéale et bronchique sous bronchoscopie, biopsie pulmonaire sous bronchoscopie), d'obtenir du matériel (brossages, frottis-empreintes, raclages ou lavages de l'arbre bronchique) pour une étude cytologique (examen cytologique de micro-préparations tissulaires de la trachée et des bronches, examen cytologique de micro-préparations tissulaires pulmonaires, examen cytologique de micro-préparations tissulaires des voies aériennes inférieures), c'est-à-dire de confirmer morphologiquement le diagnostic et de préciser la structure histologique de la tumeur.

Ces dernières années, on utilise de plus en plus des appareils diagnostiques combinant les capacités de la rétro-endoscopie, de l'écho-endoscopie et de l'endoscopie de fluorescence (centre d'endoscopie ultrasonore, vidéobronchoscope souple, endoscopes souples pour l'exploration des voies aériennes supérieures, etc.). La méthode la plus prometteuse pour détecter les microfoyers occultes de carcinome in situ de la muqueuse est considérée comme la bronchoscopie par autofluorescence, basée sur le phénomène d'autofluorescence et permettant d'enregistrer la concentration de photosensibilisateurs endogènes dans la tumeur [1, 2].

• La réalisation d'une ponction transbronchique ou transœsophagienne (EBUS/EUS) (écho-endoscopie médiastinale transœsophagienne), d'une médiastinoscopie ou d'une thoracoscopie [8, 9] est recommandée aux patients en cas de suspicion d'atteinte métastatique des ganglions lymphatiques médiastinaux (N2-3) afin d'évaluer l'extension de la maladie. Les techniques EBUS et EUS peuvent également être utilisées pour certifier des tumeurs primitives périphériques paramédiastinales.

GCR CNVE 5Grade de recommandation : C (niveau de certitude des preuves : 5).

La vidéothoracoscopie diagnostique (A03.10.001 – thoracoscopie) est réalisée :

• en l'absence de résultats des examens bronchologiques et/ou autres pour obtenir du matériel morphologique à partir des ganglions lymphatiques médiastinaux ou de la tumeur primitive chez les patients inopérables ;

• dans le but d'un diagnostic différentiel entre une forme médiastinale de cancer du poumon et une tumeur du médiastin antérieur (en cas de non-informativité de la biopsie transthoracique) ; o en présence d'un épanchement pleural d'étiologie indéterminée ;

• dans le but de la stadification du cancer du poumon ;

• en cas de métastases tumorales pulmonaires et pleurales (en cas d'impossibilité d'utiliser des méthodes diagnostiques mini-invasives).

Commentaires : après une révision thoracoscopique peropératoire et un examen anatomopathologique extemporané de la biopsie (pièce opératoire), selon la situation clinique, l'intervention s'achève par l'exérèse d'un volume pulmonaire adéquat, et en cas de processus malin, elle est complétée par un curage ganglionnaire médiastinal.

• Chez tous les patients suspectés d'un cancer du poumon, il est recommandé de réaliser une échographie abdominale (complète) ou une TDM abdominale avec injection bolus intraveineuse de produit de contraste afin de préciser l'extension de la maladie [8, 9].

GCR CNVE 5Grade de recommandation : C (niveau de certitude des preuves : 5).

• Chez les patients chez qui un cancer du poumon de stade II-III a été diagnostiqué, il est recommandé de réaliser une scintigraphie osseuse (scintigraphie osseuse du corps entier) pour préciser l'extension de la maladie et contrôler l'efficacité du traitement, si une TEP-TDM au 18FDG du corps entier n'a pas été réalisée [11, 12].

GCR CNVE 5Grade de recommandation : C (niveau de certitude des preuves : 5).

2.5 Autres examens

Commentaires :dans environ 70 % des cas, le diagnostic morphologique chez les patients atteints d'un cancer du poumon inopérable ou métastatique est établi sur la base de l'examen de matériel cytologique ou biopsique. Les principaux objectifs de l'examen d'un petit matériel diagnostique sont : a) d'établir l'appartenance nosologique la plus précise possible de la tumeur conformément à la classification de l'OMS de 2021 et b) de préserver le tissu pour les analyses moléculaires et génétiques, en particulier chez les patients aux stades avancés de la maladie. En cas de tumeurs peu différenciées, le volume du matériel peut s'avérer insuffisant pour une détermination précise de la forme histologique du cancer du poumon, même en recourant à l'ICC/IHC. Par conséquent, en l'absence de signes morphologiques de différenciation neuroendocrine, le panel optimal pour l'ICC/IHC est composé de deux marqueurs : TTF1 et p63 (ou p40) [OMS, IASLC]. Cela permet de minimiser le nombre de coupes de blocs et de préserver le biomatériel pour les analyses moléculaires et génétiques. En présence de signes morphologiques de différenciation neuroendocrine lors de la réalisation de l'ICC/IHC, il est possible d'utiliser des anticorps dirigés contre CD56, la synaptophysine ou la chromogranine A. Des panels d'anticorps plus larges doivent être utilisés si l'histogenèse de la tumeur n'est pas claire ou si un caractère métastatique de l'atteinte pulmonaire est suspecté.

Commentaires : lors de l'analyse d'un petit matériel diagnostique, la probabilité d'une détermination incorrecte du type histologique de la tumeur est plus élevée que lors de l'analyse d'une pièce chirurgicale. Par conséquent, les formulations de diagnostic suivantes sont acceptables : « carcinome peu différencié, probablement adénocarcinome », « carcinome peu différencié, probablement carcinome épidermoïde », « carcinome peu différencié sans signes certains de différenciation neuroendocrine ou épidermoïde ». De même, lors de l'analyse d'un petit volume de matériel biopsique, il ne faut pas indiquer les types histologiques de cancer du poumon énumérés ci-dessous dans la rubrique du diagnostic anatomopathologique : adénocarcinome in situ, adénocarcinome micro-invasif, carcinome à grandes cellules, carcinome adéno- squameux, carcinosarcome, carcinome sarcomatoïde (à cellules fusiformes), carcinome à cellules géantes [OMS].

Commentaires : lors d'une biopsie de répétition de tumeurs ou de lésions pseudo-tumorales des tissus mous en cas de progression ou d'apparition de nouvelles lésions, il convient de comparer son type d'architecture histologique avec la tumeur du matériel de biopsie primaire réalisé à des fins de vérification du diagnostic. Étant donné que l'analyse prioritaire sur le matériel de biopsie de répétition est l'examen moléculaire et génétique visant à déterminer les mécanismes de résistance au traitement administré, l'ICC/IHC n'est réalisée qu'en cas de transformation morphologique de la tumeur. Par exemple, en cas de transformation d'un adénocarcinome en carcinome neuroendocrine.

Commentaires : le type histologique du cancer du poumon doit être indiqué conformément à la classification de l'OMS 2021 (voir tabl. n° 1 Codage CIM). Le grade histologique n'est pas validé pour le carcinome épidermoïde et a une valeur pronostique très limitée pour l'adénocarcinome, mais il doit obligatoirement être indiqué pour les tumeurs neuroendocrines du poumon.

Pour les patients ayant reçu une chimiothérapie et/ou une radiothérapie néoadjuvantes avant le traitement chirurgical, il convient de procéder à une évaluation quantitative du degré de régression morphologique de la tumeur. Il faut calculer la proportion de cellules tumorales viables par rapport à l'ensemble du lit tumoral. Le seuil d'une régression morphologique marquée est de < 10 % de cellules tumorales viables.

En cas de mise en évidence de deux foyers primitifs de cancer du poumon ou plus, il convient de rapporter le contenu des points 1 à 8 et 12 à 13 pour chaque foyer.

Commentaire : plusieurs clones d'anticorps ont été développés pour le test PD-L1 par IHC. Certains d'entre eux sont comparables en termes d'intensité et de proportion de cellules marquées, d'autres non. Cependant, en cas de niveau d'expression élevé de PD-L1, les résultats des tests utilisant les anticorps 22C3, SP263, SP142 sont comparables dans un grand pourcentage de cas et ces tests sont interchangeables. Les critères de positivité dépendent de l'anticorps utilisé et de la plateforme de coloration. Pour les tests utilisant les anticorps des clones 22C3 et SP263, il convient d'indiquer le pourcentage de cellules tumorales positives. Pour le test utilisant l'anticorps du clone SP142, il convient d'indiquer le pourcentage de cellules tumorales positives et le pourcentage de cellules immunitaires positives. L'utilisation simultanée de plusieurs tests IHC n'est généralement pas encouragée. Le compte-rendu d'immunohistochimie doit préciser quel test a été réalisé et selon quels critères l'expression de PD-L1 a été évaluée.

Actuellement, il existe peu de données probantes en faveur de la détermination du statut PD-L1 de la tumeur par ICC.

3. Traitement, y compris les thérapies médicamenteuses et non médicamenteuses, la diétothérapie, la prise en charge de la douleur

3.1. Traitement des patients atteints de carcinome pulmonaire non à petites cellules

L'une des principales méthodes de traitement du cancer du poumon pour les stades I-II et une partie du stade III est la chirurgie. L'étendue de l'intervention est déterminée par l'extension du processus tumoral, la forme histologique de la tumeur et l'état fonctionnel du patient.

Pour les tumeurs carcinoïdes, la chirurgie est la méthode principale. Les tumeurs carcinoïdes, en particulier leurs formes typiques, se caractérisent par une infiltration locale moins agressive croissance et de métastases à distance par rapport aux autres formes (plus fréquentes) de CPNPC — carcinomes épidermoïdes et adénocarcinomes. Les carcinoïdes se développent le plus souvent dans les grosses bronches de 1ère, 2e et 3e génération et se caractérisent principalement par une croissance exophytique, endoluminale, sans extension tumorale le long de la paroi bronchique, ce qui permet souvent de réaliser une intervention chirurgicale radicale et conservatrice type lobectomie ou bilobectomie avec résection et reconstruction des bronches et de la trachée, ou une résection radicale isolée des bronches, de la trachée et de sa bifurcation avec préservation de la fonction de tout le poumon (A16.09.018.001. Plastie bronchique. Interventions reconstructives sur la trachée et les bronches). Lors de l'obtention du résultat histologique définitif d'une tumeur neuroendocrine typique après une résection atypique pulmonaire diagnostique avec ablation totale de la tumeur et des marges de résection histologiquement confirmées négatives (R0) chez les patients présentant des réserves fonctionnelles limitées, le volume de résection réalisé doit être considéré comme suffisant. L'ablation endoscopique et endobronchique des tumeurs carcinoïdes peut être réalisée chez les patients sans invasion tumorale de toute la paroi bronchique, chez qui, pour une raison ou une autre, il est impossible de pratiquer une résection pulmonaire et bronchique radicale par voie ouverte ou par voie thoracoscopique. Lors du bilan préopératoire, il est toujours difficile d'établir la profondeur réelle de l'atteinte de la paroi bronchique par la tumeur [14,17].

3.1.1. Principes de traitement des patients aux stades 0-IIIA de la maladie

Les patients atteints d'un CPNPC aux stades 0 à IIIA, ainsi qu'au stade IIIB (T3N2), sont des candidats potentiels à la chirurgie (en cas de possibilité de résection R0), compte tenu des paramètres fonctionnels [1, 2].

• Il est recommandé aux patients atteints d'un CPNPC de stades 0 à IIIA de recourir à un traitement chirurgical afin d'améliorer leur survie, sous réserve du respect des critères d'intervention radicale (résection R0) et d'opérabilité fonctionnelle. Lors de la planification d'une pneumonectomie, les options thérapeutiques potentielles doivent être discutées lors d'une réunion de concertation pluridisciplinaire impliquant notamment le patient [7,12].

GCR CNVE 5Grade de recommandation : C (niveau de certitude des preuves : 5).

Commentaires : le volume standard de l'intervention comprend une résection pulmonaire anatomique (segmentectomie, lobectomie/bilobectomie ou pneumonectomie) associée à un curage ganglionnaire médiastinal systématique ipsilatéral (au moins 6 ganglions lymphatiques retirés : au moins 3 hilaires ou bronchopulmonaires, au moins 3 médiastinaux de 3 groupes différents (dont au moins 1 ganglion du groupe sous-carénaire))

Pour les patients présentant un T3 (dépôt tumoral dans le même lobe), un traitement chirurgical peut être proposé

Pour les patients présentant un T4 (dépôt tumoral dans un autre lobe), le traitement chirurgical peut être envisagé comme une option potentielle.

Les interventions thoracoscopiques pour la forme clinique du cancer du poumon de stade I peuvent être envisagées comme une option standard de traitement chirurgical aux côtés des interventions ouvertes classiques [15-20].

Les interventions thoracoscopiques pour le stade II ne devraient idéalement être pratiquées que dans des établissements de soins possédant une vaste expérience de ce type de chirurgie.

• Il est recommandé d'administrer une chimiothérapie (CT) adjuvante aux patients du groupe à haut risque présentant un stade IB (atteinte de la plèvre viscérale, invasion vasculaire, faible différenciation, résection atypique, Nx, âge inférieur à 75 ans) afin d'améliorer leur survie [20].

NPU ANVE 1Niveau de certitude des recommandations : A (niveau de validité des preuves : 1)

• Il est recommandé aux patients dont la maladie est au stade cT1-2N0, en cas d'impossibilité de traitement chirurgical ou de refus du patient, de recourir à la radiothérapie stéréotaxique hypofractionnée externe (A07.30.009.001 radiothérapie externe conformationnelle, incluant IMRT, IGRT, VMAT, stéréotaxique) selon un programme radical (irradiation à haute dose) utilisant de fortes doses par fraction (Dose par Fraction [DF] : 10-18 Gy, Dose Totale [DT] : 50-54 Gy) afin d'améliorer la survie de ces patients [11,24].

GCR CNVE 5Grade de recommandation : C (niveau de certitude des preuves : 5)

• En l'absence de vérification morphologique, la décision de recourir à la radiothérapie stéréotaxique pour cette catégorie de patients peut être prise par une réunion de concertation élargie de l'établissement de santé, sur la base de l'évolution des données d'imagerie (TDM ou TEP-TDM). La confirmation par biopsie avant la SBRT est vivement recommandée, mais n'est pas une condition obligatoire si cette procédure comporte un risque élevé de complications.

Schémas de fractionnement possibles :

• 7,5 Gy en 8 fractions pour les tumeurs ultra-centrales*

• 12 Gy en 5 fractions pour les tumeurs centrales

• 20 Gy en 3 fractions pour les tumeurs périphériques

* Lors de l'irradiation de tumeurs ultra-centrales (le volume cible planifié jouxte ou englobe la partie proximale de l'arbre bronchique, l'œsophage ou la trachée), il est conseillé d'utiliser un schéma à fractionnement standard [7, 12, 19,32].

GCR CNVE 5Grade de recommandation : C (niveau de certitude des preuves : 5)

Commentaire : le traitement est réalisé en utilisant des méthodes de contrôle respiratoire.

• Il est recommandé aux patients atteints d'un CPNPC de stade II de recevoir un traitement médicamenteux antitumorale adjuvant afin d'améliorer les taux de survie (voir tab. 3). Un traitement antitumoral préopératoire n'est pas recommandé pour ce groupe de patients en raison de l'absence de preuves quant à son impact sur leur survie [20–23].

NRP BNVE 2Niveau de recommandation – B (niveau de preuve – 2).

Commentaires : voir le tableau 3 pour les schémas de traitement médicamenteux antitumoral adjuvant.

• Il est recommandé aux patients atteints d'un CPNPC de stade II, en cas d'impossibilité de traitement chirurgical, de recevoir une chimiothérapie, une radiothérapie ou une chimioradiothérapie afin d'améliorer leur survie [7, 12, 19].

GCR CNVE 5Grade de recommandation : C (niveau de certitude des preuves : 5).

• Un traitement médicamenteux néoadjuvant (2 à 4 cycles) est recommandé aux patients opérables au stade IIIA (avec atteinte ganglionnaire N2) et au stade IIIB opérable (T3N2), prouvée par l'examen anatomopathologique de matériel biopsique (chirurgical) ou par TEP/TDM, dans le cadre d'un traitement combiné [294].

NPU CNVE 4Niveau de certitude des recommandations : C (niveau de validité des preuves : 4).

Chez les patients candidats à un traitement médicamenteux néoadjuvant (patients opérables au stade IIIA avec atteinte ganglionnaire N2, ou au stade IIIB opérable T3N2, prouvée par l'examen anatomopathologique du matériel de biopsie ou d'exérèse, ou par TEP-TDM, présentant une expression de PD-L1 > 1 % lors du diagnostic initial), une chimiothérapie néoadjuvante (ChtNA) est indiquée en association avec des inhibiteurs de points de contrôle immunitaire (IPCI, L01F Anticorps monoclonaux et conjugués anticorps-médicament) : #nivolumab** 360 mg toutes les 3 semaines [334], ou #pembrolizumab** 200 mg toutes les 3 semaines, ou #durvalumab** 1500 mg toutes les 3 semaines [347] (pour les patients à des stades à la limite de la résécabilité) + des protocoles de chimiothérapie à base de sels de platine (voir les protocoles de traitement médicamenteux néoadjuvant au tableau 2). Les contre-indications à l'administration d'IPCI peuvent inclure des maladies auto-immunes actives ou documentées par le passé, un traitement immunosuppresseur, ainsi que des mutations oncogéniques associées à un moindre bénéfice de l'immunothérapie (mutations EGFR, translocations ALK).

Tableau 2. Schémas recommandés de traitement médicamenteux néoadjuvant combiné dans le cancer du poumon non à petites cellules

** Médicaments essentiels et d'importance vitale ;

# – médicament utilisé hors indications, contre-indications, modes d'administration et posologies figurant dans la notice du médicament.

Remarque : la dose réelle de carboplatine** est calculée individuellement sur la base du taux de créatinine dans l'analyse de sang du patient la veille du traitement.

• Une chimiothérapie adjuvante, en l'absence de contre-indications, est recommandée aux patients dans tous les cas N+ afin d'améliorer la survie de ces patients [2].

GCR CNVE 5Grade de recommandation : C (niveau de certitude des preuves : 5).

• La radiothérapie est recommandée aux patients atteints de CBNPC en cas de chirurgie non radicale (R+), car elle réduit le risque de récidive chez ces patients [7].

GCR CNVE 5Grade de recommandation : C (niveau de certitude des preuves : 5).

Les indications relatives à une radiothérapie post-opératoire chez les patients atteints de CBNPC peuvent être les suivantes :

• une extension extracapsulaire en cas de N2 ;

• l'atteinte du ganglion lymphatique le plus haut réséqué (résection potentiellement non radicale) ;

• une lymphadénectomie inadéquate et/ou un N2 avec envahissement de la capsule tumorale : afin d'améliorer le contrôle locorégional, une radiochimiothérapie (séquentielle) est recommandée jusqu'à 54 Gy selon un fractionnement standard [11].

La radiothérapie post-opératoire n'influence pas la survie globale (SG) des patients atteints de CBNPC.

GCR CNVE 5Grade de recommandation : C (niveau de certitude des preuves : 5).

Tableau 3. Schémas recommandés de thérapie adjuvante médicamenteuse, y compris les schémas périopératoires

• Après avoir terminé 1 à 4 cycles de chimiothérapie à base de platine, chez les patients présentant une expression positive de PD-L1 sur ≥ 50 % des cellules tumorales sans mutations activatrices des gènes EGFR et ALK, une immunothérapie de maintenance par atézolizumab** est recommandée (si aucun traitement néoadjuvant incluant une immunothérapie n'a été administré) [240].

NPU ANDP 2Niveau de persuasion des recommandations : A (niveau de certitude des preuves : 2).

• Chez les patients au stade Ib-IIIA, en cas de mise en évidence de mutations activatrices du gène EGFR (délétions dans l'exon 19 ; substitution ponctuelle p.L858R dans l'exon 21), une thérapie ciblée adjuvante par les inhibiteurs du récepteur du facteur de croissance épidermique de 3e génération, l'osimertinib** (inhibiteurs de protéine kinase L01E), est recommandée pendant 3 ans, dans le but d'améliorer la survie sans récidive et la survie globale chez ces patients. La thérapie ciblée peut être initiée après une chimiothérapie adjuvante (jusqu'à 26 semaines après la chirurgie) ou à la place de celle-ci (jusqu'à 10 semaines après la chirurgie) [204].

