Neoplasia maligna de bronquios y pulmón: guías clínicas

Lista de abreviaturas

ALK – (anaplastic lymphoma kinase) cinasa del linfoma anaplásico

AUC – (area under curve) área bajo la curva de concentración plasmática en función del tiempo (el cálculo de la dosis de carboplatino** según el área bajo la curva se realiza mediante la fórmula de Calvert (Calvert, 1989): dosis de carboplatino**, mg = AUC × (aclaramiento de creatinina + 25)

BRAF – serina-treonina cinasa B-raf

ECOG PS – (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) escala de estado funcional de la Eastern Cooperative Oncology Group

EGFR – (epidermal growth factor receptor) receptor del factor de crecimiento epidérmico

EUS/EBUS – (esophageal/endobronchial ultrasound) ecografía endoscópica esofágica/endobronquial (A04.11.003 – ecografía endoscópica de mediastino por vía esofágica) PD1/PD-L1 – (programmed cell death 1/programmed cell death 1 ligand) proteína de membrana de muerte celular programada 1 / su ligando

RUSSCO – (Russian Society of Clinical Oncology) Sociedad Rusa de Oncología Clínica

MEK – (mitogen-activated protein kinase) proteína cinasa intracelular de la vía de la proteína cinasa activada por mitógenos, también conocida como cinasa MAPK/ERK

SCC – (squamous cell carcinoma antigen) antígeno de carcinoma de células escamosas TNM – (de tumor, nodus y metastasis) clasificación internacional de los estadios de desarrollo de tumores cancerosos

ALT – alaninaminotransferasa

AST – aspartato aminotransferasa

ATC – Clasificación Anatómica, Terapéutica, Química

APTT – tiempo de tromboplastina parcial activada

Terapia de biorretroalimentación (Biofeedback)

i.v. – intravenoso

OMS – Organización Mundial de la Salud

G-CSF – factores estimulantes de colonias de granulocitos (ATC: Factores estimulantes de colonias)

GCS – glucocorticoides

RTE – radioterapia externa

IMC – índice de masa corporal

IT – inmunoterapia

TC – tomografía computarizada

RT – radioterapia

INR – cociente internacional normalizado

CPG – cáncer de pulmón microcítico

RMN – resonancia magnética

PC – peso corporal

CPNM – cáncer de pulmón no microcítico

AINE – fármacos antiinflamatorios no esteroideos

PET-TC – tomografía por emisión de positrones combinada con tomografía computarizada con radiofármacos tumortrópicos

Dosis por fracción

Dosis total acumulada

Nivel de certeza de la evidencia

Grado de recomendación

QT – quimioterapia

** – medicamentos vitales y esenciales

# – fármaco utilizado fuera de indicación (off-label)

Términos y definiciones

EGFR (epidermal growth factor receptor) – gen del receptor del factor de crecimiento epidérmico

BRAF (rapidly accelerated fibrosarcoma (RAF) family gene B) – gen de la familia de cinasas identificadas en fibrosarcomas de crecimiento rápido (ARAF, BRAF, CRAF)

KRAS (Kirsten rat sarcoma virus) – gen homólogo al virus del sarcoma de rata Kirsten (familia de genes RAS – KRAS, NRAS, HRAS)

ALK (anaplastic lymphoma kinase) – gen de la cinasa del linfoma anaplásico

ROS1 (homolog of RNA tumor virus UR2 (University of Rochester tumor virus2)

Of avian Sarcoma type 1) – gen homólogo al virus ARN del sarcoma aviar tipo 1

CTLA4 – anticuerpo monoclonal que bloquea el antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos, también conocido como CD152. Ejerce funciones de receptor, siendo su ligando la molécula B7.1 o B7.2.

CYFRA 21-1 – fragmento de citoceratina 21-1.

PD1/PD-L1 (proteína de muerte celular programada 1 / ligando de la proteína de muerte celular programada 1): proteína de membrana de la muerte celular programada / su ligando

Tomografía computarizada (TC): método para obtener imágenes por secciones mediante el escaneo de un objeto con un haz de rayos X en forma de abanico.

