Système adénylate cyclase
Le système adénylate cyclase appartient aux mécanismes de transmission du signal transmembranaire non catalytiques et comprend trois composants principaux : le récepteur (protéine R), la protéine G et l'enzyme adénylate cyclase. Le récepteur peut être stimulateur (Rs) ou inhibiteur (Ri). La protéine G est composée de trois sous-unités — α, β et γ ; à l'état inactif, une molécule de GDP est liée à la sous-unité α.
L'activation est déclenchée par la fixation d'une hormone sur la protéine Rs, ce qui modifie sa conformation et permet le contact avec la sous-unité α. La sous-unité α perd son affinité pour le GDP et acquiert une affinité pour le GTP. Après la liaison du GTP, la sous-unité α se détache du complexe βγ et se déplace par diffusion latérale vers l'adénylate cyclase. Le complexe α-GTP–adénylate cyclase ainsi formé catalyse la conversion de l'ATP en AMPc.
L'AMPc se lie aux sous-unités régulatrices de la protéine kinase A, provoquant leur dissociation et l'activation des sous-unités catalytiques. La protéine kinase A phosphoryle les protéines cibles sur les résidus de sérine et de théronine aux dépens de l'ATP. L'inactivation du système est assurée par l'activité GTPasique intrinsèque de la sous-unité α : le GTP est hydrolysé en GDP, et la sous-unité α retourne au complexe βγ. Lors de l'interaction avec la protéine Ri, αi-GTP inhibe l'adénylate cyclase, la concentration d'AMPc diminue, la protéine kinase A se réassocie et la phosphorylation des protéines diminue.
Système inositol phosphate
Ce système est également non catalytique et comprend un récepteur, la protéine Gq et l'enzyme phospholipase C (PLC). Le principe d'activation de la sous-unité α est similaire au précédent : liaison du GTP, détachement du complexe βγ et activation de la PLC.
La phospholipase C hydrolyse le phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate (PIP₂) membranaire pour former deux seconds messagers : le diacylglycérol (DAG), qui reste dans la membrane, et l'inositol-1,4,5-trisphosphate (IP₃), qui passe dans le cytosol.
- L'IP₃ se lie aux canaux calciques du réticulum endoplasmique, provoquant leur ouverture ; les ions Ca²⁺ sortent dans le cytosol selon leur gradient de concentration.
- Le Ca²⁺ se lie à la calmoduline (4 centres de liaison), et le complexe formé active les protéine kinases dépendantes du Ca²⁺ et de la calmoduline, qui phosphorylent les protéines sur la sérine et la théronine.
- Le Ca²⁺, en association avec le DAG et la phosphatidylsérine, active la protéine kinase C, qui phosphoryle également les protéines sur la sérine et la théronine.
Récepteurs catalytiques : insuline et FANP
Les récepteurs catalytiques comprennent le récepteur de l'insuline et le récepteur du facteur natriurétique auriculaire (FANP). Le récepteur de l'insuline est un tétramère composé de deux sous-unités α et de deux sous-unités β ; les sous-unités β possèdent une activité tyrosine kinase.
Lors de la liaison de l'insuline aux sous-unités α, les sous-unités β s'autophosphorylent sur les résidus de tyrosine et phosphorylent également les protéines IRS (substrats du récepteur de l'insuline). Effets de la cascade de signalisation :
- augmentation du transport du glucose dans les tissus insulinodépendants grâce à l'insertion de GLUT-4 dans la membrane ;
- activation de la phosphoprotéine phosphatase, qui déphosphoryle les enzymes de la glycogénogenèse et de la glycolyse ;
- activation de la phosphodiestérase, qui dégrade l'AMPc et inhibe le système adénylate cyclase ;
- modification de l'expression des gènes de protéines spécifiques.
Le système guénylyl cyclase fonctionne pour le FANP. Le récepteur lui-même est une guanylyl cyclase ; lors de la fixation du ligande, il catalyse la conversion du GTP en GMPc. Le GMPc active la protéine kinase G (analogue de la protéine kinase A), qui phosphoryle les protéines cibles.
Récepteurs intracellulaires
Les hormones hydrophobes (par exemple, le cortisol et d'autres stéroïdes) traversent librement la membrane cytoplasmique et se lient aux récepteurs intracellulaires. Le complexe hormone-récepteur se déplace vers le noyau et interagit avec des régions spécifiques de l'ADN :
- la liaison à un enhancer augmente la transcription des gènes correspondants ;
- la liaison à un silencer inhibe la transcription.
La modification de la vitesse de synthèse des protéines entraîne un réarrangement du métabolisme cellulaire. Cette voie est caractéristique des hormones stéroïdiennes et thyroïdiennes.
Choix de la voie de transmission du signal et exemples d'hormones
Le type de système utilisé est déterminé par les propriétés physico-chimiques de l'hormone. Les hormones hydrophiles ne pénètrent pas à travers la bicouche lipidique et agissent par l'intermédiaire de récepteurs membranaires (systèmes adénylate cyclase, inositol phosphate, catalytiques). Les hormones hydrophobes traversent la membrane et agissent par l'intermédiaire de récepteurs intracellulaires.
- Système adénylate cyclase : adrénaline (via les récepteurs β), glucagon.
- Système inositol phosphate : angiotensine II, adrénaline dans le foie (récepteurs α₁), ADH (vasopressine) via les récepteurs V₁ des muscles lisses.
- Récepteurs catalytiques : insuline (à activité tyrosine kinase), FANP (à activité guanylyl cyclase).
- Récepteurs intracellulaires : cortisol et autres hormones stéroïdiennes.
Points clés
- Les systèmes adénylate cyclase et inositol phosphate sont non catalytiques, tandis que les récepteurs de l'insuline et du FANP sont catalytiques.
- La sous-unité α de la protéine G possède une activité GTPasique, ce qui assure l'auto-inactivation du système.
- Les seconds messagers sont l'AMPc, le GMPc, l'IP₃, le DAG et les ions Ca²⁺.
- La phospholipase C hydrolyse le PIP₂ en IP₃ et DAG ; l'IP₃ mobilise le Ca²⁺ à partir du RE.
- Le récepteur de l'insuline possède une activité tyrosine kinase et active l'insertion de GLUT-4 dans la membrane.
- Les protéine kinases A, G, C et dépendante du Ca²⁺-calmoduline phosphorylent les protéines sur les résidus de sérine et de théronine.
- Les hormones hydrophiles agissent par l'intermédiaire de récepteurs membranaires, les hormones hydrophobes (stéroïdiennes) par l'intermédiaire de récepteurs intracellulaires.
- Les hormones stéroïdiennes régulent la transcription en se liant aux enhancers ou aux silencers de l'ADN.