NPU ANDP 2Niveau de persuasion des recommandations : A (niveau de certitude des preuves : 2).

• Chez les patients au stade Ib-IIIA avec une translocation ALK identifiée, le traitement adjuvant par l'alectinib** à la dose de 600 mg 2 fois par jour pendant 2 ans a amélioré les taux de survie sans récidive [239]. En présence d'une tumeur initialement inopérable chez des patients en bon état général (0 à 1 point sur l'échelle de l'ECOG, annexe G3) au stade IIIА de la maladie, une chimioradiothérapie concomitante est recommandée en 1ère intention ; chez les patients ayant un score de 2 sur l'échelle d'évaluation de l'état général de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG Performance Status), l'utilisation séquentielle de ces 2 méthodes est préférable afin d'améliorer la survie de ces patients [2]. Les approches recommandées pour la réalisation de la chimioradiothérapie et la prise en charge des patients après son achèvement sont décrites dans la section 3.1.2.

GCR CNVE 5Grade de recommandation : C (niveau de certitude des preuves : 5).

• Il est recommandé aux patients au stade IIIA de la maladie, après l'achèvement d'une chimioradiothérapie concomitante et en l'absence de signes de progression de la maladie (un TDM de contrôle [tomodensitométrie thoracique avec injection de produit de contraste intraveineux, tomodensitométrie abdominale et pelvienne avec injection de produit de contraste intraveineux] doit idéalement être réalisé immédiatement après la fin de la chimioradiothérapie), sans mutations activatrices des gènes EGFR/ALK et avec un taux d'expression de PD-L1 supérieur à 1 %, d'administrer une immunothérapie d'entretien par le durvalumab**. Le traitement d'entretien doit débuter au plus tard 60 jours après la fin de la radiothérapie afin d'améliorer la survie sans progression et la survie globale chez ces patients. Le médicament est prescrit à la dose de 10 mg/kg sous forme de perfusion intraveineuse de 60 minutes toutes les 2 sem., ou à la dose de 1 500 mg 1 fois toutes les 4 semaines pendant au moins 12 mois, ou jusqu'à progression, ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable [40,42].

NPU BNDP 2Niveau de persuasion des recommandations : B (niveau de certitude des preuves : 2).

3.1.2. Principes de traitement des patients aux stades IIIB-IIIC de la maladie

• Chez les patients atteints d'un CBNPC de stade IIIB-IIIC, une radio-chimiothérapie concomitante est recommandée en 1re intention afin d'obtenir une rémission et d'augmenter la survie [23,35]. Les objectifs primordiaux de la radiothérapie moderne sont l'obtention d'un contrôle tumoral maximal et la minimisation de la toxicité du traitement. Le standard technologique minimal est la radiothérapie conformationnelle avec modulation d'intensité ou tridimensionnelle (3D-CRT/3D-XLT).

NPU ANDP 1Niveau de persuasion des recommandations : A (niveau de certitude des preuves : 1).

Commentaires : Les stades IIIB et IIIC sont inopérables, le stade IIIB (T3N2) est potentiellement opérable (si une résection R0 est possible) ; pour cette catégorie de patients, une chimioradiothérapie concomitante (de préférence) ou séquentielle peut être réalisée comme traitement principal. La dose totale tumorale (DTT) prévue dans le cadre de la chimioradiothérapie doit être de 60 Gy (± 10 %) en 6 semaines (les interruptions de traitement réduisent l'efficacité) ; les schémas de chimiothérapie recommandés en cas de chimioradiothérapie concomitante sont présentés dans le tableau 4. Les schémas de chimiothérapie incluent des sels de platine : le cisplatine** ou le carboplatine** en cas de contre-indications au cisplatine**.

La chimioradiothérapie concomitante donne de meilleurs résultats par rapport au traitement séquentiel chez les patients atteints d'un CPNM de stade III non résécable, mais elle est plus toxique et n'est prescrite qu'aux patients en bon état général (score ECOG de 0 à 1). En cas d'altération de l'état général (score ECOG de 2), il est indiqué d'utiliser la chimiothérapie et la radiothérapie de manière séquentielle. La question de la tactique de prise en charge est décidée au cas par cas lors d'une réunion de concertation pluridisciplinaire.

Les objectifs primordiaux de la radiothérapie moderne sont de maximiser le contrôle de la tumeur et de minimiser la toxicité du traitement. Le standard technologique minimal est la RT3D.

Des technologies plus « avancées » sont indiquées lorsqu'elles sont nécessaires pour délivrer la dose de radiothérapie en toute sécurité. Ces technologies comprennent (sans s'y limiter) la TDM 4D et/ou le TEP-TDM, la RCMI (IMRT), la radiothérapie conformationnelle avec modulation volumétrique (VMAT), la radiothérapie guidée par l'image (IGRT), la radiothérapie stéréotaxique et l'asservissement respiratoire.

Les études randomisées évaluant les technologies de radiothérapie actuelles démontrent une réduction de la toxicité et une amélioration de la survie par rapport aux méthodes plus anciennes. Dans l'étude prospective sur les programmes de chimioradiothérapie « radicale » chez les patients atteints de CPNM de stade III (RTOG 0617), la RCMI a été associée à une réduction de près de 60 % (de 7,9 % à 3,5 %) de l'incidence des pneumopathies radiques, ainsi qu'à des améliorations similaires de la survie et du contrôle tumoral par rapport à la RT3D.

Radiothérapie externe de la tumeur primitive et des aires ganglionnaires envahies : radiothérapie avec RCMI, VMAT, IGRT, asservissement respiratoire (exigences minimales requises : RT3D conformationnelle), dose par fraction (DPF) de 2 Gy, DTT de 60 Gy +/- 10 % Gy (TDM, TEP).

Il n'est pas indiqué de recourir à une chimiothérapie d'induction, car cette approche ne permet pas d'obtenir un gain d'efficacité par rapport à une radiochimiothérapie concomitante (RCRT) standard. La chimiothérapie d'induction doit être envisagée en cas de volume tumoral important et d'impossibilité d'atteindre les volumes d'irradiation prévus. La réalisation d'une chimiothérapie de consolidation après la RCRT n'est pas recommandée en raison de l'absence de bénéfice sur la survie sans progression. Les schémas de chimiothérapie utilisés en association avec la radiothérapie sont indiqués dans le tableau 4.

Tableau 4. Schémas de chimiothérapie fréquemment utilisés dans le traitement des stades IIIA, IIIB et IIIC de CPNPC en association avec la radiothérapie

Remarque : la dose réelle de carboplatine** est calculée individuellement sur la base de la créatininémie du patient la veille du traitement.

• À l'issue de la RCRT (qu'elle soit concomitante ou séquentielle), chez les patients ne présentant aucun signe de progression de la maladie (contrôle par TDM thoracique et échographie abdominale (complète), ainsi que d'autres examens complémentaires selon les indications, réalisés de préférence immédiatement après la fin de la RCRT) et ne présentant pas de contre-indication à l'immunothérapie, sans mutations activatrices du gène EGFR/ALK et avec un taux d'expression de PD-L1 supérieur à 1 %, il est recommandé d'administrer une immunothérapie par durvalumab**. Le traitement d'entretien doit débuter au plus tard 60 jours** après la fin de la radiothérapie, quel que soit le moment de cette fin et le taux d'expression de PD-L1 [42].

NPU ANDP 2Niveau de persuasion des recommandations : A (niveau de certitude des preuves : 2).

Commentaires : Le médicament est administré à la dose de 10 mg/kg en perfusion IV de 60 minutes toutes les 2 semaines ou à la dose de 1500 mg en perfusion IV de 60 minutes toutes les 4 semaines pendant au moins 12 mois ou jusqu'à la progression ou l'apparition d'une toxicité inacceptable. Le traitement d'entretien par durvalumab** chez les patients présentant des mutationsドライバー (driver) des gènes EGFR ou ALK peut être associé à une efficacité moindre [42].

• Chez les patients présentant des mutations activatrices du gène EGFR (délétion de l'exon 19 et mutation L858R), un traitement d'entretien par osimertinib** (80 mg par jour par voie orale jusqu'à progression ou toxicité inacceptable) est recommandé après la RCRT, car il améliore la survie sans récidive [241, 345].

NPU ANDP 2Niveau de persuasion des recommandations : A (niveau de certitude des preuves : 2).

Chez les patients présentant des récidives locorégionales inopérablent après un traitement chirurgical radical, une RCRT est possible. Il est possible d'administrer 3 à 4 cycles de chimiothérapie avant la radiothérapie, ou 2 à 4 cycles de chimiothérapie de manière concomitante avec la radiothérapie. À la fin de la radiothérapie, en l'absence de signes de progression de la maladie, il convient d'envisager une immunothérapie de consolidation par durvalumab** pendant 12 mois. Pour atteindre une efficacité et une sécurité maximales du traitement combiné (RCRT + immunothérapie), la planification multidisciplinaire de la stratégie thérapeutique pour les patients atteints d'un CPNPC de stade III, la continuité entre les spécialistes et la réduction des délais entre la fin de la RCRT et le début de l'immunothérapie sont de la plus haute importance.

• En cas de contre-indications à la RCRT, il est recommandé d'administrer un traitement médicamenteux systémique (voir section 3.1.3.1), incluant les thérapies ciblées et l'immunothérapie. En présence de contre-indications à la chimiothérapie, une radiothérapie en monothérapie peut être envisagée [317].

GCR CNVE 5Grade de recommandation : C (niveau de certitude des preuves : 5).

3.1.3. Principes de traitement des patients au stade IV de la maladie

• Chez les patients atteints d'un stade IV, il est recommandé de prescrire un traitement tenant compte des facteurs prédictifs et pronostiques [43, 44].

GCR CNVE 5Grade de recommandation : C (niveau de certitude des preuves : 5).

Commentaires : les protocoles de 1ère ligne de chimiothérapie combinée à base de platine pour le cancer du poumon non à petites cellules de stade IV sont présentés dans le tab. 5.

• En cas de mise en évidence de mutations activatrices du gène EGFR (exons 18 à 21) ou de translocations ALK, ROS1, ou de la mutation BRAF V600E, la prescription d'une thérapie ciblée est recommandée [43–51] (voir 3.1.3.4).

GCR CNVE 5Grade de recommandation : C (niveau de certitude des preuves : 5).

• En l'absence d'anomalies moléculaires et génétiquesドライバー (drivers), il est recommandé de recourir à la chimiothérapie, à la chimio-immunothérapie ou à l'immunothérapie, en fonction de divers paramètres cliniques et de laboratoire, et dans certains cas, en tenant compte du taux d'expression de PD-L1 par les cellules tumorales (voir 3.1.3.1 Chimiothérapie de 1ère ligne) [12].

GCR CNVE 5Grade de recommandation : C (niveau de certitude des preuves : 5).

3.1.3.1. Chimiothérapie de 1ère ligne

Les recommandations concernant l'utilisation de protocoles actifs de 1ère ligne de chimiothérapie combinée à base de platine pour le traitement des patients atteints d'un CPNPC de stade IV (tab. 5) sont présentées ci-dessous.

Tableau 5. Protocoles actifs de 1ère ligne de chimiothérapie combinée à base de platine dans le cancer du poumon non à petites cellules de stade IV

** Médicaments essentiels et d'importance vitale ;

# – Médicament utilisé hors indications, contre-indications, modes d'administration et posologies figurant dans la notice d'utilisation du médicament.

Remarque : la dose réelle de carboplatine** est calculée individuellement sur la base du taux de créatinine dans l'analyse de sang du patient la veille du traitement.

Abréviations : IV – intraveineux, AUC – surface sous la courbe (area under the curve).

Commentaire : l'association de cisplatine** et de pémétrexed** chez les patients atteints de CPNPC non épidermoïde a montré une supériorité par rapport à l'association avec la gemcitabine** dans une méta-analyse [60].

• Il est recommandé de proposer à tous les patients atteints d'un CPNPC de stade IV sans mutations activatrices, avec un état général évalué à 0-2 points sur l'échelle ECOG (voir annexe Г3), en l'absence de contre-indications, une chimiothérapie combinée à base de platine [62–64].

NPU ANDP 1Niveau de persuasion des recommandations : A (niveau de certitude des preuves : 1).

Commentaires : les schémas sont présentés dans le tableau 5. Il est recommandé de réaliser 4 cycles de chimiothérapie en cas de contrôle de la croissance tumorale (stabilisation, rémission complète ou partielle) ; le nombre de cycles peut être porté à 6 en cas d'effet objectif croissant et d'une tolérance satisfaisante [65]. En cas de CPNM non épidermoïde et en l'absence de signes de progression de la maladie après 4 à 6 cycles de traitement, un traitement d'entretien par le pémétrexed**, le bévacizumab** ou leur association est possible, si ces médicaments faisaient partie du schéma de première ligne. Pour contrôler l'efficacité du traitement, il est nécessaire de réaliser des examens par imagerie objective (TDM, radiographie, IRM, TEP-TDM, scintigraphie osseuse) avant le début du traitement, toutes les 2 cycles de chimiothérapie environ 2 semaines après le 1er jour des cycles pairs, puis toutes les 6 à 12 semaines selon les indications cliniques. Il est recommandé d'utiliser la même méthode d'évaluation qu'avant le début du traitement.

• Il est recommandé d'envisager une monochimiothérapie (vinorelbine**, gemcitabine**, étoposide**, pémétrexed**) pour le traitement des patients dont l'état général est évalué à 2 points sur l'échelle ECOG (voir annexe G3), comme option thérapeutique minimale.

• étoposide** 50 mg/m² per os pendant 14 à 21 jours, les cycles étant répétés toutes les 28 jours [54 ; 273, 297] ;

NPU CNDD 4Niveau de certitude des recommandations : C (niveau de donées probantes : 4).

• par vinorelbine** (administration per os ou intraveineuse), pémétrexed** (en cas de CPNM non épidermoïde), taxanes, gemcitabine** [67–69].

NRP BNVE 2Niveau de recommandation – B (niveau de preuve – 2).

Commentaires : voir les schémas dans le tab. 6.

• mono-immunothérapie par le pembrolizumab** pour un taux d'expression de PD-L1 > 50% [78],

NPU ANDP 2Niveau de persuasion des recommandations : A (niveau de certitude des preuves : 2).

• En cas d'intolérance à la chimiothérapie et d'expression de PD-L1 > 1%, le pembrolizumab** peut être recommandé [242].

NRP BNVE 2Niveau de recommandation – B (niveau de preuve – 2).

• En cas d'intolérance à la chimiothérapie et d'un score ECOG de 2, quel que soit le taux de PD-L1, l'atézolizumab** peut être recommandé [242].

NRP BNVE 2Niveau de recommandation – B (niveau de preuve – 2).

Tableau 6. Schémas thérapeutiques pour le traitement des patients dont l'état est évalué à 2 points sur l'échelle ECOG

Abréviations : IV – intraveineux, CPNM – cancer broncho-pulmonaire non à petites cellules.

** Médicaments essentiels et vitaux.

3.1.3.2. Immunothérapie

L'immunothérapie constitue un type efficace de thérapie médicamenteuse systémique dans le CPNM et comprend les inhibiteurs de points de contrôle (L01X Autres antinéoplasiques). Dans le CPNM, on utilise les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire PD-1 (nivolumab**, pembrolizumab**, prolgolimab**), du ligand PD-L1 (atézolizumab**, durvalumab**) et de CTLA-4 (#ipilimumab**).

Les recommandations concernant l'utilisation des schémas médicamenteux prescrits dans le cadre de l'immunothérapie et de la chimiothérapie pour le traitement des patients atteints de CPNM (tab. 7) sont présentées ci-dessous.

Tableau 7. Immuno- et immunochimiothérapie en première ligne de traitement du cancer broncho-pulmonaire non à petites cellules.

** Médicaments essentiels et d'importance vitale ;

# – médicament utilisé hors indication, contre-indications, voies d'administration et posologies figurant dans la notice du médicament.

Remarques : la dose réelle de carboplatine** est calculée individuellement, sur la base de la créatininémie dans le bilan sanguin du patient la veille du traitement).

Abréviations : IV – intraveineuse, ASC – aire sous la courbe pharmacocinétique.

Il est possible d'utiliser l'immunothérapie en association avec des agents cytostatiques (L01BA Analogues de l'acide folique, L01CD Taxanes, L01XA Sels de platine) ou en monothérapie. L'immunothérapie est indiquée chez les patients ne présentant pas de mutations activatrices d'EGFR, BRAF ou de translocations d'ALK, ROS1.

Commentaire : l'immunothérapie peut être considérée comme la plus efficace uniquement chez les patients présentant un taux d'expression de PD-L1 élevé (≥ 50 % des cellules tumorales) ou ultra-élevé (≥ 90 % des cellules tumorales). Dans les autres groupes (1-49 %, < 1 %), le nombre de patients répondeurs est faible et il n'existe actuellement aucun critère permettant d'identifier ces patients avant le traitement, c'est pourquoi l'immunothérapie est indiquée en association avec la chimiothérapie, ce qui n'entraîne toutefois pas d'amélioration critique des résultats pour le groupe de patients sans expression de PD-L1 [246- 253].

Chez les patients dont l'expression de PD-L1 est ≥ 50 % des cellules tumorales, l'adjonction d'inhibiteurs de points de contrôle (autres agents antinéoplasiques) est fortement souhaitée. En cas d'expression élevée (≥ 50 %) voire ultra-élevée de PD-L1 (≥ 90%), d'antécédents tabagiques, d'une faible masse tumorale et de l'absence de symptômes prononcés liés au processus tumoral, l'immunothérapie sans composant cytostatique peut être administrée par le pembrolizumab** [246, 251] ou l'atezolizumab** [247, 248, 253].

En cas d'intolérance à la chimiothérapie, comme immunothérapie de première ligne dans le CPNPC avancé avec une expression de PD-L1 dans ≥ 1 % des cellules tumorales et en l'absence de mutations activatrices dans les gènes EGFR, BRAF, de translocations ALK/ROS1, il est possible d'administrer une thérapie anti-PD-1 par anticorps monoclonaux (AcM) : pembrolizumab** 200 mg IV en 30 min toutes les 3 sem. ou 400 mg IV en 30 min toutes les 6 sem.

En cas d'intolérance à la chimiothérapie chez les patients affaiblis (ECOG 2), l'atezolizumab** en monothérapie peut également être utilisé quel que soit le statut PD-L1 [242].

En cas d'expression de PD-L1 > 50 %, d'une masse tumorale importante et de symptômes prononcés de la maladie, il est préférable d'envisager la chimio-immunothérapie en raison d'une efficacité immédiate supérieure [243,244].

Commentaire : le pembrolizumab** est prescrit à la dose de 200 mg IV, perfusion de 30 minutes toutes les 3 sem., ou pembrolizumab** 400 mg toutes les 6 sem., administré par voie intraveineuse en perfusion de 30 minutes [77, 221] ; l'atezolizumab** est prescrit à l'une des doses suivantes [90, 215–217, 218] : 1 200 mg IV toutes les 3 sem., 840 mg IV toutes les 2 sem., ou 1 680 mg IV toutes les 4 sem. [219].

Il est possible d'utiliser la forme pharmaceutique d'atezolizumab par voie sous-cutanée à la dose de 1 875 mg/15 ml (quel que soit le poids corporel du patient) 1 fois toutes les 3 sem. Le profil pharmacocinétique, l'efficacité clinique et la sécurité de l'administration sous-cutanée d'atezolizumab** à la dose de 1 875 mg sont équivalents à l'administration intraveineuse standard d'atezolizumab** à la dose de 1 200 mg [286].

Aucun des schémas thérapeutiques n'a montré de supériorité par rapport aux autres, de sorte que le choix peut être fait en tenant compte de facteurs organisationnels, financiers, économiques ou autres.

En cas de risque de détérioration rapide de l'état général en raison d'une réponse tumorale insuffisante en profondeur ou en rapidité chez les patients présentant un niveau élevé d'expression de PD-L1 et chez les patients présentant un niveau d'expression modéré ou négatif, il est indiqué d'utiliser une association d'inhibiteurs de points de contrôle et de doublets à base de sels de platine (inhibiteurs de points de contrôle : L01F anticorps monoclonaux et conjugués anticorps-médicament, L01BA analogues de l'acide folique, L01CD taxanes, L01XA sels de platine). L'association optimale d'agents cytostatiques dépend de la forme histologique de la tumeur.