Resonancia magnética (RM): método para obtener imágenes por secciones basado en el uso de resonancia magnética nuclear y el registro de radiación electromagnética

Tomografía por emisión de positrones (PET): método de diagnóstico por radionúclidos basado en el registro de ondas electromagnéticas generadas por la aniquilación de positrones con electrones

Prehabilitación (prehabilitation): rehabilitación desde el momento del diagnóstico hasta el inicio del tratamiento (tratamiento quirúrgico / quimioterapia / radioterapia).

Estudio PET-TC: realización simultánea de una exploración PET y TC con la posterior fusión de las imágenes obtenidas

Cáncer de pulmón: neoplasia maligna que se origina en las células epiteliales del pulmón.

Radiografía de tórax (radiografía de pulmón): técnica para obtener una imagen de proyección del objeto de estudio mediante el registro de la radiación X atenuada en dicho objeto

Gammagrafía ósea (gammagrafía ósea de cuerpo entero): método de diagnóstico por radionúclidos basado en la administración al paciente de un radiofármaco de diagnóstico con afinidad por el tejido óseo, seguido del registro de su distribución y acumulación en el esqueleto mediante la radiación gamma del isótopo que forma parte del preparado

Ecografía Doppler (ecografía Doppler de los vasos (arterias y venas) de las extremidades inferiores): estudio no invasivo de objetos en movimiento mediante ondas de ultrasonido.

Ecografía: método para obtener imágenes de la estructura del objeto de estudio mediante el registro de la señal ultrasónica reflejada.

Etapas de la rehabilitación:

• Etapa I: rehabilitación durante el periodo de tratamiento especializado de la enfermedad principal (incluyendo tratamiento quirúrgico / quimioterapia / radioterapia) en los departamentos de las organizaciones médicas según el perfil de la enfermedad principal;

• Etapa II: rehabilitación en el periodo de recuperación temprana del curso de la enfermedad, periodo de rehabilitación tardía, periodo de efectos residuales de la enfermedad en condiciones de hospitalización en organizaciones médicas (centros de rehabilitación, departamentos de rehabilitación);

• Etapa III: rehabilitación en los periodos de rehabilitación temprana y tardía, periodo de efectos residuales de la enfermedad en departamentos (consultorios) de rehabilitación, fisioterapia, kinesioterapia / cultura física terapéutica, reflexoterapia, terapia manual, psicoterapia, psicología médica que prestan asistencia médica en condiciones ambulatorias, hospitales de día, así como por equipos móviles a domicilio (incluyendo en condiciones de organizaciones de centros turísticos y de salud / sanatorios), consultorios de logopedia (profesor-defectólogo).

1. Información breve sobre la enfermedad o afección

1.1 Definición de la enfermedad o afección

Cáncer de pulmón (CP): concepto colectivo que engloba tumores epiteliales malignos de diversa procedencia, estructura histológica, evolución clínica y resultados de tratamiento, procedentes del epitelio de revestimiento de la mucosa de los bronquios, glándulas mucosas bronquiales de los bronquiolos y alvéolos pulmonares [1, 2].

1.2 Etiología y patogenia de la enfermedad o afección (grupo de enfermedades o afecciones)

En la gran mayoría de los pacientes que padecen CP (85-90%), el desarrollo de la enfermedad está relacionado con el tabaquismo, tanto activo como pasivo. Además, los factores de riesgo incluyen la radiación (radioterapia previa (RT) por otros tumores de localización intratorácica), la exposición al radón, al asbesto y al arsénico [3].

1.3 Epidemiología de la enfermedad o afección

En cuanto a la incidencia, el CP ocupa el 1.er lugar entre otros tumores malignos en hombres en Rusia, y en cuanto a la mortalidad, el 1.er lugar entre hombres y mujeres tanto en Rusia como en el mundo.

En Rusia, en 2022, se registraron 44 981 casos con un diagnóstico de CP establecido por primera vez. La letalidad en el primer año es del 44,8% [4]. Cada año mueren más pacientes a causa de este que por cáncer de próstata, mama y colorrectal combinados [5].

