Définition et caractéristiques générales
Le système du complément est un système en cascade d'enzymes protéolytiques du plasma sanguin qui assure la défense humorale de l'organisme contre les agents étrangers et participe à la mise en place de la réponse immunitaire. Les protéines du complément sont synthétisées principalement dans le foie, circulent sous forme inactive et sont activées par clivage protéolytique séquentiel.
Les composants sont désignés de C1 à C9. Ils n'entrent pas en réaction dans l'ordre de leur numérotation, mais dans une séquence strictement définie. Le clivage de chaque protéine libère de petits fragments (C4a, C2b, C3a, C5a) et de grands fragments (C4b, C2a, C3b, C5b). Les petits fragments jouent le rôle d'anaphylatoxines, tandis que les grands participent à la formation de complexes enzymatiques : les convertases.
La protéine C1 revêt une importance particulière : elle est composée de six sous-unités C1q (qui se lient au fragment Fc des anticorps), ainsi que de C1r et C1s, qui sont des sérine proteases activées lors de la liaison de C1q à au moins deux molécules d'IgG ou une molécule d'IgM. Des ions calcium sont nécessaires à cette activation.
Fonctions du système du complément
On distingue trois fonctions principales :
- Opsonisation du pathogène — facilitation de la phagocytose grâce à la fixation de C3b et C4b à la surface du microbe.
- Recrutement et activation des leucocytes par les anaphylatoxines C3a, C4a et C5a au niveau du foyer inflammatoire.
- Lyse du pathogène par la formation du complexe attaque membranaire (CAM), qui forme un pore incontrôlé dans la membrane de la bactérie.
Fonctions additionnelles : lien entre immunité innée et acquise, amplification de la production d'anticorps, participation à la formation de la mémoire immunologique, clairance du foyer lésionnel, élimination des complexes immuns des tissus.
Voie classique
Voie jeune sur le plan évolutif, mais décrite en premier. Le principe de reconnaissance repose sur la liaison d'anticorps hautement spécifiques à l'antigène situé à la surface du pathogène. Le rôle principal revient à la protéine C1, qui se lie au fragment Fc des anticorps (domaine CH2 des IgG, domaine CH3 des IgM) ou à la protéine C-réactive. Les anticorps doivent être fixés sur l'antigène ; l'activation requiert un minimum de deux molécules d'IgG ou une molécule d'IgM pentamérique.
Cascade des réactions :
- Le C1 activé clive C4 (en C4a et C4b) et C2 (en C2b et C2a).
- C4b et C2a forment la C3-convertase de la voie classique (C4b2a).
- La C3-convertase clive C3 en C3a (anaphylatoxine) et C3b.
- L'addition de C3b forme la C5-convertase (C4b2a3b), qui clive C5 en C5a et C5b.
Voie des lectines
La deuxième voie la plus ancienne. Le principe repose sur la reconnaissance de motifs moléculaires associés aux pathogènes (PAMP) par les lectines de l'immunité innée : la lectine liant le mannose (MBL) et les ficolines. La MBL se lie au mannose et les ficolines au N-acétylglucosamine à la surface de la cellule bactérienne.
Par leur structure, la MBL et les ficolines sont analogues à C1q, mais elles sont associées aux sérine protéases MASP-1 et MASP-2. Les étapes ultérieures sont identiques à celles de la voie classique : clivage de C4 et C2, formation de la C3-convertase (C4b2a), puis de la C5-convertase et génération de C5b. La différence essentielle réside dans le mode de reconnaissance du pathogène et dans le complexe de reconnaissance initial.
Voie alternative
La voie la plus ancienne sur le plan évolutif. Elle s'active selon le principe de « l'absence du soi », c'est-à-dire l'absence de protéines inhibitrices du complément sur la cellule cible. Le composant C3, qui appartient à la famille des protéines à thioester, joue un rôle clé.
Étapes de la cascade :
- Hydrolyse spontanée de C3 en C3a et C3b ; C3b se fixe de manière covalente sur la surface étrangère.
- Le facteur B se lie au C3b et, sous l'action du facteur D, est clivé en Ba et Bb.
- Il se forme la C3-convertase de la voie alternative (C3bBb), stabilisée par la properdine, le seul régulateur positif connu du système du complément, sécrété par les neutrophiles activés.
- La fixation d'une seconde molécule de C3b forme la C5-convertase (C3bBb3b), qui clive C5.
Étapes terminales et complexe attaque membranaire
Les étapes terminales (lytiques) sont communes aux trois voies. L'objectif principal est la formation d'un canal ionique incontrôlé dans la membrane de la cellule cible.
Séquence d'assemblage du CAM :
- Les protéines C6, C7 et C8 se fixent séquentiellement sur le fragment C5b.
- Le complexe ainsi formé s'insère dans la membrane et lie des molécules de C9, qui se polymérisent pour constituer un pore transmembranaire.
- À travers ce pore se produit un flux incontrôlé d'ions et d'eau, la pression osmotique est perturbée et la cellule subit une lyse osmotique.
Ce mécanisme de formation de pores est universel, se retrouve également dans d'autres systèmes (perforine des lymphocytes cytotoxiques) et entraîne systématiquement la mort de la cellule cible.
Points clés
- Le système du complément est une cascade d'enzymes protéolytiques C1–C9 synthétisées dans le foie.
- Trois voies d'activation : classique (anticorps IgG/IgM + C1), des lectines (MBL/ficolines + MASP) et alternative (hydrolyse spontanée de C3, facteur B, facteur D).
- Toutes les voies convergent vers la formation de la C3-convertase et de la C5-convertase.
- Les anaphylatoxines C3a, C4a et C5a attirent les leucocytes ; C3b et C4b opsonisent le pathogène.
- La properdine est le seul régulateur positif ; elle stabilise la C3-convertase de la voie alternative.
- L'étape terminale est identique pour toutes les voies : assemblage du CAM à partir de C5b–C9 avec formation d'un pore.
- Fonctions du complément : opsonisation, chimiotactisme, lyse, élimination des complexes immuns, lien entre immunité innée et adaptative.
- L'activation de la voie classique requiert au moins deux molécules d'IgG ou une molécule d'IgM liées à l'antigène.