• Il est recommandé d'associer l'immunothérapie à la chimiothérapie chez les patients atteints de CPNPC non épidermoïde avancé selon l'un des deux schémas :

  pembrolizumab** 200 mg + pémétrexed** 500 mg/m² + cisplatine** 75 mg/m² (en cas d'intolérance au cisplatine** – #pémétrexed** 500 mg/m² + carboplatine** ASC 5, dont la dose réelle est calculée individuellement sur la base de la créatininémie dans le bilan sanguin du patient la veille du traitement) : en perfusion IV 1 fois toutes les 3 sem., 4 cures ; par la suite – traitement d'entretien par le pembrolizumab** et le pémétrexed** jusqu'à la progression ou l'apparition d'une toxicité inacceptable (uniquement en cas de CPNPC non épidermoïde sans mutations activatrices) [83,246,250] ;

  atezolizumab** 1 200 mg (il est possible d'utiliser la forme pharmaceutique d'atezolizumab** par voie sous-cutanée à la dose de 1 875 mg/15 ml (quel que soit le poids corporel du patient) 1 fois toutes les 3 sem. [286]) + #paclitaxel** 200 mg/m² (pour les patients d'origine asiatique – 175 mg/m²) + carboplatine** ASC 6 + bévacizumab** 15 mg/kg en perfusion IV le 1er jour toutes les 3 sem., 4 cures ; par la suite – traitement d'entretien par l'atezolizumab** et le bévacizumab** aux mêmes doses jusqu'à la progression ou l'apparition d'une toxicité inacceptable (uniquement en cas de CPNPC non épidermoïde). Avant d'initier cette association, les patients porteurs d'une mutation génétique avérée d' EGFR ou d'ALK doivent avoir reçu un traitement ciblée [248]. Les patients ayant un statut PD-L1 positif bénéficient d'un plus grand bénéfice de l'immunothérapie, selon les essais cliniques.

• une double immunothérapie (#nivolumab** 3 mg/kg en perfusion 1 fois toutes les 2 sem. + #ipilimumab** 1 mg/kg en perfusion IV 1 fois toutes les 6 sem. jusqu'à la progression ou une toxicité inacceptable, au maximum 2 ans) et/ou une double immunothérapie (nivolumab** + #ipilimumab**) associée à deux cycles de chimiothérapie [219,220,253].

NRP BNVE 2Niveau de recommandation – B (niveau de preuve – 2).

Commentaire : le choix de schémas contenant du bévacizumab vise à obtenir une efficacité immédiate maximale ou à réduire la masse tumorale [252].

• Il est recommandé chez les patients atteints d'un cancer du poumon épidermoïde étendu d'associer une immunothérapie à une chimiothérapie selon le schéma suivant :

  • pembrolizumab** 200 mg + #paclitaxel** 200 mg/m² au 1er jour + carboplatine** AUC 6 (voir le calcul de la dose exacte ci-dessus) au 1er jour toutes les 3 semaines, 4 cures ; puis traitement d'entretien par le pembrolizumab** jusqu'à progression ou apparition d'une toxicité inacceptable [81, 251] ou double immunothérapie (#nivolumab** 3 mg/kg en perfusion toutes les 2 semaines + #ipilimumab** 1 mg/kg en perfusion IV toutes les 6 semaines jusqu'à progression ou toxicité inacceptable, au maximum 2 ans) et/ou double immunothérapie (nivolumab** + #ipilimumab**) associée à deux cycles de chimiothérapie [219, 253].

NPU ANDP 2Niveau de persuasion des recommandations : A (niveau de certitude des preuves : 2).

Commentaires : la réintroduction de médicaments de cette classe est possible en 2e et 3e lignes si la 1re ligne d'immunothérapie s'est achevée sans signes de progression tumorale et/ou sans manifestations de toxicité inacceptable. Le traitement est administré de manière continue jusqu'à la progression ou l'apparition d'une toxicité inacceptable.

Il n'existe actuellement aucun résultat de comparaison directe entre les différentes options d'immunchimiothérapie. Sur la base d'une comparaison indirecte, les résultats de l'utilisation de l'un ou l'autre des schémas en cas d'expression de PD-L1 sont similaires pour tous les types histologiques.

La comparaison indirecte montre un certain avantage en faveur de la combinaison de deux agents immunothérapeutiques concernant la proportion de patients sans progression à 3 ans ou plus, ainsi que chez les patients ayant des antécédents tabagiques et un niveau d'expression de PD-L1 négatif. L'association de nivolumab** et d'#ipilimumab** combinée à deux cycles de chimiothérapie a démontré dans les essais cliniques un bénéfice dans les cohortes de patients atteints d'un cancer du poumon épidermoïde, ainsi qu'en l'absence d'expression de PD-L1.

Le passage entre les médicaments appartenant aux inhibiteurs de PD-L1 et de PD-1 ne s'accompagne pas d'une détérioration des résultats ou d'une majoration de la toxicité [294].

Les écarts par rapport au RCP doivent être justifiés par la situation clinique et validés par une décision de la commission médicale de l'établissement de santé. Selon les données disponibles d'études non randomisées, la réduction de l'intensité de dose des inhibiteurs de PD-1 (L01X Autres antinéoplasiques) peut ne pas s'accompagner d'une détérioration des résultats immédiats et à long terme du traitement (par exemple, #pembrolizumab** 100 mg toutes les 3 semaines, #pembrolizumab** 300 mg toutes les 6 semaines, #nivolumab** 100 mg toutes les 3 semaines) [387, 388, 390].

3.1.3.3. Traitement médicamenteux de 2e ligne

L'utilisation d'un traitement systémique en 2e ligne peut réduire la sévérité des symptômes liés au cancer du poumon et prolonger la survie de certains patients. La deuxième ligne de traitement est indiquée strictement en cas de progression tumorale pendant ou après le traitement de première ligne. Lors du choix de l'option thérapeutique, il convient de prendre en compte l'impact potentiel sur la qualité de vie du patient ainsi que ses comorbidités [84].

Tous les patients chez qui une progression est enregistrée après une première ligne de traitement peuvent être répartis en quatre groupes :

1) les patients n'ayant pas reçu d'immunothérapie préalable ;

2) les patients sensibles à l'immunothérapie (progression 6 à 8 mois après la fin de l'immunothérapie, administrée soit en monothérapie, soit en traitement d'entretien après une association avec une chimiothérapie et achevée soit à l'échéance prévue – par exemple 2 ans pour le pembrolizumab** –, soit en raison d'une toxicité, soit pour d'autres raisons) ;

3) les patients sensibles aux sels de platine mais résistants au traitement par les inhibiteurs des points de contrôle immunitaires (autres antinéoplasiques) – progression sous immunothérapie après 6 à 8 mois de traitement d'entretien ou de monothérapie de première ligne ;

4) les patients résistants à l'immunothérapie et aux sels de platine.

• Après une 1ère ligne de chimiothérapie chez les patients atteints d'un cancer épidermoïde ou non épidermoïde, en l'absence connue de mutations activatrices des gènes EGFR/ALK, il est recommandé d'administrer une immunothérapie par des anticorps monoclonaux anti-PD-(L)1, s'ils n'ont pas été prescrits en 1ère ligne : le nivolumab** [83, 84], l'atezolizumab** [85] ou le pembrolizumab** [86]. L'efficacité de ces anticorps monoclonaux augmente (par rapport à la chimiothérapie) avec l'élévation du taux d'expression [87].

NPU ANDP 2Niveau de persuasion des recommandations : A (niveau de certitude des preuves : 2).

• Dans le deuxième groupe de patients, il est recommandé de réintroduire l'immunothérapie par des anticorps monoclonaux anti-PD-(L)1 : le nivolumab** [85, 86], l'atezolizumab** [87] ou le pembrolizumab** en cas d'expression de PD-L1 dans ≥ 1 % des cellules tumorales [87].

NPU ANDP 2Niveau de persuasion des recommandations : A (niveau de certitude des preuves : 2).

Commentaires : l'efficacité de ces anticorps monoclonaux augmente (par rapport à la chimiothérapie) avec l'élévation du taux d'expression de PD-L1 [88].

Commentaires : il est possible de modifier le schéma posologique et l'intervalle d'administration du nivolumab** en passant de 3 mg/kg ou 240 mg toutes les 2 semaines à 480 mg toutes les 4 semaines et inversement, de la manière suivante :

• Si le patient recevait le nivolumab** à la dose de 3 mg/kg ou 240 mg toutes les 2 semaines, la première dose de 480 mg doit être administrée 2 semaines plus tard, puis le traitement doit être poursuivi à la dose de 480 mg toutes les 4 semaines.

• Si le patient recevait le nivolumab** à la dose de 480 mg toutes les 4 semaines, la première dose de 3 mg/kg ou 240 mg doit être administrée 4 semaines plus tard, puis le traitement doit être poursuivi à la dose de 3 mg/kg ou 240 mg toutes les 2 semaines.

• ou

  le pembrolizumab** à la dose de 400 mg toutes les 6 semaines par voie intraveineuse en perfusion de 30 minutes [221].

GCR CNVE 5Grade de recommandation : C (niveau de certitude des preuves : 5).

• L'atezolizumab** est recommandé pour le traitement des patients atteints d'un CPNPC épidermoïde et non épidermoïde [86] selon l'un des trois schémas posologiques :

  - 1200 mg IV toutes les 3 semaines,

  - 840 mg IV toutes les 2 semaines,

  - 1680 mg IV toutes les 4 semaines [87, 92, 286].

Il est possible d'utiliser la forme pharmaceutique d'atezolizumab** pour administration sous-cutanée à la dose de 1875 mg/15 ml (indépendamment du poids corporel du patient) toutes les 3 semaines. Le profil pharmacocinétique, l'efficacité clinique et la tolérance de l'administration sous-cutanée d'atezolizumab** à la dose de 1875 mg sont équivalents à ceux de l'administration intraveineuse standard d'atezolizumab** à la dose de 1200 mg.

NPU BNDP 2Niveau de persuasion des recommandations : B (niveau de certitude des preuves : 2).

Commentaire : il n'existe pas de différences avérées d'efficacité entre les différents anticorps ou schémas thérapeutiques ; par conséquent, le choix du médicament et du mode d'administration doit être déterminé en tenant compte de facteurs organisationnels.

• Dans le troisième groupe, il est recommandé de prescrire des associations à base de sels de platine aux patients en bon état général global (0 à 1 selon l'échelle ECOG, annexe G3) lorsque les options de thérapie ciblée sont épuisées en présence de mutations activatrices connues, en l'absence de mutations activatrices et en cas d'intervalle sans progression prolongé après la 1ère ligne de traitement à base de platine [7, 12].

GCR CNVE 5Grade de recommandation : C (niveau de certitude des preuves : 5).

Pour la gemcitabine, le grade de recommandation est C (niveau de certitude des preuves : 4).

Commentaire : le choix entre l'immunothérapie et la réintroduction d'un doublet à base de platine chez les patients présentant un intervalle sans progression prolongé après la fin de la première ligne de traitement à base de platine peut être effectué selon les principes régissant la prescription de la première ligne, c'est-à-dire en tenant compte du taux d'expression de PD-L1.

Niveau de certitude des preuves : B (niveau de certitude des preuves : 2).

Commentaire : il convient de noter que l'efficacité clinique de ces médicaments est inférieure à celle de l'immunothérapie et de la chimiothérapie dans cette population de patients.

• La prescription d'une 3e ligne de traitement et des lignes ultérieures est recommandée aux patients en bon état général (0 à 1 selon l'échelle ECOG) en présence d'options thérapeutiques non utilisées antérieurement dotées d'un mécanisme d'effet antitumorale fondamentalement différent, afin d'obtenir une rémission et de prolonger la survie [7, 12].

Niveau de certitude des preuves : C (niveau de certitude des preuves : 5).

3.1.3.4. Thérapie moléculaire ciblée : EGFR+, ALK/ROS1+, BRAF+

Les recommandations concernant l'utilisation des thérapies ciblées pour le traitement des patients atteints d'un CPNPC présentant des mutations activatrices (tabl. 8) sont présentées ci-dessous.

Tableau 8. Thérapeutiques ciblées dans le traitement des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules

** Médicaments essentiels et vitaux.

# – Médicament utilisé hors indications, contre-indications, modes d'administration et posologies figurant dans la notice d'utilisation du médicament.

Abréviation : IV – intraveineuse.

• La thérapie moléculaire ciblée est recommandée chez tous les patients présentant des mutations EGFR, BRAF ou des translocations ALK, ROS1 dans la tumeur afin d'obtenir une efficacité maximale [101, 363].

GCR CNVE 3Grade de recommandation : C (niveau de certitude des preuves : 3).

Commentaire : Le traitement ciblé (inhibiteurs de protéine kinase) peut être prescrit aux patients en état affaibli, y compris en cas de score ECOG 3-4. Compte tenu de sa haute efficacité, de sa bonne tolérance et de son impact négatif moindre sur la qualité de vie, la thérapie ciblée doit être considérée comme l'option thérapeutique préférable par rapport à la chimiothérapie. La recherche d'anomalies moléculaires plus rares et l'utilisation d'inhibiteurs ciblés sont indiquées chez les patients ayant un bon état général et un passif tabagique minimal après la progression sous première ligne et lignes ultérieures de traitement non spécifique [363]

• Chez les patients présentant des mutations du gène EGFR dans les exons 19 ou 21, les inhibiteurs de tyrosine kinase EGFR sont recommandés en traitement de 1ère ligne : osimertinib** [108], ou géfitinib** ou erlotinib** [106], ou afatinib** [107], ou une association de bévacizumab**/ramucirumab** avec l'erlotinib**, ou d'osimertinib** avec la chimiothérapie [223, 225, 289].

NPU ANDP 2Niveau de persuasion des recommandations : A (niveau de certitude des preuves : 2).

Commentaires: en cas de mise en évidence d'une mutation EGFR (exons 19 et 21), l'administration d'osimertinib** en 1ère ligne permet d'augmenter la survie globale par rapport au géfitinib** et à l'erlotinib** [109]. Pour les patients présentant les mutations EGFR les plus fréquentes (délétion de l'exon 19 et L858R dans l'exon 21), la détermination de la stratégie optimale de première ligne de traitement médicamenteux prend en compte les facteurs de risque de progression sous monothérapie par ITK. Chez les patients porteurs de la mutation L858R, de métastases cérébrales, hépatiques ou touchant plus de trois organes, ou d'une co-mutation TP53 (en cas de séquençage de nouvelle génération), en raison d'une probabilité élevée d'efficacité insuffisante de la monothérapie par ITK et d'un bénéfice significatif sur le délai de progression sous régime combiné, un traitement combiné est indiqué (Osimertinib** + polychimiothérapie, Erlotinib** + bévacizumab**) [223, 225, 289]. Dans toutes les autres situations cliniques, une monothérapie par ITK EGFR (géfitinib**, erlotinib**, afatinib**, osimertinib**) est possible. Compte tenu des résultats d'une comparaison directe, d'une toxicité moindre et d'un impact plus important sur la durée de vie globale, la priorité doit être donnée aux inhibiteurs de troisième génération (osimertinib**).

La probabilité cumulative de progression au niveau du SNC ou de décès dans l'étude FLAURA-2 est 2,5 fois plus faible dans le groupe recevant le traitement combiné par rapport à la monothérapie.

Les mutations rares de l'EGFR, et en premier lieu les insertions dans l'exon 20, diffèrent sensiblement en termes de sensibilité aux ITK standard (afatinib** et osimertinib**). Ainsi, certaines altérations (par exemple, L861Q, ex20ins A763_Y764, etc.) peuvent conférer une sensibilité aux ITK de l'EGFR enregistrés (afatinib** et osimertinib**), tandis que pour d'autres altérations (par exemple, Asp770_Asn771ins, Val769_Asp770ins, etc.), la thérapie ciblée par des molécules de faible poids moléculaire ne donne pas de résultats et une chimiothérapie à base de platine est indiquée [364]. Dans ces cas, une consultation avec un médecin généticien est requise dans le but de déterminer la sensibilité potentielle à la thérapie ciblée.

Si la mutation du gène EGFR est découverte après le début de la 1ère ligne de traitement antitumoral non ciblé, ce traitement doit être arrêté au profit d'inhibiteurs de tyrosine kinase EGFR.

• En cas de progression systémique d'un processus tumoral associé à une mutation du gène EGFR sous 1ère ligne de thérapie ciblée par des inhibiteurs de 1ère et 2ème générations, il est recommandé d'évaluer la possibilité d'une nouvelle biopsie de toute lésion contenant du tissu tumoral et la recherche d'ADN tumoral circulant dans le plasma, afin de déterminer le mécanisme potentiel de résistance au traitement en cours et d'adapter la stratégie thérapeutique [110, 111].

NRP BNVE 2Niveau de recommandation – B (niveau de preuve – 2).

• En cas de mise en évidence d'une mutation EGFR T790M, il est recommandé à tous les patients de recevoir l'osimertinib** afin d'obtenir un effet maximal et d'augmenter l'espérance de vie [47, 108].

NPU ANDP 2Niveau de persuasion des recommandations : A (niveau de certitude des preuves : 2).

En cas de progression selon les critères RECIST sous traitement de première ligne, il est extrêmement important d'évaluer soigneusement la présence de symptômes de la maladie associés à la progression. En l'absence de symptômes et de risques d'aggravation (proximité des vaisseaux, risque de compression, apparition de nouvelles lésions cérébrales asymptomatiques), il est possible de poursuivre la thérapie ciblée au même rythme jusqu'au prochain examen [365].

De plus, il est nécessaire d'évaluer l'ampleur de la progression : en cas de profil oligométastatique (apparition de 1 à 5 foyers dans un même organe), il convient d'évaluer la possibilité de recourir à des méthodes de traitement local (chirurgical, radiothérapie) afin d'ablater les foyers nouvellement apparus ou en croissance. En cas de traitement local appliqué aux foyers « progressifs », il est possible de poursuivre le traitement antérieur [366].

En cas de progression sous monothérapie par ITK ou sous l'association d'un ITK et de médicaments anti-angiogéniques (L01FG Inhibiteurs du VEGF/VEGFR [facteur de croissance de l'endothélium vasculaire]), la première ligne de chimiothérapie cytostatique à base de platine est indiquée, complétée par le bévacizumab** (en l'absence de contre-indications) ou par le schéma à quatre médicaments : atézolizumab** + paclitaxel** + carboplatine** + bévacizumab** [367, 400]. En cas de progression de la maladie sous l'association osimertinib et chimiothérapie, il convient d'évaluer le délai écoulé depuis la fin du doublet cytostatique. En cas de progression survenant 6 mois ou plus après la dernière administration du doublet à base de platine, une tentative de réadministration de celui-ci est possible tout en poursuivant l'ITK précédent. En cas de progression survenant dans les 6 mois, un traitement standard de deuxième ligne (docétaxel**, pémétrexed**, gemcitabine**) est indiqué.

À titre d'alternative (en cas d'impossibilité de prescription en temps voulu de l'osimertinib** ainsi qu'en l'absence de mutation T790M), une chimiothérapie associant des doublets à base de platine (voir la 1re ligne de chimiothérapie) peut être réalisée [82].

Chez les patients présentant des mutations activatrices de l'EGFR, l'administration en 2e ligne d'inhibiteurs de points de contrôle immunitaire (anticorps monoclonaux) n'augmente pas la survie globale par rapport au docétaxel**.

Dans certains cas, en l'absence de possibilité de déterminer les mutations activatrices du gène EGFR dans la tumeur ou le plasma, tant pour l'adénocarcinome que pour le cancer bronchique non à petites cellules épidermoïde, un traitement ciblé par l'erlotinib** [98] ou l'afatinib** [96–101] peut être mis en œuvre.

En cas d'efficacité ou de stabilisation, il est indiqué de poursuivre le traitement jusqu'à la progression clinique.

En cas de mise en évidence d'une translocation ALK dans la tumeur, l'un des trois médicaments suivants doit être prescrit en 1re ligne de traitement du CBNPC : l'alectinib**, le céritinib** ou la lorlatinib. Le traitement est poursuivi jusqu'à la progession clinique ou la survenue d'une toxicité inacceptable [11, 49–51, 101, 112].