1.4 Características de la codificación de la enfermedad o afección

Neoplasia maligna de los bronquios y del pulmón (C34)

C34.0 Neoplasia maligna del bronquio principal

C34.1 Neoplasia maligna del lóbulo superior, bronquios o pulmón

C34.2 Neoplasia maligna del lóbulo medio, bronquios o pulmón

C34.3 Neoplasia maligna del lóbulo inferior, bronquios o pulmón

C34.8 Neoplasia maligna de los bronquios o del pulmón que va más allá de una o más de las localizaciones anteriores

C34.9 Neoplasia maligna de los bronquios o del pulmón de localización no especificada

1.5 Clasificación de la enfermedad o afección

Clasificación Histológica Internacional (2021) [6]

Código CIE-O. Clasificación de tumores epiteliales del pulmón de la OMS (2021)

Papilomas

8052/0 Papiloma de células escamosas, SAI

8053/0 Papiloma de células escamosas, tipo invertido

8260/0 Papiloma glandular

8560/0 Papiloma mixto de células escamosas y glandular

Adenomas

8832/0 Neumocitoma esclerosante

8251/0 Adenoma alveolar

8260/0 Adenoma papilar

8140/0 Adenoma bronquiolar / tumor micronodular mucenoso papilar ciliado*

8470/0 Cistadenoma mucinoso

8480/0 Adenoma de glándulas mucosas

Procesos glandulares preinvasivos

8250/0 Hiperplasia adenomatosa atípica

8250/2 Adenocarcinoma in situ no mucinoso

8253/2 Adenocarcinoma in situ mucinoso

Adenocarcinomas

8256/3 Adenocarcinoma mínimamente invasivo, no mucinoso

8257/3 Adenocarcinoma mínimamente invasivo, mucinoso

8250/3 Adenocarcinoma lepídico

8551/3 Adenocarcinoma acinar

8260/3 Adenocarcinoma papilar

8265/3 Adenocarcinoma micropapilar

8230/3 Adenocarcinoma sólido

8253/3 Adenocarcinoma mucinoso invasivo

8254/3 Adenocarcinoma invasivo mixto mucinoso y no mucinoso

8480/3 Adenocarcinoma coloide

8333/3 Adenocarcinoma fetal

8144/3 Adenocarcinoma de tipo intestinal

8140/3 Adenocarcinoma SAI

Procesos escamosos preinvasivos

8070/2 Carcinoma de células escamosas in situ

8077/0 Displasia escamosa de bajo grado

8077/2 Displasia escamosa de grado moderado

8077/2 Displasia escamosa de alto grado

Carcinomas de células escamosas

8070/3 Carcinoma de células escamosas SAI

8071/3 Carcinoma de células escamosas queratinizante

8072/3 Carcinoma de células escamosas no queratinizante

8083/3 Carcinoma basaloide de células escamosas

8082/3 Carcinoma linfoepitelial

Neoplasias neuroendocrinas Proceso preinvasivo

8040/0 Hiperplasia neuroendocrina celular pulmonar idiopática difusa

Tumores neuroendocrinos

8240/3 Carcinoide SAI/tumor neuroendocrino SAI

8240/3 Carcinoide típico/tumor neuroendocrino G1

8249/3 Carcinoide atípico/tumor neuroendocrino G2

Carcinomas neuroendocrinos

8041/3 Carcinoma microcítico

8045/3 Carcinoma microcítico combinado

8013/3 Carcinoma neuroendocrino de células grandes

8013/3 Carcinoma neuroendocrino de células grandes combinado

Otros tumores epiteliales

8012/3 Carcinoma de células grandes SAI

8560/3 Carcinoma adenoscamoso

8022/3 Carcinoma pleomórfico

8032/3 Carcinoma fusocelular

8031/3 Carcinoma de células gigantes

8980/3 Carcinosarcoma

8972/3 Blastoma pulmonar

8023/3 Carcinoma NUT

8044/3 Tumor indiferenciado torácico deficiente en SMARCA4*

Tumores de tipo neoplasia de glándulas salivales

8430/3 Carcinoma mucoepidermoide

8200/3 Carcinoma adenoide quístico

8562/3 Carcinoma epitelio-mioepitelial

8940/0 Adenoma pleomórfico

8982/0 Mioepitelioma

8982/3 Carcinoma mioepitelial

8310/3 Carcinoma de células claras hialinizante

Clasificación clínico-anatómica