• alectinib** 600 mg 2 fois par jour par voie orale,

• céritinib** 450 mg par voie orale,

• lorlatinib 100 mg par voie orale 1 fois par jour.

En cas de mise en évidence d'une translocation ALK après le début de la 1re ligne de thérapie antitumorale non ciblée, ce traitement doit être mené à son terme (en cas d'efficacité, il est possible de poursuivre la chimiothérapie en cours jusqu'à 4 cycles) et le patient doit être basculé vers une thérapie ciblée dans les plus brefs délais. La mise en évidence d'une mutation ALK et l'administration d'alectinib** ou de lorlatinib en 1re ligne de traitement permettent d'augmenter la survie globale [226, 368]. En cas de métastases cérébrales, l'alectinib** et le lorlatinib démontrent l'efficacité intracrânienne la plus élevée ; l'alectinib** et le lorlatinib augmentent de manière statistiquement significative le délai avant la progression intracrânienne d'un CBNPC ALK-positif.

À titre d'alternative, en cas d'impossibilité de prescrire en temps voulu des inhibiteurs de la kinase du lymphome anaplasique (ALK) de 2e génération, il est possible de recourir à un traitement par le crizotinib** ou à une chimiothérapie à base de platine associée au pémétrexed** et, en l'absence de contre-indications, au bévacizumab**, ou encore à une chimio-immunothérapie selon le schéma suivant : atézolizumab** 1200 mg IV + #paclitaxel** 200 mg/m² IV (pour les patients d'origine asiatique : 175 mg/m²) + carboplatine** AUC6 IV + bévacizumab** 15 mg/kg IV au 1er jour toutes les 3 semaines pendant 4 cycles, puis traitement d'entretien par l'atézolizumab** et le bévacizumab** aux mêmes doses jusqu'à progression ou toxicité inacceptable [82].

• Chez les patients présentant une translocation ALK ayant débuté un traitement par crizotinib** avant la publication de la version actualisée des recommandations cliniques, en cas de progression, il est recommandé de recourir à une 2e ligne de thérapie ciblée par le céritinib** ou l'alectinib** [11, 49, 50].

GCR CNVE 5Grade de recommandation : C (niveau de certitude des preuves : 5).

Commentaires : à titre d'alternative, en cas d'impossibilité de prescrire en temps voulu des inhibiteurs de la kinase du lymphome anaplasique (ALK) de 2e génération, il est possible de réaliser une chimiothérapie à base de platine avec le pémétrexed** et, en l'absence de contre-indications, – par le bévacizumab**.

Chez les patients présentant une translocation ALK en cas de progression sous traitement par alectinib** ou céritinib** en 1re ligne de traitement, une 2e ligne de thérapie ciblée par le lorlatinib à raison de 100 mg par voie orale 1 fois par jour est indiquée jusqu'à la progression ou la survenue d'une toxicité inacceptable. En cas d'impossibilité de prescrire en temps voulu des inhibiteurs de la kinase du lymphome anaplasique (ALK) de troisième génération, une chimiothérapie à base de platine associée au pémétrexed** et, en l'absence de contre-indications, au bévacizumab** est indiquée. Une chimiothérapie ou une chimio-immunothérapie selon le schéma : atézolizumab** 1200 mg IV + #paclitaxel** 200 mg/m² IV (pour les patients d'origine asiatique : 175 mg/m²) + carboplatine** AUC6 IV + bévacizumab** 15 mg/kg IV au 1er jour toutes les 3 semaines pendant 4 cycles, puis traitement d'entretien par l'atézolizumab** et le bévacizumab** aux mêmes doses jusqu'à la progression ou la survenue d'une toxicité inacceptable [333].

Chez les patients présentant une translocation ALK avec une progression sous crizotinib**, ayant débuté le traitement par crizotinib** avant la publication de la version en vigueur des recommandations cliniques, et ayant reçu au moins un autre inhibiteur de la kinase du lymphome anaplasique (ALK) de deuxième génération, il est recommandé de recourir au lorlatinib en troisième ligne de thérapie ciblée.

• En cas de progression sous thérapie ciblée par le crizotinib**, il est recommandé de recourir à une chimiothérapie à base de platine [7, 12] ou à une thérapie ciblée par d'autres inhibiteurs de protéine kinases de générations ultérieures.

GCR CNVE 5Grade de recommandation : C (niveau de certitude des preuves : 5).

Commentaires : L'entrectinib présente une efficacité intracrânienne supérieure à celle du crizotinib**, exerçant un effet protecteur contre les métastases cérébrales.

• En présence de la mutation BRAF V600E, il est recommandé d'utiliser le schéma de 1re ligne thérapeutique suivant : l'association d'inhibiteurs de protéine kinases BRAF/MEK : le dabrafénib** à la dose de 150 mg 2 fois par jour par voie orale quotidiennement et le tramétinib** à la dose de 2 mg/jour par voie orale quotidiennement, jusqu'à la progression clinique ou la survenue d'une toxicité inacceptable [116].

GCR BNVE 3Grade de recommandation : B (niveau de preuve : 3).

• En cas de mise en évidence d'une mutation BRAF V600E après le début de la 1re ligne de thérapie antitumorale non ciblée, il est recommandé de mener ce traitement à terme jusqu'à 4 cycles en cas d'efficacité, puis de passer à l'association d'inhibiteurs BRAF/MEK. En cas de progression, une thérapie ciblée appropriée est recommandée [330, 331].

GCR CNVE 3Grade de recommandation : C (niveau de certitude des preuves : 3).

En cas d'utilisation d'inhibiteurs BRAF/MEK en 1re ligne thérapeutique, une chimiothérapie à base de platine associée au pémétrexed** et, en l'absence de contre-indications, au bévacizumab**, ou une immunothérapie, est indiquée en 2e ligne [401].

Chez les patients adultes atteints de CBNPC avancé sans mutations activatrices des gènes EGFR, BRAF, ALK ou ROS1, les options thérapeutiques standard de 1re ligne sont appliquées de la même manière que pour le CBNPC sans mutations activatrices. En cas de mise en évidence d'anomalies moléculaires rares après l'épuisement des options thérapeutiques standard (> 2 lignes de thérapie systémique), l'utilisation de thérapies ciblées est envisageable. En cas de mise en évidence d'anomalies moléculaires rares après l'épuisement des options thérapeutiques standard (> 2 lignes de thérapie systémique), l'utilisation de thérapies ciblées est possible (Tabl. 9).

Tableau 9. Thérapie ciblée moléculaire du CBNPC en présence de mutations activatrices et de réarrangements.

Pour le traitement des patients adultes atteints de CBNPC localement avancé ou métastatique présentant une mutation du gène c-MET entraînant le saut de l'exon 14 (METex14), après l'épuisement des options thérapeutiques standard (> 2 lignes de thérapie systémique), l'utilisation du capmatinib en monothérapie est envisageable jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable [255, 369].

Commentaires : Le capmatinib permet d'obtenir un effet intracrânien dans plus de la moitié des cas chez les patients atteints de CBNPC METex14 avec métastases cérébrales [255].

Si l'administration de capmatinib est impossible, un traitement par crizotinib** peut être utilisé (le taux de réponse objective atteint 32 %).

Pour le traitement des patients adultes atteints d'un CPNPC localement avancé ou métastatique avec un réarrangement du gène NTRK après échec des options thérapeutiques standard (> 2 lignes de traitement systémique), l'entrectinib en monothérapie à la dose de 600 mg 1 fois par jour [370] peut être utilisé jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable.

• Pour le traitement des patients adultes atteints d'un CPNPC localement avancé ou métastatique présentant une mutation activatrice de l'exon 20 du gène HER2 (ERBB2) et/ou une surexprimant HER2 (3+) après échec des options thérapeutiques standard (> 2 lignes de traitement systémique), il est recommandé d'administrer les options thérapeutiques standard, comme pour le CPNPC sans mutations activatrices. La monothérapie par #trastuzumab** et afatinib** n'est pas recommandée en raison du faible taux de réponses objectives dans cette cohorte de patients.

  Pour le traitement des patients adultes atteints d'un CPNPC localement avancé ou métastatique présentant une translocation du gène RET après échec des options thérapeutiques standard (> 2 lignes de traitement systémique), l'utilisation de sélpercatinib en monothérapie est possible jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable [372].

  Chez les patients adultes atteints d'un CPNPC avancé présentant une mutation KRAS G12C, en cas de progression après au moins deux lignes de traitement systémique antérieures (y compris l'immunothérapie) et en présence de métastases cérébrales, le sotorasib par voie orale à la dose de 960 mg 1 fois par jour peut être recommandé en monothérapie [257].

NPU BNDP 2Niveau de persuasion des recommandations : B (niveau de certitude des preuves : 2).

Commentaire : le sotorasib a démontré une augmentation de plus du double de la SSP par rapport au docétaxel** chez les patients prétraités atteints d'un CPNPC avec mutation KRAS G12C. Un bénéfice clinique à long terme a été observé indépendamment de l'expression de PD-L1, y compris dans les tumeurs à faible expression de PD-L1 et présentant des co-mutations STK11.

3.1.3.5. Prise en charge des métastases cérébrales

L'apparition de métastases cérébrales est une manifestation fréquente de la progression du cancer du and, principalement de l'adénocarcinome (jusqu'à 30 %) [40, 65, 74, 120, 121].

Commentaire : l'ajout d'une radiothérapie encéphalique totale au traitement local améliore le contrôle intracrânien, mais n'affecte pas la survie globale [124].

• En cas de metastases cérébrales multiples (5 métastases ou plus), il est recommandé d'administrer une radiothérapie encéphalique totale (dose par fraction de 2,5 Gy (15 fractions) jusqu'à une dose totale de 37,5 Gy ; dose par fraction de 3 Gy (10 fractions) jusqu'à une dose totale de 30 Gy) [392-394].

NRP BNVE 2Niveau de recommandation – B (niveau de preuve – 2).

• En présence de métastases cérébrales asymptomatiques chez des patients présentant un niveau élevé d'expression de PD-L1 (plus de 50 % de cellules tumorales) sans mutations activatrices en 1ère ligne de traitement, il est recommandé d'utiliser l'anticorps monoclonal pembrolizumab** ou atezolizumab** [373].

NPU CNDD 4Niveau de certitude des recommandations : C (niveau de donées probantes : 4).

Commentaire : Dans les autres cas, chez les patients sans mutations activatrices, le recours à la radiothérapie (si possible, une irradiation stéréotaxique) doit être envisagé dès le début de la maladie. Dans une telle situation clinique, il est opportun d'envisager l'utilisation de schémas de chimio-immunothérapie contenant du bevacizumab.

• En présence de métastases cérébrales asymptomatiques chez des patients présentant des mutations activatrices du gène EGFR, des translocations des gènes ALK, ROS1 ou des mutations BRAF, il est recommandé de débuter le traitement par des inhibiteurs de protéine kinases afin d'augmenter la survie des patients [7, 12]. La même approche peut être envisagée chez les patients présentant des métastases cérébrales symptomatiques, mais dans ce cas, la décision doit être soigneusement pesée en tenant compte de l'extension extracrânienne de la maladie, de l'état général et du risque de résistance primaire aux inhibiteurs de protéine kinases (environ 10 à 20 % des patients).

GCR CNVE 5Grade de recommandation : C (niveau de certitude des preuves : 5).

Commentaire : L'osimertinib** chez les patients présentant des mutations activatrices de l'EGFR, l'alectinib**, le lorlatinib chez les patients présentant des mutations activatrices d'ALK, l'entrectinib chez les patients présentant des mutations activatrices de ROS1 présentent un avantage en termes de contrôle intracrânien et de SSP par rapport aux inhibiteurs de protéine kinases de première génération en 1ère ligne de traitement. Compte tenu de la moindre efficacité des ITK de l'EGFR, d'ALK et de ROS1 de première génération sur le contrôle intracrânien, si leur utilisation est envisagée en 1ère ligne de traitement, la radiothérapie (si possible - irradiation stéréotaxique) doit être envisagée dès le début de la maladie. L'utilisation d'ITK de deuxième et troisième générations permet de différer le recours à la radiothérapie jusqu'à la progression intracrânienne. Ce même principe s'applique aux patients présentant des atteintes leptoméningées.

L'utilisation d'ITK traversant bien la barrière hémato-encéphalique permet de réduire le risque de progression intracrânienne. Le taux cumulé de progression du système nerveux central à 12 mois sous osimertinib** est 3 fois inférieur à celui observé avec les inhibiteurs de tyrosine kinase de l'EGFR de première génération (8 % contre 24 %). Le taux cumulé de progression du système nerveux central à 12 mois sous alectinib** est 4 fois inférieur à celui observé avec l'inhibiteur d'ALK de première génération, le crizotinib** (9,4 % contre 41,4 %). Le taux de progression des métastases cérébrales sous entrectinib dans le groupe de patients présentant une translocation de ROS1 sans métastases initiales était de 1 % et la médiane de SSP dans ce sous-groupe était de 25,2 mois.

• En cas de métastases cérébrales symptomatiques, lorsqu'un œdème cérébral est mis en évidence par des méthodes instrumentales (tomographie computérisée ou imagerie par résonance magnétique cérébrale), il est recommandé de prescrire des glucocorticoïdes pour réduire l'œdème cérébral ; la dose minimale efficace de glucocorticoïdes doit être utilisée pendant la durée la plus courte possible, en essayant de réduire la dose chaque fois que cela est possible. La dose initiale de dexaméthasone** est de 4 à 8 mg/jour ; en cas d'inefficacité des glucocorticoïdes à la dose recommandée, une augmentation ultérieure de la dose n'est pas recommandée ; cela témoigne d'un pronostic défavorable [300]. Les patients présentant un œdème étendu, avec ou sans effet de masse, doivent recevoir des glucocorticoïdes au moins 24 heures avant le début de la radiothérapie.

GCR CNVE 5Grade de recommandation : C (niveau de certitude des preuves : 5).

Commentaire : Les patients présentant un risque élevé d'effets secondaires gastro-intestinaux (par exemple, les patients ayant des antécédents d'ulcères ou d'hémorragies gastro-intestinales, prenant des AINS ou des antithrombotiques) doivent recevoir des antihistaminiques H2 ou des inhibiteurs de la pompe à protons.

Les doses de dexaméthasone** sont réduites progressivement, sur une période de 2 semaines ou plus, en tenant compte de l' évolution individuelle des symptômes cliniques et des complications éventuelles de la corticothérapie.

La réduction ou l'arrêt des glucocorticoïdes (dexaméthasone**) avant l'exérèse chirurgicale et/ou la radiothérapie ne sont pas pertinents. L'administration et la prise des glucocorticoïdes s'effectuent en 1 à 3 prises par voie orale (pour des doses quotidiennes inférieures à 4 mg) ou par voie intramusculaire, conformément au rythme circadien, avec les doses maximales le matin et la dernière prise au plus tard à 16h-17h.

#Bevacizumab** est prescrit aux patients atteints de GBM présentant des symptômes neurologiques dus à une radionécrose et à un œdème cérébral étendu après une radiothérapie, réfractaires au traitement anti-œdémateux standard, en tant que traitement correctif des modifications post-radiques [301, 324]. L'utilisation de #bevacizumab** doit être envisagée chez les patients présentant des contre-indications aux glucocorticoïdes, une radionécrose et une récidive locale (selon la tomographie par émission de positons couplée à la tomographie par ordinateur avec des radiopharmaceutiques tumorotropes : la tyrosine [Fluoréthyl-L-tyrosine (18F)] et la méthionine [11C-méthionine (11C-MET)] dans le foyer préalablement irradié) dans le but de minimiser les complications après une ré-irradiation. La dose de #bevacizumab** est de 5 mg/kg de poids corporel toutes les 2 semaines ou de 7,5 mg/kg toutes les 3 semaines, et est administrée jusqu'à la régression des symptômes ou l'amélioration de l'aspect radiologique (généralement 4 à 6 administrations).

Principes de traitement du CPNPC oligométastatique

On entend par maladie oligométastatique la mise en évidence d'une seule métastase à distance de CPNPC (jusqu'à 3 dans le cerveau) lors du bilan d'extension de la tumeur primitive (découverte synchrone) ou lors de la surveillance radiologique après la fin du traitement (découverte métachrone).

• En cas de découverte synchrone, il est recommandé d'évaluer les possibilités d'un traitement local de la tumeur primitive. Si l'extension de la tumeur primitive est T1-3N0-1, des méthodes locales de traitement (chirurgie ou radiothérapie) sont utilisées à la fois pour la lésion primitive et pour les métastases solitaires. En cas d'impossibilité d'utiliser des méthodes locales, un traitement médicamenteux est recommandé, dont les principes sont exposés ci-dessus. En cas de mise en évidence de métastases dans les lymphœdèmes médiastinaux (N2+) et de leur confirmation morphologique par l'une des méthodes susmentionnées (biopsie sous contrôle EBUS/EUS, médiastinoscopie et thoracoscopie), un traitement médicamenteux antinéoplasique est recommandé pour les patients, quel que soit l'indice T (voir 3.1.3. Principes de traitement des patients au stade IV de la maladie) [7, 12].

GCR CNVE 5Grade de recommandation : C (niveau de certitude des preuves : 5).

• En cas de découverte métachrone d'oligométastases et en l'absence de signes de récidive de la tumeur primitive, il est recommandé de recourir à la chirurgie ou à la radiothérapie (stéréotaxique) conformément aux principes généraux. L'ablation d'une métastase solitaire peut être recommandée si elle est localisée dans le cerveau, la surrénale, le poumon opéré ou controlatéral, ou la paroi thoracique. L'étape de contrôle local doit être complétée par un traitement systémique tenant compte du sous-type histologique et des caractéristiques moléculaires et biologiques de la tumeur (voir 3.1.3 Principes de traitement des patients au stade IV de la maladie) afin d'augmenter la survie des patients [7, 12].

GCR CNVE 5Grade de recommandation : C (niveau de certitude des preuves : 5).

• En cas d'impossibilité d'un traitement local, un traitement médicamenteux antinéoplasique est recommandé en tenant compte du sous-type histologique et des caractéristiques moléculaires et biologiques de la tumeur (voir 3.1.3 Principes de traitement des patients au stade IV de la maladie) afin d'augmenter la survie des patients [7, 12].

GCR CNVE 5Grade de recommandation : C (niveau de certitude des preuves : 5).

3.1.4. Aspects du traitement chirurgical

Le traitement chirurgical radical des patients atteints d'un cancer du poumon implique l'ablation d'un organe (pneumonectomie) ou sa résection anatomique (lobectomie [bilobectomie] avec résection et reconstruction de la brache et de la bifurcation trachéale ; bilobectomie élargie pour les tumeurs pulmonaires, lobectomie élargie pour les tumeurs pulmonaires) emportant le foyer tumoral, les lymphœdèmes intrapulmonaires, hilaires et médiastinaux (curage ganglionnaire médiastinal isilatéral systématique). En cas de tumeurs carcinoïdes centrales typiques, une résection et une reconstruction bronchique isolées avec préservation complète de la fonction pulmonaire sont possibles [1, 2].

Le curage ganglionnaire médiastinal (ablation du tissu cellulo-ganglionnaire des zones de métastases régionales) est une étape obligatoire de l'intervention, quel que soit le volume de tissu pulmonaire réséqué [1]. L'objectif du curage ganglionnaire médiastinal est l'ablation préventive du tissu adipeux et des ganglions lymphatiques du médiastin. L'intervention doit être réalisée à l'aide de techniques de dissection minutieuses, et des technologies de coagulation modernes peuvent être utilisées.

Le volume standard de l'intervention sur les voies lymphatiques médiastinales doit être considéré comme le curage ganglionnaire médiastinal isilatéral systématique, réalisé indépendamment du volume de la résection du parenchyme pulmonaire, de la taille et des caractéristiques macroscopiques des ganglions lymphatiques [1].

Pendant l'intervention à droite, le compartiment droit du médiastin est largement ouvert, les faces droite et antérieure de la trachée sont exposées (y compris la région de la bifurcation trachéale avec visualisation de la bronche principale gauche) ; à cette fin, la veine cave supérieure est réclinée vers l'intérieur. La limite supérieure est le tronc artériel brachiocéphalique de l'aorte mis à nu, la limite gauche est la circonférence droite de l'aorte ascendante, et la limite inférieure est l'angle trachéobronchique. Le tronc principal du nerf vague doit être préservé si possible.

L'intervention à gauche implique l'ablation des ganglions lymphatiques para-aortiques, sub-aortiques et paratrachéaux inférieurs gauches, l'exposition de la circonférence supérieure de l'aorte et l'ablation du tissu cellulo-ganglionnaire le long des segments initiaux des artères carotide commune et sous-clavière. En présence d'indications, la ligature (section) du ligament artériel permet d'exériser les ganglions lymphatiques prétrachéaux et de réaliser une révision partielle de la région paratrachéale droite. Une large incision de la plèvre médiastinale et l'ablation du tissu adipeux du médiastin antérieur avec visualisation de la veine brachiocéphalique gauche sur toute sa longueur sont possibles.

Quels que soient le côté de l'intervention, les ganglions lymphatiques bifurcaux, para-œsophagiens et du ligament pulmonaire des côtés correspondants sont réséqués.

Le curage ganglionnaire médiastinal ultrargi (systématique), c'est-à-dire une intervention dont le volume dépasse celui décrit (standard), implique l'utilisation d'une voie d'abord transternale avec l'ablation du tissu paratrachéal à droite et à gauche, y compris au-dessus de la confluence des veines brachiocéphaliques droite et gauche et des régions sus-claviculaires. Une telle intervention ne peut pas être recommandée pour une utilisation généralisée en pratique clinique, et son opportunité nécessite une discussion spécifique [1].

Selon leur nature, les interventions chirurgicales sont subdivisées en interventions radicales et palliatives. Une intervention radicale (R0) s'entend comme l'ablation oncologiquement justifiée de l'organe atteint ou sa résection dans les limites de tissus sains, emportant le tissu adipeux et les ganglions lymphatiques des zones de métastases régionales, y compris médiastinales [1, 2].

Le caractère radical de l'intervention est confirmé en peropératoire par les résultats d'examens morphologiques extemporanés (si nécessaire) et planifiés des tissus au niveau des marges de résection. En cas d'implication limitée des organes adjacents, découverte pendant l'intervention chirurgicale, et en présence d'une équipe chirurgicale expérimentée et d'un plateau technique hospitalier adéquat, une résection combinée doit être réalisée afin d'augmenter la radicalité de l'intervention chirurgicale.

L'intervention est considérée comme palliative en cas de découverte microscopique (R1) de cellules tumorales au niveau de la ligne de résection de la bronche, des vaisseaux, du tissu pulmonaire, des structures et organes réséqués de surcroît, ainsi qu'en cas de tumeur visible macroscopiquement (R2) dans le reste du poumon, les organes et structures médiastinaux, la plèvre, ou en cas de pleurésie ou de péricardite tumorale.

Ces dernières années, les résections pulmonaires anatomiques avec curage ganglionnaire médiastinal utilisant des abords chirurgicaux mini-invasifs ont été largement utilisées pour la forme clinique de stade I de la maladie. Les résultats immédiats de telles interventions surpassent les résultats des thoracotomies

et les résultats oncologiques ne sont pas inférieurs à ceux des interventions utilisant des abords ouverts [17, 18, 127, 129].

Les recommandations concernant la détermination du volume de l'intervention chirurgicale sont présentées ci-dessous.

• Il est recommandé de considérer la segmentectomie, la lobectomie, la bilobectomie ou la pneumonectomie (lobectomie élargie pour les tumeurs pulmonaires, bilobectomie élargie pour les tumeurs pulmonaires, pneumonectomie élargie, segmentectomie pulmonaire anatomique) avec curage ganglionnaire médiastinal isilatéral comme le volume minimal oncologiquement justifié de l'intervention chez les patients, afin d'augmenter la survie des patients [1, 2].

GCR CNVE 5Grade de recommandation : C (niveau de certitude des preuves : 5).

• Pour les tumeurs périphériques mesurant jusqu'à 2 cm, localisées au sein du ou des segments réséqués, et en cas de faisabilité technique assurant le caractère radical de l'intervention, la réalisation d'une segmentectomie pulmonaire anatomique est possible afin d'augmenter la survie des patients [1, 2].

NPU CLEP 5Niveau de certitude des recommandations : C (niveau de validité des preuves : 5).

• La résection pulmonaire atypique n'est pas indiquée comme traitement chirurgical pour un cancer du poumon primitif chez les patients [130].

Commentaires : font exception les patients présentant des tumeurs carcinoïdes typiques des poumons et des bronches. Les caractéristiques biologiques de ces tumeurs rares, leur croissance principalement endobronchique, permettent de réaliser des interventions conservatrices telles qu'une lobectomie ou une segmentectomie avec résection et reconstruction bronchique, des résections isolées de bronches ou de la bifurcation trachéale tout en préservant l'ensemble du tissu pulmonaire fonctionnel et avec des résultats éloignés satisfaisants [16].

3.1.5. Traitement antinéoplasique médicamenteux

Traitement adjuvant

Le traitement médicamenteux antitumoral adjuvant (chimiothérapie) est administré en complément des méthodes de traitement locales (chirurgie et radiothérapie) et permet de réduire le risque de récidive de la maladie. Lors de la planification du traitement adjuvant, il est nécessaire d'évaluer le stade de la maladie, la présence de mutations activatrices dans le CBNPC non épidermoïde (mutations des exons 19 ou 21 du gène EGFR et translocations ALK), le niveau d'expression de PD-L1, le pronostic, le bénéfice attendu, les comorbidités, les complications potentielles et leur impact sur la qualité de vie, ainsi que les préférences du patient. L'âge en soi ne constitue pas une contre-indication en l'absence de contre-indications liées à des comorbidités.

En présence de petites tumeurs et en l'absence de métastases régionales, ce qui est de bon pronostic, le traitement médicamenteux adjuvant présente une efficacité minimale.

Lors de la réalisation du traitement médicamenteux adjuvant, il convient d'utiliser des schémas standard en respectant l'intensité de dose optimale, en évitant si possible des réductions injustifiées de la dose des médicaments, l'allongement des intervalles entre les cures et la diminution du nombre de cures.

Après l'achèvement de 1 à 4 cures de chimiothérapie adjuvante à base de platine, chez les patients présentant une expression positive de PD-L1 dans ≥ 50 % des cellules tumorales et sans mutations activatrices des gènes EGFR ou ALK, un traitement d'entretien par immunothérapie par atézolizumab** est possible (si aucun traitement néoadjuvant incluant de l'immunothérapie n'a été administré).

• Chez les patients au stade Ib-IIIA présentant des mutations activatrices du gène EGFR (exons 19 et 21), il est recommandé d'administrer un traitement ciblé adjuvant par un inhibiteur de tyrosine kinase du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) de 3e génération, l'osimertinib**, afin d'améliorer la survie sans récidive chez ces patients. Le traitement ciblé peut être initié après la chimiothérapie adjuvante (jusqu'à 26 semaines après la chirurgie) ou à la place de celle-ci (jusqu'à 10 semaines après la chirurgie) [204].

NRP BNVE 2Niveau de recommandation – B (niveau de preuve – 2).

Chez les patients présentant une translocation ALK identifiée, le traitement adjuvant par l'alectinib** à la dose de 600 mg 2 fois par jour pendant 2 ans a amélioré les taux de survie sans récidive [239].

• Il est recommandé de débuter la chimiothérapie adjuvante au plus tard 8 semaines après la chirurgie, dès que le patient est rétabli (avec un score d'état général de 0 à 1 sur l'échelle ECOG, annexe G3), afin d'augmenter la survie de ces patients, en utilisant n'importe quelle association à base de platine. Au total, 4 cycles de traitement sont administrés dans le but d'accroître la survie de ces patients. Les associations les plus étudiées et les plus fréquemment utilisées sont l'association vinorelbine** et cisplatine**, gemcitabine** et cisplatine** (#gemcitabine** et carboplatine**), ainsi que #paclitaxel** et carboplatine** [22, 27, 34].

NRP BNVE 2Niveau de recommandation – B (niveau de preuve – 2).

Commentaires : pour les schémas de chimiothérapie adjuvante, voir le tab. 3.

• En cas de CBNPC non épidermoïde, il est recommandé d'utiliser le schéma suivant : #pémétrexed** + cisplatine** dans le but d'améliorer la survie de ces patients. En cas de contre-indications à l'administration du cisplatine**, le carboplatine** est associé au #pémétrexed** [7, 12].

GCR CNVE 5Grade de recommandation : C (niveau de certitude des preuves : 5).

Commentaires : pour les schémas de chimiothérapie adjuvante, voir le tab. 3.

• En cas d'impossibilité de réaliser un traitement chirurgical et/ou une radiothérapie, ou en cas de refus du patient, il est recommandé d'utiliser la chimiothérapie palliative comme méthode autonome (voir 3.1.3 Principes du traitement des patients au stade IV) afin d'améliorer la qualité de vie et d'accroître la survie de ces patients [7, 12].

GCR CNVE 5Grade de recommandation : C (niveau de certitude des preuves : 5).

3.1.6. Thérapie palliative (y compris radiothérapie) et de soutien

• La radiothérapie palliative est recommandée aux patients à tous les stades de la maladie pour le contrôle local des métastases solitaires, pour le traitement symptomatique (soulagement de la douleur, des hémoptysies, de l'obstruction) et pour l'amélioration de la qualité de vie des patients [7, 12].

GCR CNVE 5Grade de recommandation : C (niveau de certitude des preuves : 5).

• En présence d'une pleurésie exsudative et/ou d'une péricardite s'accompagnant d'une altération cliniquement significative de l'état du patient, il est recommandé de pratiquer une ponction pleurale ou péricardique à des fins de traitement symptomatique et d'amélioration de la qualité de vie des patients [7, 12].

GCR CNVE 5Grade de recommandation : C (niveau de certitude des preuves : 5).

• En cas d'hémorragie pulmonaire, il est recommandé d'envisager un traitement chirurgical palliatif ; si sa réalisation est impossible, il est recommandé d'administrer un traitement hémostatique conservateur pour corriger cette complication [1, 2].

GCR CNVE 5Grade de recommandation : C (niveau de certitude des preuves : 5).

• En cas de nécrose tumorale massive ou de pneumonie secondaire, il est recommandé d'envisager une intervention chirurgicale palliative pour corriger cette complication [1, 2].

GCR CNVE 5Grade de recommandation : C (niveau de certitude des preuves : 5).

Commentaire : l'objectif de ce que l'on appelle les soins de support optimaux (best supportive care) est la prévention de l'apparition et le soulagement des symptômes de la maladie, ainsi que le maintien de la qualité de vie des patients et de leurs proches, indépendamment du stade de la maladie et du besoin d'autres types de traitement.

3.2. Traitement des patients atteints de carcinome pulmonaire à petites cellules

Le traitement chirurgical des patients atteints d'un CPC localisé peut être réalisé au stade I (IA, IB, IIA) (T1-2N0M0) et, dans certains cas, au stade II. L'étape chirurgicale doit être complétée par une chimiothérapie adjuvante selon le schéma suivant : étoposide** + cisplatine** (ou étoposide** + carboplatine**), 4 cures à un intervalle de 3 à 4 semaines [131, 132]. En cas de N+ à l'examen histologique, outre la chimiothérapie adjuvante, une cure de radiothérapie externe est indiquée sur la zone des ganglions lymphatiques hilaires et/ou médiastinaux atteints [324].

NRP ANVE 1Niveau de recommandation – A (niveau de preuve – 1).

• Chez les patients dont l'extension de la maladie est de type cT1-2N0 et chez qui le traitement chirurgical est impossible, il est recommandé d'administrer une radiothérapie stéréotaxique hypofractionnée externe (radiothérapie conformationnelle externe, y compris RCMI, IGRT, VMAT, stéréotaxique) selon un programme radical (irradiation à haute dose) suivie de 4 cycles de chimiothérapie (EP/EC) [395, 396].

  Schémas de fractionnement possibles :

  • 7,5 Gy en 8 fractions pour les tumeurs ultra-centrales ;

  • 12 Gy en 5 fractions pour les tumeurs centrales ;

  • 20 Gy en 3 fractions pour les tumeurs périphériques.

GCR CNVE 5Grade de recommandation : C (niveau de certitude des preuves : 5).

• En cas de CPC localisé (ne s'étendant pas au-delà d'une seule moitié de la cage thoracique), la radio-chimiothérapie est recommandée aux patients comme traitement standard [9].

GCR CNVE 5Grade de recommandation : C (niveau de certitude des preuves : 5).

Commentaires : il existe deux variantes de radio-chimiothérapie. La première est l'administration simultanée de chimiothérapie et de radiothérapie, le traitement débutant par la chimiothérapie selon le schéma étoposide** + cisplatine**/carboplatine**, et la radiothérapie de la zone tumorale et médiastinale étant associée au plus tard lors de la 2e cure de chimiothérapie (« radiothérapie précoce ») ou après la 3e (« radiothérapie tardive »). On a noté un avantage non significatif de la « radiothérapie précoce » par rapport à la « radiothérapie tardive » sur la base de méta-analyses d'études randomisées [264, 265, 266].

Par conséquent, après évaluation de l'extension du processus tumoral et de l'état général du patient, la radio-chimiothérapie concomitante doit être initiée le plus tôt possible. Dans la 2e variante, la chimiothérapie et la radiothérapie sont administrées de manière séquentielle : 2 à 4 cures de chimiothérapie sont réalisées, puis la radiothérapie est initiée à leur issue. La radio-chimiothérapie séquentielle, en raison d'une meilleure tolérance, peut être administrée chez les patients affaiblis.

La radiothérapie est administrée à la dose de 2 Gy, 5 jours par semaine. Avant de débuter le traitement, il est préférable de réaliser une TEP-CT au plus tôt 4 semaines auparavant. Le volume irradié comprend la tumeur, les ganglions lymphatiques médiastinaux atteints, ainsi que tout le volume médiastinal jusqu'au hile controlatéral. Les régions sus-claviculaires ne sont incluses dans le volume irradié qu'en présence de métastases. La dose totale cumulative (DTC) est de 60 Gy sur la tumeur et les ganglions lymphatiques atteints. Un hyperfractionnement de la radiothérapie est possible : une irradiation 2 fois par jour avec un intervalle de 4 à 6 heures entre les fractions de 1,5 Gy jusqu'à une DTC de 45 Gy, ce qui a légèrement augmenté la survie au prix d'une augmentation importante du nombre d'œsophagites de grade III-IV, et est comparable au régime conventionnel standard tant en termes de tolérance que de survie globale [134, 269, 270, 271].

Selon les résultats d'études de phase 2 randomisées récemment publiées, l'augmentation de la dose totale de radiothérapie de 45 Gy à 60-65 Gy en mode d'hyperfractionnement entraîne une augmentation significative de la survie sans progression ainsi que de la survie globale [269, 270].

• En cas de stade étendu du CPC, il est recommandé de recourir à un traitement médicamenteux systémique. Comme traitement de première ligne standard de la chimiothérapie chez les patients dont l'état général est évalué à 0-2 points (3 points en raison du processus tumoral) sur l'échelle ECOG, les protocoles de chimiothérapie suivants sont utilisés : étoposide** + cisplatine** et étoposide** + carboplatine**. L'administration de chimio-immunothérapie par étoposide** + carboplatine** + atézolizumab** ou étoposide** + cisplatine**/carboplatine** + durvalumab** permet d'augmenter la survie globale des patients [135, 227, 228].

NPU CNDP 2Niveau de conviction des recommandations – C (niveau de certitude des preuves – 2).

Commentaires : en cas de contre-indications à l'immunothérapie, on administre une chimiothérapie par étoposide** + cisplatine**, étoposide** + carboplatine** ou un schéma alternatif – #irinotécan** + cisplatine** et #irinotécan** + carboplatine**. Les schémas de chimiothérapie étoposide** + cisplatine** et #irinotécan** + cisplatine** démontrent une efficacité immédiate égale et des résultats à long terme similaires. Lors de l'utilisation du schéma #irinotécan** + cisplatine** , on observe plus fréquemment des diarrhées (15,4 % contre 0,5 %) et des vomissements (10,9 % contre 4,4 %), tandis qu'avec le schéma étoposide** + cisplatine**, c'est la neutropénie qui prédomine (59,6 % contre 38,1 %) [374]. En présence de contre-indications, le cisplatine** est remplacé par le carboplatine** [136]. Les protocoles sont présentés dans le tabl. 10.

Tableau 10. Protocoles de pharmacothérapie recommandés dans le cancer broncho-pulmonaire à petites cellules

** Médicaments essentiels et d'importance vitale ;

# – Médicament utilisé hors indications, contre-indications, modes d'administration et posologies figurant dans la notice d'utilisation du médicament.

Abréviations : IV – intraveineuse, AUC – surface sous la courbe pharmacocinétique.

En cas de nécessité de prodiguer des soins « d'urgence » à un patient présentant un syndrome de compression de la veine cave supérieure prononcé, il est possible d'utiliser le protocole CAV (cyclophosphamide**, doxorubicine**, vincristine**) en première ligne de traitement du CPC.

Il est possible d'envisager une irradiation prophylactique cérébrale, en raison du risque élevé de survenue de métastases cérébrales (jusqu'à 70 %), chez les patients après l'obtention d'une rémission complète ou partielle dans le cadre d'un processus localisé et d'une rémission complète dans le CPC étendu après la fin du traitement principal. La dose totale d'irradiation prophylactique cérébrale est de 25 Gy (10 séances de 2,5 Gy par jour) [7, 12].

Il convient de noter que le risque de troubles cognitifs après une irradiation prophylactique de l'ensemble du cerveau augmente de manière significative chez les patients de plus de 60 ans et présentant un mauvais état fonctionnel [275, 276]. Par conséquent, l'irradiation prophylactique de l'ensemble du cerveau n'est pas indiquée chez les patients présentant des troubles neurocognitifs et un mauvais état fonctionnel.

L'irradiation prophylactique cérébrale peut être évitée si une IRM cérébrale est réalisée tous les 2 mois. En l'absence de possibilité de réaliser des IRM régulières dans une telle situation clinique, une radiothérapie prophylactique cérébrale est acceptable.

Commentaire : sur la base d'une méta-analyse chez des patients atteints de CPC localisé inclus dans des essais cliniques randomisés et ayant obtenu une réponse complète, l'irradiation prophylactique cérébrale augmente la survie des patients (elle a fait passer la survie globale à 3 ans de 15,3 % à 20,7 %) [277].

En cas de progression de la maladie, un traitement de deuxième ligne est administré en fonction de l'état général du patient et du délai avant la progression (en cas de progression précoce jusqu'à 6 mois – deuxième ligne, en cas de progression au-delà de 6 mois – réinduction du protocole initial).

• En cas de mauvaise tolérance de la 1re ligne de traitement, ainsi qu'en cas de progression précoce, il est recommandé d'utiliser des protocoles de 2e et 3e lignes, ou des lignes ultérieures (CAV ou topotécan [136], #docétaxel [278], ainsi que des protocoles alternatifs, et une radiothérapie palliative. Protocoles alternatifs de 2e et 3e lignes : #irinotécan** [137] ou #paclitaxel** en monothérapie [139, 140, 141].

NPU CNDD 4Niveau de certitude des recommandations : C (niveau de donées probantes : 4).

Commentaires : les protocoles de deuxième ligne et plus sont présentés dans le tabl. 11.

Tableau 11. Protocoles de pharmacothérapie recommandés de deuxième ligne et plus (en cas de progression de la maladie)

¹ Lors de l'utilisation du #docétaxel** à la dose de 100 mg/m², l'administration prophylactique de G-CSF (filgrastim**) est requise dans le but d'assurer la prévention primaire de la neutropénie fébrile et de réduire la durée de la neutropénie.

En tant que 3e ligne de traitement, il est possible d'utiliser l'immunothérapie si le patient n'en a pas bénéficié en 1re ligne, soit par nivolumab** [279], soit par #pembrolizumab** [280] en monothérapie (10 mg/kg toutes les 2 semaines ou 200 mg toutes les 3 semaines).

En présence de métastases cérébrales asymptomatiques, il est indiqué de réaliser 4 à 6 cycles de chimiothérapie ou de chimio-immunothérapie suivis d'une radiothérapie cérébrale.

En présence de symptômes neurologiques, une radiothérapie cérébrale est réalisée, suivie d'une chimiothérapie ou d'une chimio-immunothérapie (4 à 6 cycles) (en cas de symptômes menaçant le pronostic vital – chimiothérapie). Lors de la planification de la radiothérapie, il convient de privilégier la méthode de radiothérapie stéréotaxique en cas de maladie oligométastatique cérébrale. En présence de foyers multiples ou d'une atteinte méningée, une irradiation de l'ensemble du volume cérébral est indiquée en mode palliatif à la dose de 30-36 Gy en 10-12 fractions.

• En présence de métastases cérébrales, il est recommandé de prescrire aux patients une radiothérapie de l'ensemble du cerveau à une dose totale de 30-40 Gy [314, 379].

NPU BNDP 2Niveau de persuasion des recommandations : B (niveau de certitude des preuves : 2).

4. Rééducation médicale et cure thermale

4.1. Pré-rééducation

• Il est recommandé aux patients de suivre une pré-réhabilitation physique avant l'intervention chirurgicale, ce qui améliore considérablement l'état fonctionnel des muscles respiratoires et la biomécanique respiratoire, augmentant ainsi la capacité ventilatoire des pulmonaires, améliorant la perméabilité bronchique, accélérant la récupération fonctionnelle du système respiratoire, réduisant considérablement la durée du séjour hospitalier post-opératoire et diminuant l'incidence des complications et de la mortalité lors du traitement d'une affection oncologique [145].

NPU ANDP 2Niveau de persuasion des recommandations : A (niveau de certitude des preuves : 2).

Commentaire : l'orientation aérobie de la pré-réhabilitation physique améliore la circulation sanguine et lymphatique, l'activité ventilatoire des poumons, augmente la tolérance à l'effort physique ainsi que la qualité de vie [146].

• Il est recommandé aux patients d'exécuter un ensemble d'exercices physiques au stade de la pré-réhabilitation avant l'intervention chirurgicale, ce qui augmente de manière significative la capacité vitale pulmonaire de 630 ml et le volume expiratoire maximal par seconde de 420 ml, tout en réduisant la durée du traitement hospitalier de 4,83 jours et le risque de complications post-opératoires de 45 % [147].

GPR BNVE 1Grade des recommandations – B (niveau de preuve – 1).

Commentaires : l'utilisation efficace de la gymnastique respiratoire lors de la pré-réhabilitation réduit l'incidence des complications pulmonaires post-opératoires et raccourcit la durée du séjour hospitalier [148].

• Pour le diagnostic de la dénutrition, il est recommandé d'évaluer régulièrement la composition quantitative et qualitative du régime alimentaire, la dynamique du poids corporel et de l'indice de masse corporelle (IMC), dès la pose du diagnostic et tout au long du traitement antitumoral. En cas de mise en évidence d'une dénutrition, il est nécessaire d'évaluer la composition quantitative et qualitative de la ration alimentaire, les troubles dyspeptiques, la masse musculaire, les capacités physiques et le degré d'inflammation systémique. Les besoins énergétiques, s'ils n'ont pas été mesurés individuellement, doivent être estimés à 25-30 kcal/kg de poids corporel par jour. Les besoins en protéines doivent s'lever à 1,0-1,5 g/kg de poids corporel par jour. L'apport en vitamines et minéraux correspond aux normes journalières standard. La prescription de doses élevées de micronutriments n'est possible qu'en cas de carence avérée d'un nutriment spécifique.

  Afin de préserver la densité énergétique et de réduire la charge glycémique en cas d'association entre dénutrition et insulinorésistance, il est nécessaire d'augmenter la quantité de lipides dans l'alimentation tout en réduisant la quantité de glucides.

  Chez les patients présentant divers degrés de dénutrition ou un risque de la développer et capables de s'alimenter par voie orale, il est recommandé de procéder à une adaptation du régime alimentaire, au traitement des troubles dyspeptiques et, si les objectifs d'apport énergétique et protéique ne sont pas atteints, à l'utilisation d'une nutrition médicale spécialisée sous forme de suppléments nutritionnels oraux (SNO). Il n'est pas recommandé d'utiliser des régimes hypocaloriques quels qu'ils soient [281].

GPR CNVE 5Grade des recommandations – C (niveau de preuve – 5).

4.2 Première étape de la rééducation après un traitement chirurgical

• Il est recommandé aux patients en période post-opératoire précoce d'appliquer la tactique de réhabilitation accélérée (« fast track rehabilitation » et ERAS – early rehabilitation after surgery, c'est-à-dire la réadaptation médicale du patient opéré d'un cancer), incluant une analgésie multimodal, une nutrition entérale précoce, l'abandon de l'utilisation systématique de sondes et de drains, ainsi qu'une mobilisation précoce des patients dès le 1er jour suivant l'intervention chirurgicale [148, 149].

80

GCR CNVE 5Grade de recommandation : C (niveau de certitude des preuves : 5).

Commentaires : cette tactique réduit le risque de complications post-opératoires précoces, diminue la durée du séjour à l'hôpital et le taux de réhospitalisations [150]. De plus, la mobilisation précoce associée à l'administration d'anticoagulants (agents antithrombotiques) et à la compression élastique des membres inférieurs contribue à la prévention des complications thromboemboliques en période post-opératoire [150]. La nutrition entérale d'appoint, permettant d'assurer un apport calorique total de la ration alimentaire calculé à raison de 25 kcal/kg de poids corporel par jour, exerce un effet positif sur la récupération de la fonction respiratoire en période post-opératoire, contribue à l'amélioration des résultats globaux du traitement et réduit la mortalité globale au cours de la première année suivant l'intervention chirurgicale [284].

• Chez les patients ayant subi une lobectomie, il est recommandé d'envisager la pose de rubans de kinésiologie (kinesio taping), qui réduisent de manière significative l'intensité du syndrome douloureux en période post-opératoire [149].

NPU ANDP 2Niveau de persuasion des recommandations : A (niveau de certitude des preuves : 2).

• Chez les patients ayant subi une lobectomie, il est recommandé de pratiquer des oscillations profondes à haute fréquence et un massage vibratoire de la paroi thoracique en période post-opératoire précoce, ce qui augmente le volume expiratoire maximal par seconde dans cette période et favorise l'élévation de la pression partielle en oxygène dans le sang artériel [315,316].

NPU ANDP 2Niveau de persuasion des recommandations : A (niveau de certitude des preuves : 2).

4.3. Deuxième étape de la rééducation après un traitement chirurgical

• Il est recommandé aux patients ayant subi des interventions chirurgicales pour un cancer du poumon de maintenir une activité physique adéquate, alternant efforts aérobie et anaérobie, et associant des exercices respiratoires statiques et dynamiques afin d'améliorer les paramètres de la fonction respiratoire externe, d'accroître la capacité physique globale, d'élargir les capacités d'adaptation de l'organisme et d'améliorer la qualité de vie des patients [153].

GCR CNVE 5Grade de recommandation : C (niveau de certitude des preuves : 5).

Il est recommandé aux patients ayant subi des interventions chirurgicales pour un cancer du poumon de pratiquer régulièrement des exercices de kinésithérapie (éducation physique thérapeutique), ce qui améliore la fonction respiratoire externe, augmente l'endurance, exerce un effet bénéfique sur l'état psychologique du patient, atténue l'intensité de l'anxiété, de la dépression et de la fatigue (asthénie), réduit le syndrome douloureux et améliore l'humeur [154, 155].

NPU CNDD 4Niveau de certitude des recommandations : C (niveau de donées probantes : 4).

Commentaires : après un traitement combiné de tumeurs malignes pulmonaires, l'accompagnement par un psychologue clinicien, les techniques de relaxation et les méthodes de thérapie cognitivo-comportementale atténuent les symptômes de dépression et d'anxiété [156–159].

4.4. Troisième étape de la rééducation après un traitement chirurgical

• Il est recommandé aux patients ayant suivi un traitement complexe pour un cancer du poumon de mener une vie active afin d'atteindre un état fonctionnel compensé, d'accélérer leur adaptation sociale et d'éviter l'installation d'un état de stress chronique [155], de maintenir un poids corporel optimal (IMC de 18,5 à 25 kg/m²) et de respecter un régime alimentaire incluant une quantité suffisante de légumes, de fruits et de produits à grains entiers (400 à 600 g par jour), pauvre en graisses, en viandes rouges et en alcool [281].

GCR CNVE 5Grade de recommandation : C (niveau de certitude des preuves : 5).

Commentaires : La kinésithérapie et l'augmentation de l'activité physique s'accompagnent d'une réduction de la fatigue, d'une amélioration de la mobilité du patient, d'une diminution du niveau de dépression, d'une meilleure qualité de vie et constituent une mesure de prévention des complications cardiovasculaires et pulmonaires [160, 162]. L'utilisation de techniques de relaxation audiovisuelle diminue de manière significative l'intensité de la douleur, de la fatigue et de l'anxiété, tout en améliorant la qualité de vie et l'adaptation sociale du patient [162].

4.5. Rééducation pendant la chimiothérapie

• Pour les patients recevant une CT, il est recommandé d'assurer une alimentation adéquate et le maintien d'une activité physique. Si, malgré les consultations d'un diététicien et la prescription de compléments nutritionnels oraux, le patient ne reçoit pas une quantité suffisante de nutriments pendant la chimiothérapie, une nutrition entérale supplémentaire est recommandée, et si celle-ci est insuffisante ou impossible à administrer, une nutrition parentérale [281].

GCR CNVE 5Grade de recommandation : C (niveau de certitude des preuves : 5).

Commentaires. Les différents protocoles de chimiothérapie induisent une dénutrition d'intensité variable. Par exemple, la perte de poids corporel est un effet secondaire fréquent de la thérapie ciblée. Il est démontré que la stabilisation du poids corporel chez les patients atteints de tumeurs pulmonaires est corrélée à une amélioration significative de la survie ; toutefois, il existe actuellement peu d'études analysant la corrélation entre l'amélioration de l'état nutritionnel, l'efficacité de la chimiothérapie et l'augmentation de la survie [281].

• Il est recommandé aux patients recevant une chimiothérapie de suivre des séances d'acupuncture, qui augmentent les taux d'interleukine-2 (IL-2), de CD3+ et de CD4+, atténuent la suppression médullaire, réduisent la fatigue et les nausées, et améliorent les indices de qualité de vie [161].

NRP BNVE 2Niveau de recommandation – B (niveau de preuve – 2).

• En cas de survenue d'une polyneuropathie induite par la chimiothérapie, il est recommandé aux patients de pratiquer des exercices physiques et de faire de la marche thérapeutique (terrain-cure) afin de maîtriser les manifestations cliniques de la polyneuropathie [162].

GCR CNVE 3Grade de recommandation : C (niveau de preuve : 3).

Commentaire : les exercices d'entraînement de l'équilibre sont plus efficaces pour corriger la polyneuropathie qu'une association d'exercices d'endurance et de renforcement musculaire [163] ; la pratique régulière de séances de kinésithérapie pendant la chimiothérapie réduit la fréquence des complications cardiaques [165].

• Dans le cadre du traitement symptomatique de la polyneuropathie périphérique induite par la chimiothérapie, il est recommandé aux patients d'avoir recours, selon les indications, à des méthodes physiothérapeutiques : la thérapie au laser à basse intensité, la magnétothérapie à basse fréquence et la neurostimulation électrique transcutanée (TENS) [163, 164, 165].

NPU BNDP 2Niveau de persuasion des recommandations : B (niveau de certitude des preuves : 2).

• Pour la prévention de la mucosite buccale induite par la chimiothérapie, il est recommandé de recourir à la thérapie au laser à basse intensité [166].

NRP ANVE 1Niveau de recommandation – A (niveau de preuve – 1).

• Pour la prévention de l'alopécie induite par la chimiothérapie, il est recommandé d'utiliser des systèmes de refroidissement du cuir chevelu (par exemple : un appareil de prévention de l'alopécie liée à la chimiothérapie, etc.) [167].

GCR BNVE 3Grade de recommandation : B (niveau de preuve : 3).

• Pour restaurer les fonctions cognitives (volume de la mémoire de travail, stabilité de l'attention), réduire le niveau d'anxiété, améliorer la fonction respiratoire et la variabilité de la fréquence cardiaque, il est recommandé aux patients de suivre une thérapie par biofeedback (différentes méthodes de rétroaction biologique), à raison de 20 à 30 séances [168].

GCR BNVE 3Grade de recommandation : B (niveau de preuve : 3).

4.6. Réhabilitation lors de la radiothérapie

• Pour améliorer la fonction respiratoire, réduire la fatigue, diminuer le nombre de complications et améliorer la qualité de vie, il est recommandé aux patients de pratiquer une activité physique adaptée (exercices aérobiques associés à du renforcement musculaire) pendant la radiothérapie [169].

GCR CNVE 5Grade de recommandation : C (niveau de certitude des preuves : 5).

• Pour la prévention de la radiodermite, il est recommandé aux patients de recourir à la thérapie au laser à basse intensité [170].

GCR CNVE 5Grade de recommandation : C (niveau de certitude des preuves : 5).

• Pour améliorer l'adaptabilité des patients à leur nouveau mode de vie, réduire les symptômes anxieux et dépressifs et renforcer l'adaptation aux situations stressantes en dehors et à l'issue des séances thérapeutiques, il est recommandé de mener des séances de psychothérapie brève dans le cadre de la thérapie cognitivo-comportementale (TCC) d'une durée de 45 à 60 minutes pendant 2 mois [171].

NRP BNVE 2Niveau de recommandation – B (niveau de preuve – 2).

• Afin d'assurer un apport nutritionnel adéquat, de stabiliser le statut nutritionnel et d'éviter les interruptions de la radiothérapie, il est recommandé de consulter un diététicien (première consultation et consultations de suivi du médecin nutritionniste) et/ou de prescrire une nutrition orale entérale (sipping). En cas de mucosite radique sévère, une nutrition entérale par sonde nasogastrique ou par gastrostomie endoscopique percutanée est recommandée. La nutrition parentérale est indiquée lorsqu'une alimentation orale ou entérale adéquate s'avère impossible [281].

GCR CNVE 5Grade de recommandation : C (niveau de certitude des preuves : 5).

5. Prophylaxie et suivi dispensaire

• Il est recommandé aux patients d'arrêter de fumer (tabagisme actif et passif) afin de prévenir l'apparition d'un cancer du poumon. Il existe une relation directement proportionnelle entre le nombre de cigarettes fumées par jour et le risque de développer un cancer du poumon. Le tabagisme passif augmente le risque de développer un cancer du poumon de 20 à 30 % [7, 12].

NPU CNiveau de persuasion des recommandations : C (niveau de fiabilité des preuves : 5).

Commentaire : Le tabagisme est associé à une survie globale et oncologique plus faible. La poursuite du tabagisme par les patients après le diagnostic d'un cancer du poumon a un impact négatif sur leur survie globale et nuit aux résultats du traitement antitumoral. Le tabagisme augmente significativement le taux de complications post-opératoires et la mortalité chez ces patients. Le tabagisme accroît le risque de complications liées à la radiothérapie et réduit de manière significative la réponse au traitement administré. Le tabagisme modifie probablement le métabolisme et l'efficacité de la chimiothérapie et des thérapies ciblées [290].

• Il est recommandé aux patients atteints de cancer du poumon à petites cellules n'ayant pas bénéficié d'une irradiation prophylactique cérébrale de passer une IRM cérébrale tous les 3 à 4 mois au cours des 2 premières années [12].

GCR CNVE 5Grade de recommandation : C (niveau de certitude des preuves : 5).

Commentaire : l'objectif de la surveillance est de détecter précocement la progression de la maladie afin d'instaurer rapidement une chimiothérapie ou de procéder à l'ablation chirurgicale des foyers métastatiques résécables ou des récidives tumorales.

5.1 Prévention et traitement des complications des tumeurs malignes et du traitement médicamenteux antitumoral

• Lors de l'administration d'un traitement médicamenteux antitumoral par des agents dotés d'un potentiel émétogène, il est recommandé d'assurer la prévention et le traitement des nausées et des vomissements [1, 2].

GCR CNVE 5Grade de recommandation : C (niveau de certitude des preuves : 5).

Commentaires : Les principes de diagnostic, de prévention et de traitement des nausées et des vomissements lors du traitement pharmacologique antitumoral sont exposés dans les recommandations pratiques de la Société russe d'oncologie clinique sur la prévention et le traitement des complications des tumeurs malignes et de la thérapie médicamenteuse antitumorale : Vladimirova L.Yu. et al. Nausées et vomissements [3]. https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=nausea_vomiting

• Chez les patients présentant des métastases osseuses, il est recommandé d'assurer la prévention et le traitement des complications osseuses [4].

GCR CNVE 5Grade de recommandation : C (niveau de certitude des preuves : 5).

Commentaires :Les principes de diagnostic, de prévention et de traitement des complications osseuses sont exposés dans les recommandations pratiques de la Société russe d'oncologie clinique pour la prévention et le traitement des complications des tumeurs malignes et du traitement médicamenteux antitumoral : Bagrova S.G. et coll. Pathologie du tissu osseux [5]. https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=bone_pathology

• Chez les patients présentant des facteurs de risque de complications thromboemboliques, il est recommandé d'assurer la prévention et le traitement des complications thromboemboliques veineuses [6-8].

GCR CNVE 5Grade de recommandation : C (niveau de certitude des preuves : 5).

Commentaires : Les principes de diagnostic, de prévention et de traitement des complications thromboemboliques veineuses sont exposés dans les recommandations pratiques de la Société russe d'oncologie clinique pour la prévention et le traitement des complications des tumeurs malignes et du traitement médicamenteux antitumoral : Somonova O.V. et coll. Complications thromboemboliques [9]. https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=thromboembolism

• Lors de l'administration d'un traitement médicamenteux antitumoral, il est recommandé aux patients d'assurer la prévention et le traitement de la neutropénie fébrile et des complications infectieuses [10-12].

GCR CNVE 5Grade de recommandation : C (niveau de certitude des preuves : 5).

Commentaires : L'algorithme détaillé de diagnostic, de prévention et de traitement de la neutropénie fébrile et des complications infectieuses, ainsi que les principes de l'antibiothérapie, sont exposés dans les recommandations pratiques de la Société russe d'oncologie clinique pour la prévention et le traitement des complications des tumeurs malignes et du traitement médicamenteux antitumoral : Sakaeva D.D. et coll. Recommandations pratiques pour le diagnostic et le traitement de la neutropénie fébrile [13]. https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=febrile_neutropenia

• Lors de l'administration d'un traitement médicamenteux antitumoral, il est recommandé aux patients de corriger l'hépatotoxicité [14, 15].

GCR CNVE 5Grade de recommandation : C (niveau de certitude des preuves : 5).

Commentaires : Les principes de diagnostic, de prévention et de traitement de l'hépatotoxicité sont exposés dans les recommandations pratiques de la Société russe d'oncologie clinique pour la prévention et le traitement des complications des tumeurs malignes et du traitement médicamenteux antitumoral : Tkachenko P.E. et coll. Hépatotoxicité [16]. https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=hepatotoxicity

• Lors de l'administration d'un traitement médicamenteux antitumoral, il est recommandé aux patients d'assurer la prévention et le traitement des complications cardiovasculaires [8, 9].

GCR CNVE 5Grade de recommandation : C (niveau de certitude des preuves : 5).

Commentaires : Les principes de diagnostic, de prévention et de traitement des complications cardiovasculaires lors d'un traitement antitumorales sont exposés dans les recommandations pratiques de la Société russe pour la prévention et le traitement des complications des tumeurs malignes et du traitement médicamenteux antitumoral : Vitsenya M.V. et coll. Toxicité cardiovasculaire [21]. https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=cardiovascular_toxicity

• Lors de la pharmacothérapie antitumorale, il est recommandé de prévenir et de traiter les réactions dermatologiques [8, 9].

GCR CNVE 5Grade de recommandation : C (niveau de certitude des preuves : 5).

Commentaires : Les principes de diagnostic, de prévention et de traitement des complications cutanées sont exposés dans les Recommandations pratiques de la Société russe d'oncologie clinique pour la prévention et le traitement des complications des tumeurs malignes et de la pharmacothérapie antitumorale : Koroleva I. A. et al. Réactions dermatologiques [23]. https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=dermatological_reactions

• Pour maintenir les réserves métaboliques du patient atteint de cancer et accroître sa résistance au traitement (chirurgical, médicamenteux, radiothérapie), un soutien nutritionnel est recommandé. Le choix de la méthode de soutien nutritionnel est déterminé par les différents types de troubles nutritionnels chez le patient. La mise en place d'une sonde nasogastrique, nasointestinale, d'une stomie percutanée endoscopique, laparoscopique ou laparotomique, la pose d'une prothèse endoscopique en cas de sténose tumorale, ou encore la radiothérapie palliative peuvent être recommandées [8, 9].

GCR CNVE 5Grade de recommandation : C (niveau de certitude des preuves : 5).

Commentaires : Les principes du soutien nutritionnel sont présentés dans les Recommandations pratiques de la Société russe d'oncologie clinique pour la prévention et le traitement des complications des tumeurs malignes et de la pharmacothérapie antitumorale : Sytov A. V. et al. Soutien nutritionnel [26]. https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=nutritional_support

• Lors de la pharmacothérapie antitumorale, il est recommandé de prévenir et de traiter la néphrotoxicité [8, 9].

GCR CNVE 5Grade de recommandation : C (niveau de certitude des preuves : 5).

Commentaires : Un algorithme détaillé pour le diagnostic, la prévention et le traitement de la néphrotoxicité est présenté dans les Recommandations pratiques de la Société russe d'oncologie clinique pour la prévention et le traitement des complications des tumeurs malignes et de la pharmacothérapie antitumorale : Gromova E. G. et al. Néphrotoxicité [30]. https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=nephrotoxicity

• Lors de la pharmacothérapie antitumorale, il est recommandé de prévenir et de traiter les effets indésirables à médiation immunitaire [8, 9].

GCR CNVE 5Grade de recommandation : C (niveau de certitude des preuves : 5).

Commentaires : Un algorithme détaillé pour le diagnostic, la prévention et le traitement des effets indésirables à médiation immunitaire est exposé dans les Recommandations pratiques de la Société russe d'oncologie clinique pour la prévention et le traitement des complications des tumeurs malignes et de la pharmacothérapie antitumorale : Novik A. V., Protsenko S. A. et al. Effets indésirables à médiation immunitaire [35]. https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=immunerelated_adverse_events

• Lors de la pharmacothérapie antitumorale, il est recommandé de prévenir et de traiter les mucites [8, 9].

GCR CNVE 5Grade de recommandation : C (niveau de certitude des preuves : 5).

Commentaires : Un algorithme détaillé pour le diagnostic, la prévention et le traitement des mucites est exposé dans les Recommandations pratiques de la Société russe d'oncologie clinique pour la prévention et le traitement des complications des tumeurs malignes et de la pharmacothérapie antitumorale : Semiglazova T. Yu. et al. Mucites [38]. https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=mucositis

• Il est recommandé aux patients de traiter l'anémie, qui survient comme symptôme de la tumeur maligne et comme effet indésirable lors de la pharmacothérapie antitumorale [8, 9].

GCR CNVE 5Grade de recommandation : C (niveau de certitude des preuves : 5).

Commentaires : La procédure et les principes de prévention et de traitement de l'anémie correspondent aux principes énoncés dans les recommandations cliniques « Anémie dans les néoplasmes malins » (ID : KR624, année d'approbation 2024, www.cr.rosminzdrav.ru) et dans les Recommandations pratiques de la Société russe d'oncologie clinique pour la prévention et le traitement des complications des tumeurs malignes et de la pharmacothérapie antitumorale : Orlova R. V. et al. Anémie [41]. https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=anemia

• Lors du traitement, il est recommandé de traiter le syndrome d'anorexie-cachexie [8, 9].

GCR CNVE 5Grade de recommandation : C (niveau de certitude des preuves : 5).

Commentaires : Un algorithme détaillé pour le diagnostic et le traitement du syndrome d'anorexie-cachexie est exposé dans les Recommandations pratiques de la Société russe d'oncologie clinique pour la prévention et le traitement des complications des tumeurs malignes et de la pharmacothérapie antitumorale : Sytov A. V. et al. Recommandations pratiques pour le traitement du syndrome d'anorexie-cachexie chez les patients oncologiques [43]. https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=anorexia-cachexia

• Lors de l'administration d'une pharmacothérapie antitumorale cyclique comprenant des perfusions continues prolongées (de plus de 6 heures) de médicaments anticancéreux (doxorubicine**, etc.) ou en cas de mauvais état des veines périphériques, il est recommandé d'utiliser un accès veineux central et des pompes à perfusion [8, 9].

GCR CNVE 5Grade de recommandation : C (niveau de certitude des preuves : 5).

Commentaires : Le choix du type d'accès central est déterminé par la durée prévue de l'ensemble du traitement, les préférences du patient et ses particularités anatomiques. Pour les cures de thérapie prolongées (plus de 3 mois), l'implantation d'un système de chambre implantable veineuse sous-cutanée est la plus pratique. Pour des durées plus courtes, un cathéter veineux central inséré par voie périphérique peut constituer une alternative. Les principes d'utilisation de l'accès veineux central sont exposés dans les Recommandations pratiques de la Société russe d'oncologie clinique pour la prévention et le traitement des complications des tumeurs malignes et de la pharmacothérapie antitumorale : Isyangulova A. Z. et al. Accès veineux central [45].https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=central_venous_access

• Lors de la pharmacothérapie antitumorale, il est recommandé de prévenir et de traiter l'extravasation de médicaments anticancéreux. Lors de la planification de la pharmacothérapie antitumorale, le choix de l'accès vasculaire est important pour prévenir l'extravasation des médicaments anticancéreux [8, 9].

GCR CNVE 5Grade de recommandation : C (niveau de certitude des preuves : 5).

Commentaires : Les algorithmes de choix de l'accès vasculaire, de prévention, de diagnostic et de traitement de l'extravasation sont exposés dans les Recommandations pratiques de la Société russe d'oncologie clinique pour la prévention et le traitement des complications des tumeurs malignes et de la pharmacothérapie antitumorale : Buydenok Yu. V. et al. Extravasation des médicaments anticancéreux [47]. https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=extravasation_antitumor_drugs

• Lors du traitement antitumorale, il est recommandé de traiter le syndrome douloureux chronique [8, 9].

GCR CNVE 5Grade de recommandation : C (niveau de certitude des preuves : 5).

Commentaires : Les algorithmes de diagnostic et de traitement du syndrome douloureux chronique chez les patients atteints de cancer sont exposés dans les Recommandations pratiques de la Société russe d'oncologie clinique pour la prévention et le traitement des complications des tumeurs malignes et de la pharmacothérapie antitumorale : Kogonia L. M. et al. Syndrome douloureux chronique [49]. https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=chronic_pain_syndrome

• Lors de la pharmacothérapie antitumorale, il est recommandé de prévenir et de traiter les réactions liées à la perfusion [8, 9].

GCR CNVE 5Grade de recommandation : C (niveau de certitude des preuves : 5).

Commentaires : Les algorithmes de prévention, de diagnostic et de traitement des réactions liées à la perfusion sont exposés dans les Recommandations pratiques de la Société russe d'oncologie clinique pour la prévention et le traitement des complications des tumeurs malignes et de la pharmacothérapie antitumorale : Orlova R. V. et al. Réactions liées à la perfusion [51]. https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=infusion_reactions

• Lors du traitement, il est recommandé de surveiller et de traiter la réactivation/l'exacerbation des hépatites virales chroniques [8, 9].

GCR CNVE 5Grade de recommandation : C (niveau de certitude des preuves : 5).

Commentaires : Les principes de surveillance et la tactique thérapeutique chez les patients oncologiques atteints d'hépatite virale chronique sont exposés dans les Recommandations pratiques de la Société russe d'oncologie clinique pour la prévention et le traitement des complications des tumeurs malignes et de la pharmacothérapie antitumorale : Feoktistova P. S. et al. Hépatites virales chroniques [53]. https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=chronic_viral_hepatitis

Lors de la pharmacothérapie antitumorale, il est recommandé de prévenir et de traiter les complications neurologiques [8, 9].

GCR CNVE 5Grade de recommandation : C (niveau de certitude des preuves : 5).

Commentaires :

Les principes de diagnostic, de prévention et de traitement des complications neurologiques de la thérapie antitumorale sont exposés dans les Recommandations pratiques de la Société russe d'oncologie clinique pour la prévention et le traitement des complications des tumeurs malignes et de la pharmacothérapie antitumorale : Latypova D. Kh. et al. Complications neurologiques [55]. https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=neurological_complication

• Lors de la thérapie hormonale antitumorale, il est recommandé d'assurer la prévention et le traitement des effets indésirables médiés par les hormones [8, 9].

GCR CNVE 5Grade de recommandation : C (niveau de certitude des preuves : 5).

Commentaires : Les principes de diagnostic, de prévention et de traitement des effets indésirables médiés par les hormones sont exposés dans les recommandations pratiques de la Société russe d'oncologie clinique pour la prévention et le traitement des complications des tumeurs malignes et du traitement médicamenteux antitumorale : Stenina M.B. et al. Effets indésirables médiés par les hormones [57]. https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=hormone-mediated_side_events

• Lors de l'administration du traitement aux patients, il est recommandé de prévenir et de traiter la thrombocytopénie induite par la thérapie médicamenteuse antitumorale [8, 9].

GCR CNVE 3Grade de recommandation : C (niveau de preuve : 3).

Commentaires : l'algorithme détaillé de diagnostic et de traitement de la thrombocytopénie est exposé dans les recommandations pratiques de la Société russe d'oncologie clinique pour la prévention et le traitement des complications des tumeurs malignes et de la thérapie médicamenteuse antitumorale : Rykov I.V. et al. Thrombocytopénie. https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=thrombocytopenia

6. Organisation de la prise en charge médicale

Les soins médicaux, à l'exception des soins médicaux dispensés dans le cadre d'une évaluation clinique, conformément à la loi fédérale n° 323-FZ du 21 novembre 2011 « Sur les principes fondamentaux de la protection de la santé des citoyens en Fédération de Russie », sont organisés et dispensés :

1) conformément au règlement sur l'organisation de la fourniture de soins médicaux par types de soins médicaux, qui est approuvé par l'autorité exécutive fédérale habilitée ;

2) conformément aux procédures de fourniture de soins médicaux, approuvées par l'autorité exécutive fédérale habilitée et obligatoires sur le territoire de la Fédération de Russie pour toutes les organisations médicales ;

3) sur la base des présentes recommandations cliniques ;

4) en tenant compte des normes de soins médicaux approuvées par l'autorité exécutive fédérale habilitée.

Les soins de santé primaires spécialisés sont dispensés par un oncologue et d'autres médecins spécialistes dans un centre de soins oncologiques ambulatoires ou, en l'absence de celui-ci, dans un cabinet d'oncologie de soins primaires, ou dans le service de consultations externes d'un dispensaire oncologique (hôpital oncologique).

En cas de suspicion ou de découverte d'une maladie oncologique chez un patient, les médecins généralistes, les omnipraticiens, les médecins de famille,

les médecins spécialistes et le personnel paramédical orientent le patient, conformément à la procédure établie, vers un centre de soins oncologiques ambulatoires ou, en l'absence de celui-ci, vers un cabinet d'oncologie de soins primaires ou le service de consultations externes d'un dispensaire oncologique (hôpital oncologique) afin de lui prodiguer des soins de santé primaires spécialisés.

La consultation dans un centre de soins oncologiques ambulatoires ou dans un cabinet d'oncologie de soins primaires, ou dans le service de consultations externes d'un dispensaire oncologique (hôpital oncologique) ne doit pas dépasser le délai fixé par le programme de garanties étatiques pour la fourniture gratuite de soins médicaux aux citoyens, approuvé par le gouvernement de la Fédération de Russie. L'oncologue du centre de soins oncologiques ambulatoires (en l'absence de centre de soins oncologiques ambulatoires, l'oncologue du cabinet d'oncologie de soins primaires ou du service de consultations externes du dispensaire oncologique / de l'hôpital oncologique) organise le prélèvement de matériel biopsique (chirurgical), ainsi que la réalisation d'autres examens diagnostiques nécessaires pour établir le diagnostic, y compris l'étendue du processus oncologique et le stade de la maladie.

En cas d'impossibilité de prélever du matériel biopsique (chirurgical) ou de réaliser d'autres examens diagnostiques au sein de l'organisation médicale dotée d'un centre de soins oncologiques ambulatoires (cabinet d'oncologie de soins primaires), le patient est orienté par l'oncologue vers un dispensaire oncologique (hôpital oncologique) ou vers une organisation médicale fournissant des soins aux patients atteints de maladies oncologiques.

Le délai de réalisation des examens anatomo-pathologiques nécessaires à la vérification histologique des néoplasmes malins ne doit pas dépasser le délai fixé par le programme de garanties étatiques pour la fourniture gratuite de soins médicaux aux citoyens, approuvé par le gouvernement de la Fédération de Russie.

Les délais de réalisation des examens diagnostiques instrumentaux et de laboratoire en cas de suspicion de maladie oncologique ne doivent pas dépasser les délais fixés par le programme de garanties étatiques pour la fourniture gratuite de soins médicaux aux citoyens, approuvé par le gouvernement de la Fédération de Russie.

Le diagnostic de maladie oncologique est établi par un médecin spécialiste sur la base des résultats des examens diagnostiques, incluant notamment la vérification cytologique et (ou) histologique du diagnostic, sauf dans les cas où le prélèvement de matériel de biopsie et (ou) de ponction s'avère impossible.

L'oncologue du centre de soins oncologiques ambulatoires (du cabinet d'oncologie de soins primaires) oriente le patient vers un dispensaire oncologique (hôpital oncologique) ou une autre organisation médicale fournissant des soins aux patients atteints de maladies oncologiques, y compris une organisation subordonnée à l'autorité exécutive fédérale (ci-après dénommée organisation médicale fédérale), afin de préciser le diagnostic (en cas d'impossibilité d'établir le diagnostic, y compris l'étendue du processus oncologique et le stade de la maladie), de déterminer la tactique thérapeutique, ainsi qu'en présence d'indications médicales pour la dispensation de soins spécialisés, y compris de haute technologie.

Dans les cas cliniques complexes, afin de préciser le diagnostic (en cas d'impossibilité d'établir le diagnostic, y compris l'étendue du processus oncologique et le stade de la maladie) en vue de l'évaluation, de l'interprétation et de la description des résultats, l'oncologue organise l'envoi de :

images numériques obtenues à la suite d'examens pathomorphologiques au bureau (département) d'anatomie pathologique du quatrième groupe (centre de référence) par le biais d'une interaction informatique, y compris en recourant à des technologies de télémédecine lors de l'interaction à distance entre professionnels de santé ;

images numériques obtenues à la suite d'examens d'imagerie médicale au centre de consultation à distance d'imagerie diagnostique, par le biais d'une interaction informatique, y compris en recourant à des technologies de télémédecine lors de l'interaction à distance entre professionnels de santé ;

matériel biopsique (chirurgical) pour la répétition d'examens pathomorphologiques, immunohistochimiques et génétiques moléculaires : au bureau (département) d'anatomie pathologique du quatrième groupe (centre de référence), ainsi qu'aux laboratoires de génétique moléculaire pour la réalisation d'examens génétiques moléculaires.

La tactique thérapeutique est établie par un concilium médical comprenant des oncologues, un radiothérapeute, un neurochirurgien (en cas de tumeurs du système nerveux) de l'organisation médicale comprenant des services de méthodes chirurgicales de traitement des néoplasmes malins, de thérapie médicamenteuse antitumorale, de radiothérapie (ci-après dénommé concilium oncologique), y compris un concilium oncologique mené à l'aide de technologies de télémédecine, avec la participation d'autres médecins spécialistes si nécessaire.

La surveillance dispensaire par un oncologue d'un patient chez qui une maladie oncologique a été diagnostiquée est établie et mise en œuvre conformément à la procédure de surveillance dispensaire des adultes atteints de maladies oncologiques.

À des fins d'enregistrement, les informations concernant un cas de maladie oncologique nouvellement diagnostiqué sont transmises dans un délai de 3 jours ouvrables par l'oncologue de l'organisation médicale où le diagnostic a été posé, au dispensaire oncologique ou à l'organisme de la entité constitutive de la Fédération de Russie exerçant la fonction d'enregistrement des patients atteints de néoplasmes malins nouvellement diagnostiqués, y compris en recourant au système d'information d'État unifié dans le domaine de la santé. En cas de confirmation de la maladie oncologique chez le patient, les informations concernant le diagnostic précisé sont transmises par le dispensaire oncologique ou l'organisme de l'entité constitutive de la Fédération de Russie exerçant la fonction d'enregistrement des patients atteints de néoplasmes malins nouvellement diagnostiqués à l'organisation médicale qui assure la surveillance dispensaire du patient.

Les soins médicaux spécialisés, y compris de haute technologie, dispensés dans les organisations médicales fournissant des soins médicaux à la population adulte atteinte de maladies oncologiques le sont selon les indications médicales prévues par le règlement sur l'organisation de la fourniture de soins médicaux spécialisés, y compris de haute technologie.

Les soins médicaux spécialisés, à l'exception des soins de haute technologie, dans les organisations médicales subordonnées aux organes exécutifs fédéraux, sont dispensés selon les indications médicales prévues par la procédure d'orientation des patients vers les organisations médicales et autres organisations subordonnées aux organes exécutifs fédéraux pour la dispensation de soins médicaux spécialisés (à l'exception des soins de haute technologie), prévue en annexe du règlement sur l'organisation de la dispensation de soins médicaux spécialisés, y compris de haute technologie. Si plusieurs organisations médicales fédérales dispensant des soins médicaux spécialisés pour des maladies, affections (ou groupes de maladies, affections) correspondant à celles du patient participent à la mise en œuvre du Programme, le médecin traitant est tenu d'informer le patient (ou son représentant légal) de la possibilité de choisir une organisation médicale fédérale, y compris des délais d'attente prévisibles pour les soins médicaux spécialisés, qui peuvent dépasser les délais d'attente fixés par le programme de garanties étatiques de la gratuité des soins médicaux pour les citoyens.

Les délais d'attente pour la dispensation de soins médicaux spécialisés (à l'exception des soins de haute technologie) ne doivent pas dépasser les délais fixés dans le programme de garanties étatiques de la gratuité des soins médicaux pour les citoyens, approuvé par le Gouvernement de la Fédération de Russie.

En présence d'indications médicales pour une réadaptation médicale chez un patient atteint d'une affection oncologique, l'oncologue en organise la mise en œuvre conformément à la procédure d'organisation de la réadaptation médicale des adultes.

En présence d'indications médicales pour un traitement de cure thermale chez un patient atteint d'une affection oncologique, l'oncologue l'organise conformément à la procédure d'organisation des traitements de cure thermale.

Les soins palliatifs prodigués à un patient atteint d'une affection oncologique sont dispensés conformément au règlement sur l'organisation de la dispensation des soins palliatifs, incluant la procédure d'interaction entre les organisations médicales, les organisations de service social et les associations publiques, ainsi que les autres organisations sans but lucratif exerçant leur activité dans le domaine de la protection de la santé.

En cas de suspicion et/ou de mise en évidence d'une affection oncologique chez un patient lors de la dispensation de soins médicaux d'urgence, celui-ci est transféré ou orienté vers des organisations médicales prodiguant des soins aux patients atteints d'affections oncologiques afin de déterminer la stratégie de prise en charge et la nécessité d'associer d'autres méthodes de traitement antitumoral spécialisé.

Les indications justifiant une hospitalisation en urgence ou en soins non programmés dans une organisation médicale sont les suivantes :

1) la présence de complications de l'affection oncologique nécessitant des soins médicaux spécialisés en urgence et en soins non programmés ;

2) la présence de complications liées au traitement de l'affection oncologique (intervention chirurgicale, radiothérapie, pharmacothérapie, etc.) nécessitant des soins médicaux spécialisés en urgence et en soins non programmés.

Les indications justifiant une hospitalisation programmée dans une organisation médicale sont les suivantes :

1) la nécessité de réaliser des actes diagnostiques interventionnels complexes ainsi que des examens endoscopiques lorsqu'il est impossible de les effectuer en ambulatoire, nécessitant une surveillance ultérieure en unité d'hospitalisation de jour ou de soins continus ;

2) la présence d'indications pour un traitement antitumoral spécialisé (intervention chirurgicale, radiothérapie, y compris contactthérapie, radiothérapie externe et autres types de radiothérapie, pharmacothérapie, etc.) nécessitant une surveillance en unité d'hospitalisation de jour ou de soins continus.

Les indications de sortie d'un patient d'une organisation médicale sont les suivantes :

1) l'achèvement du cycle de traitement ou de l'une des étapes de dispensation des soins médicaux spécialisés, y compris de haute technologie, en unité d'hospitalisation de jour ou de soins continus, sous réserve de l'absence de complications thérapeutiques nécessitant une correction médicamenteuse et/ou des interventions médicales en milieu hospitalier ;

2) le refus du patient ou de son représentant légal de recevoir des soins médicaux spécialisés, y compris de haute technologie, en unité d'hospitalisation de jour ou de soins continus, prescrits par le concilium de l'organisation médicale dispensant des soins oncologiques, sous réserve de l'absence de complications de la maladie sous-jacente et/ou du traitement nécessitant une correction médicamenteuse et/ou des interventions médicales en milieu hospitalier ;

3) les cas de non-respect par le patient des prescriptions ou du règlement intérieur de l'établissement de prévention et de soins, si cela ne menace pas la vie du patient et la santé de son entourage ;

4) la nécessité de transférer le patient vers une autre organisation médicale correspondant au profil de prise en charge.

L'avis sur l'opportunité du transfert d'un patient vers une organisation médicale spécialisée est établi après une consultation préalable sur la base des documents médicaux fournis et/ou d'un examen préalable du patient par les médecins spécialistes de l'organisation médicale vers laquelle le transfert est envisagé.

7. Informations complémentaires

Outre l'étendue du processus tumoral, les caractéristiques morphologiques et moléculaires de la tumeur, les pathologies associées, l'adéquation du traitement de support, l'adaptation sociale du patient, ainsi que la présence ou l'absence d'activité physique quotidienne exercent une influence majeure sur l'évolution de la maladie et l'efficacité de son traitement. Une activité physique modérée de 30 minutes par jour est recommandée. L'arrêt du tabac améliore le pronostic de la maladie [7, 12].

Critères d'évaluation de la qualité des soins médicaux

Références bibliographiques

Annexe A1. Composition du groupe de travail

1. Artamonova Elena Vladimirovna, DM, cheffe du service de traitements médicamenteux n° 1 du département des traitements médicamenteux du Centre médical national de recherche en oncologie N.N. Blokhine du ministère de la Santé de Russie.

2. Barmin Vitaly Valerievich, PhD, maître de conférences, chirurgien thoracique, responsable du Centre de pathologie médiastinale et de myasthénie, chef du groupe de recherche sur la myasthénie du département de chirurgie onco-thorako-abdominale de l'Institut de recherche en oncologie P.A. Hertzen, filiale du Centre médical national de recherche en radiologie du ministère de la Santé de Russie.

3. Bychkov Yury Markovich, PhD, oncologue, chef de l'hôpital de jour de la Clinique de radiothérapie (Centre de radiothérapie et de méthodes de traitement combinées) du Centre scientifique russe de roentgen-radiologie du ministère de la Santé de Russie.

4. Vladimirova Lyubov Yuryevna, DM, professeure, cheffe du service de thérapie médicamenteuse antitumorale du Centre médical national de recherche en oncologie du ministère de la Santé de Russie.

5. Zhabina Albina Sergeevna, PhD, oncologue du service de chimiothérapie oncologique (thérapie médicamenteuse antitumorale) de biothérapie du Centre scientifique et pratique de recherche clinique de Saint-Pétersbourg pour les types spécialisés de soins médicaux.

6. Kozlov Nikolay Alexandrovich, PhD, médecin anatomopathologiste du service d'anatomopathologie du Centre médical national de recherche en oncologie N.N. Blokhine du ministère de la Santé de Russie.

7. Kononets Pavel Vyacheslavovich, DM, directeur de l'Institut d'oncologie clinique N.N. Trapeznikov, chef du service d'oncologie thoracique du Centre médical national de recherche en oncologie N.N. Blokhine du ministère de la Santé de Russie.

8. Kuzminov Alexander Evgenievich, PhD, chercheur au service de thérapie médicamenteuse antitumorale n° 3 du département des traitements médicamenteux du Centre médical national de recherche en oncologie N.N. Blokhine du ministère de la Santé de Russie.

9. Levchenko Evgeny Vladimirovich, DM, chef du département scientifique, chercheur principal du département scientifique d'oncologie thoracique du Centre médical national de recherche en oncologie N.N. Petrov du ministère de la Santé de Russie.

10. Miller Sergey Viktorovich, DM, chercheur principal au service d'oncologie thoracique de l'Institut de recherche en oncologie du Centre de recherche médicale national de Tomsk de l'Académie des sciences de Russie.

11. Moiseenko Fedor Vladimirovich, DM, chef du service de chimiothérapie oncologique de biothérapie du Centre scientifique et pratique de recherche clinique de Saint-Pétersbourg pour les types spécialisés de soins médicaux N.P. Napalkov, professeur à la chaire d'oncologie de l'Université médicale d'État I.I. Mechnikov du Nord-Ouest.

12. Novikov Sergey Nikolaevich, DM, chef du service de radiothérapie, chef du département scientifique d'oncologie radiothérapeutique et de médecine nucléaire du Centre médical national de recherche en oncologie N.N. Petrov du ministère de la Santé de Russie.

13. Pikin Oleg Valentinovich, DM, professeur, responsable du service de chirurgie thoracique de l'Institut de recherche en oncologie P.A. Hertzen, filiale du Centre médical national de recherche en radiologie du ministère de la Santé de Russie.

14. Reutova Elena Valerievna, PhD, chercheuse senior au service de thérapie médicamenteuse antitumorale n° 3 du département des traitements médicamenteux du Centre médical national de recherche en oncologie N.N. Blokhine du ministère de la Santé de Russie.

15. Savelov Nikita Alexandrovich, spécialiste extrabudgétaire en chef en anatomie pathologique en oncologie, chef du département d'anatomie pathologique de l'Hôpital clinique municipal d'oncologie n° 62 du Département de la santé de Moscou (MHCO n° 62).

16. Sakaeva Dina Damirovna, docteur en sciences médicales, professeure, adjointe au médecin-chef pour l'oncologie au groupe clinique « Mère et Enfant », oncologue au département de thérapie médicamenteuse antitumorale 1 de la Clinique de l'Université médicale d'État de Bachkirie.

17. Sarantseva Ksenia Andreevna, candidate en sciences médicales, oncologue, chercheuse au département de thérapie médicamenteuse antitumorale n° 3 du Centre médical de recherche national en oncologie N.N. Blokhine du Ministère de la santé de Russie.

18. Semenova Anna Igorevna, candidate en sciences médicales, première chercheuse au département scientifique des méthodes innovantes d'oncologie thérapeutique et de réadaptation, oncologue au département de chimiothérapie et des technologies innovantes du Centre médical de recherche national en oncologie N.N. Petrov du Ministère de la santé de Russie.

19. Chernykh Marina Vasilievna, candidate en sciences médicales, directrice adjointe des activités cliniques à l'Institut de recherche de cancérologie clinique et expérimentale du Centre médical de recherche national en oncologie N.N. Blokhine du Ministère de la santé de Russie, cheffe adjointe de la chaire d'oncologie, de radiothérapie et de chirurgie plastique de la Première université médicale d'État I.M. Setchenov.

20. Filonenko Elena Vyacheslavovna, docteur en sciences médicales, cheffe du Centre de diagnostic laser et photodynamique et de thérapie des tumeurs de l'Institut de recherche scientifique en oncologie P.A. Hertzen – filiale du Centre médical de recherche national de radiologie du Ministère de la santé de Russie.

21. Gulidov Igor Alexandrovich, docteur en sciences médicales, professeur, éminent scientifique de la Fédération de Russie, chef du département de radiothérapie du Centre de recherche médical et radiologique A.F. Tsyb – filiale du Centre médical de recherche national de radiologie du Ministère de la santé de Russie.

22. Falaleeva Natalia Alexandrovna, docteur en sciences médicales, cheffe du département de traitement médicamenteux des tumeurs malignes du Centre de recherche médical et radiologique A.F. Tsyb – filiale du Centre médical de recherche national de radiologie du Ministère de la santé de Russie.

23. Belokhvostova Anna Sergeevna, candidate en sciences médicales, cheffe du département de thérapie médicamenteuse antitumorale du Centre de recherche médical et radiologique A.F. Tsyb – filiale du Centre médical de recherche national de radiologie du Ministère de la santé de Russie, professeure adjointe de la chaire de médecine radionucléaire de l'Institut d'ingénierie physique et technique d'Obninsk de l'UNME MIFI.

Section de l'organisation des soins médicaux

1. Ivanov Sergey Anatolyevich, docteur en sciences médicales, professeur, membre correspondant de l'Académie des sciences de Russie, émérite médecin de la Fédération de Russie, directeur du Centre de recherche médical et radiologique A.F. Tsyb – filiale du Centre médical de recherche national de radiologie du Ministère de la santé de Russie, oncologue en chef extrabudgétaire pour le district fédéral central du Ministère de la santé de Russie.

2. Khaylova Zhanna Vladimirovna, candidate en sciences médicales, directrice adjointe du travail organisationnel et méthodologique du Centre de recherche médical et radiologique A.F. Tsyb – filiale du Centre médical de recherche national de radiologie du Ministère de la santé de Russie.

3. Gevorkyan Tigran Gagikovich, directeur adjoint à la mise en œuvre des projets fédéraux du Centre médical de recherche national en oncologie N.N. Blokhine du Ministère de la santé de Russie.

4. Komarov Yury Igorevich, candidat en sciences médicales, directeur adjoint du travail organisationnel et méthodologique du Centre médical de recherche national en oncologie N.N. Petrov du Ministère de la santé de Russie.

5. Fomenko Yury Alexandrovich, candidat en sciences médicales, directeur général adjoint pour le travail clinique et d'expertise du Centre médical de recherche national en oncologie du Ministère de la santé de Russie.

Section de réadaptation médicale

1. Konchugova Tatiana Venediktovna, docteur en sciences médicales, professeure, cheffe du département des facteurs physiques préformés du Centre médical de recherche national de réadaptation et de balnéologie du Ministère de la santé de Russie, médecin physicien.

2. Obukhova Olga Arkadievna, candidate en sciences médicales, médecin de médecine physique et de réadaptation (MPR) du département de réadaptation du Centre médical de recherche national en oncologie N.N. Blokhine du Ministère de la santé de Russie, membre de l'Association européenne de nutrition parentérale et entérale (ESPEN) et de l'Association russe de nutrition parentérale et entérale (RESPEN).

3. Semiglazova Tatiana Yurievna, docteur en sciences médicales, professeure, cheffe de département, principale chercheuse au département scientifique des méthodes innovantes d'oncologie thérapeutique et de réadaptation du Centre médical de recherche national en oncologie N.N. Petrov du Ministère de la santé de Russie, professeure adjointe de la chaire d'oncologie de l'Université médicale d'État du Nord-Ouest I.I. Metchnikov du Ministère de la santé de Russie.

4. Stepanova Alexandra Mikhailovna, candidate en sciences médicales, directrice générale adjointe pour la science et l'éducation du Centre clinique et scientifique fédéral de médecine de réadaptation et de balnéologie de l'Agence biomédicale fédérale de Russie, médecin de médecine physique et de réadaptation, oncologue, membre de l'Union des réadaptationnistes de Russie, de la Société russe d'oncologie et de l'Académie internationale K-Taping.

Section de thérapie de support

1. Gladkov Oleg Alexandrovich, professeur, docteur en sciences médicales, directeur du centre médical EVIMED SARL.

2. Karaseva Vera Vitalievna, docteur en sciences médicales, professeure adjointe, professeure à la chaire d'oncologie de l'Institut de formation professionnelle continue de l'Université de recherche médicale nationale de Russie N.I. Pirogov du Ministère de la santé de Russie.

Aucun conflit d'intérêts.

Annexe A2. Méthodologie d'élaboration des recommandations cliniques

Public cible de ces recommandations cliniques :

1) oncologues,

2) chirurgiens,

3) radiologues,

4) radiothérapeutes,

5) généticiens médicaux.

Méthodes utilisées pour la collecte et la sélection des preuves : recherche dans les bases de données électroniques ; analyse des développements scientifiques modernes sur le problème en Fédération de Russie et à l'étranger ; synthèse de l'expérience pratique de spécialistes russes et étrangers.

Méthode utilisée pour formuler les recommandations : consensus d'experts.

Analyse économique. Aucune analyse des coûts n'a été réalisée et aucune publication de pharmacoéconomie n'a été analysée.

Méthodes de validation des recommandations :

• évaluation externe par des experts,

• évaluation interne par des experts.

Description de la méthode de validation des recommandations. La version préliminaire de ces recommandations a été évaluée par des experts indépendants qui ont été invités à commenter principalement la clarté de l'interprétation des preuves sous-tendant les recommandations. Des commentaires ont été recueillis auprès d'oncologues de soins primaires concernant la clartre de l'exposé des recommandations et leur évaluation en tant qu'outil de travail pour la pratique quotidienne. Les commentaires des experts ont été soigneusement systématisés et discutés avec le président et les membres du groupe de travail. Chaque point a été discuté et les modifications apportées ont été enregistrées. Si aucune modification n'a été apportée, les motifs du refus de modification ont été consignés.

Consultations et évaluation par des experts. Le projet de recommandations a également été évalué par des experts indépendants invités à commenter principalement la clarté et l'exactitude de l'interprétation de la base factuelle sous-tendant les recommandations.

Pour la version finale et le contrôle de la qualité, les recommandations ont été réanalysées par les membres du groupe de travail, qui ont conclu que toutes les remarques et commentaires des experts ont été pris en compte et que le risque de biais systématique lors de l'élaboration des recommandations a été réduit au minimum.

Tableau A1. Échelle d'évaluation des niveaux de certitude des preuves (NCP) pour les méthodes de diagnostic (interventions diagnostiques)

Tableau A2. Échelle d'évaluation des niveaux de certitude des preuves (NCP) pour les méthodes de prévention, de traitement et de réadaptation médicale, y compris celles fondées sur l'utilisation de facteurs thérapeutiques naturels (interventions préventives, thérapeutiques et de réadaptation)

Tableau A3. Échelle d'évaluation des grades de recommandation (GR) pour les méthodes de prévention, de diagnostic, de traitement et de réadaptation médicale, y compris celles fondées sur l'utilisation de facteurs thérapeutiques naturels (interventions préventives, diagnostiques, thérapeutiques et de réadaptation)

Procédure de mise à jour des recommandations cliniques

Le mécanisme de mise à jour des recommandations cliniques prévoit leur actualisation systématique

– au moins une fois tous les trois ans, ainsi qu'en cas d'apparition de nouvelles données fondées sur la médecine factuelle concernant le diagnostic, le traitement, la prévention et la réadaptation de pathologies spécifiques, ou en présence d'ajouts/remarques motivés concernant des recommandations cliniques précédemment approuvées, mais pas plus d'une fois tous les 6 mois.

Annexe A3. Matériel de référence

Les instructions actuelles relatives aux médicaments mentionnés dans ces recommandations cliniques peuvent être consultées dans le Registre d'État des médicaments, disponible sur le site du Ministère russe de la Santé : http://grls.rosminzdrav.ru.

Tableau A3-1. Termes décrivant les procédures dans la recommandation clinique et termes possibles (les plus proches) issus de la nomenclature en vigueur des services médicaux.

Annexe B. Algorithmes d'intervention du médecin

* Chez les patients atteints d'un CBNPC de stade I avec un bon profil fonctionnel, un risque élevé de complications chirurgicales ou en cas de refus du traitement chirurgical par le patient, une radiothérapie radicale est recommandée. En cas de stade II de la maladie et d'impossibilité de réaliser un traitement chirurgical, une chimiothérapie, une chimioradiothérapie ou une radiothérapie est recommandée. Pour le stade T1-2N0, si le traitement chirurgical s'avère impossible, une radiothérapie stéréotaxique hypofractionnée utilisant de fortes doses par fraction (DOR 12 Gy, DOT 48-56 Gy) est envisageable

Abréviations : ganglions l. – ganglions lymphatiques, CBNPC – cancer bronchique non à petites cellules,

OSG – ostéoscintigraphie,

TEP et TDM – tomographie par émission de positons et tomographie par ordinateur,

FBS – Fibrobronchoscopie,

EBUS – (endobronchial ultrasound) échoendoscopie bronchique.

dérivés du platine.

Remarque : médicaments utilisés en dehors des indications d'utilisation, des contre-indications, des modes d'administration et des doses figurant dans la notice – #Pembrolizumab**, #Paclitaxel**, #Pémétrexed** ; médicaments inclus dans la liste des médicaments essentiels (VGNVP) – #Pembrolizumab**, Dénosumab**, Atezolizumab**, Bévacizumab**, #Paclitaxel**, #Pémétrexed**, Cisplatine**, Carboplatine** ; sels de platine / dérivés du platine – ATC composés du platine.

Annexe C. Information destinée au patient

Recommandations en cas de complications de la chimiothérapie – par un médecin oncologue (spécialiste en chimiothérapie).

1. En cas d'élévation de la température corporelle à 38°C ou plus :

   • commencer la prise d'antibiotiques systémiques prescrits par le médecin ;

   • numération formule sanguine (NFS).

2. En cas de stomatite :

   • régime alimentaire épargnant sur le plan mécanique et thermique ;

   • bains de bouche fréquents (toutes les heures) avec une infusion de fleurs de camomille officinale / de feuilles de sauge officinale, une décoction d'écorce de chêne, application d'huile d'argousier (ou de pêche) sur la muqueuse buccale ;

   • soins de la cavité buccale selon les recommandations du médecin.

3. En cas de diarrhée :

   • exclure les aliments gras, épicés, fumés, sucrés, laitiers et riches en fibres. Sont autorisés : viande maigre, produits à base de farine, laitages fermentés, eau de riz. Boire abondamment ;

   • prendre les médicaments prescrits par le médecin.

4. En cas de nausées :

   • prendre les médicaments prescrits par le médecin.

Annexe G. Échelles d'évaluation, questionnaires et autres outils d'évaluation

Annexe D1. Échelle de Karnofsky

Nom en russe : Échelle de Karnofsky [172].

Nom original : Karnofsky Performance Status. Source (site officiel des développeurs, publication avec validation) : Karnofsky D.A., Burchenal J.H: The clinical evaluation of chemotherapeutic agents in cancer. In: Evaluation of chemotherapeutic agents. Edn. Edited by MacLeod C. New York: Columbia University Press, 1949.

191–205 p.

Type : échelle d'évaluation.

Objectif : décrire le niveau de fonctionnement du patient du point de vue de son autonomie, de ses activités quotidiennes et de ses capacités physiques (marche, travail, etc.).

Contenu (modèle) :

Clé (interprétation) : fournie dans l'échelle elle-même.

Annexe D2. Échelle visuelle analogique d'évaluation de la douleur

Nom en russe : Échelle visuelle analogique d'évaluation de la douleur Nom original : The Numeric Pain Rating Scale Instructions

Source (site officiel des développeurs, publication avec validation) : https://www.sralab.org/rehabilitation-measures/numeric-pain-rating-scale ; McCaffery, M., Beebe, A., et al. (1989). Pain: Clinical manual for nursing practice, Mosby St. Louis, MO

Type : échelle d'évaluation

Objectif : décrire l'intensité de la douleur chez le patient.

Instruction : il est demandé au patient d'indiquer sur une ligne de 10 cm le degré d'intensité de sa douleur sur une échelle de 0 à 10.

Clé : 1-3 points – douleur légère ; 4-7 points – douleur modérée ; ≥8 points – douleur sévère.

Annexe D3. Échelle de l'OMS/ECOG d'évaluation de l'état général du patient [158]

Nom en russe : Échelle d'évaluation de l'état de performance de l'OMS/ECOG Nom original : The Eastern Cooperative Oncology Group/World Health Organization Performance

Status (ECOG/WHO PS)

Source (site officiel des développeurs, publication avec validation) : https://ecog-acrin.org/resources/ecog-performance-status

Type : échelle d'évaluation

Objectif : décrire le niveau de fonctionnement du patient du point de vue de son autonomie, de ses activités quotidiennes et de ses capacités physiques (marche, travail, etc.).

Contenu :

Clé (interprétation) : fournie dans l'échelle elle-même.