El cáncer de pulmón central se localiza en los bronquios (principal, intermedio, lobular, segmentario, subsegmentario). Según la dirección del crecimiento, se distingue el cáncer exofítico (endobronquial), en el cual el tumor crece hacia la luz bronquial; el cáncer endofítico (exobronquial), en el cual el tumor crece predominantemente en el espesor del parénquima pulmonar; el cáncer ramificado con crecimiento tumoral peribronquial en forma de manguito alrededor de los bronquios, así como los tumores con un carácter de crecimiento mixto con predominio de uno u otro componente [1, 2].

El cáncer de pulmón periférico se localiza en las regiones periféricas del pulmón.

Se distinguen la forma nodular del tumor, el carcinoma tipo neumonía y el tumor de Pancoast en el vértice pulmonar [1, 2].

Formas atípicas de cáncer de pulmón: forma mediastínica, carcinomatosis miliar [8, 9]

Estadificación

Para determinar el estadio del cáncer de pulmón, se utiliza la clasificación internacional de los estadios de las enfermedades malignas TNM (por Tumor, Nodus y Metastasis) (9.ª edición, 2024) [6, 7] (tabla 1).

T – tumor primario

Tx – el tumor primario no puede ser evaluado o el tumor se verifica mediante la detección de células malignas en el esputo o en el lavado, mientras que el tumor no es visible en la broncoscopia.

T0 – no hay evidencia de tumor primario.

Tis – carcinoma in situ.

T1 – tumor de 30 mm o menos en su dimensión mayor, rodeado por parénquima pulmonar o pleura visceral, sin evidencia de invasión proximal al bronquio lobular en la broncoscopia (es decir, el tumor no se localiza en el bronquio principal).

T1mi – adenocarcinoma mínimamente invasivo.

T1a – tumor de 10 mm o menos en su dimensión mayor.

T1b – tumor de más de 10 mm y hasta 20 mm en su dimensión mayor.

T1c – tumor de más de 20 mm y hasta 30 mm en su dimensión mayor.

T2: tumor de 31 a 50 mm en su dimensión mayor, o tumor que se acompaña de afectación del bronquio principal independientemente de la distancia a la carina, pero sin afectación de esta; con afectación de la pleura visceral; o con atelectasia o neumonitis obstructiva que se extiende a la región hiliar, afectando a una parte o a la totalidad del pulmón.

T2a: tumor de 31 a 40 mm en su dimensión mayor, o tumor cuyo tamaño no puede determinarse (por ejemplo, si el tumor es inseparable de la atelectasia).

T2b: tumor de 41 a 50 mm en su dimensión mayor.

T3: tumor de 51 a 70 mm en su dimensión mayor, o invasión directa de la pared torácica (incluyendo la pleura parietal y los tumores del surco superior), el nervio frénico, el pericardio parietal, así como nódulo(s) metastásico(s) en el mismo lóbulo.

T4: tumor de más de 70 mm en su dimensión mayor, o afectación del diafragma, mediastino, corazón, grandes vasos, tráquea, nervio laríngeo recurrente, esófago, cuerpo vertebral, carina traqueal, pericardio visceral, así como nódulo(s) metastásico(s) en otros lóbulos ipsilaterales.

N – afectación de los ganglios linfáticos regionales

Nx: no se puede evaluar la afectación de los ganglios linfáticos regionales.

N0: sin metástasis en los ganglios linfáticos regionales.

N1: metástasis en los ganglios linfáticos peribronquiales ipsilaterales y/o hiliares ipsilaterales, o metástasis en los ganglios linfáticos intrapulmonares, incluyendo la afectación directa de los ganglios linfáticos.

N2 – metástasis en los ganglios linfáticos mediastínicos ipsilaterales y/o subcarinales.

N2a: afectación de los ganglios linfáticos de una sola estación N2

N2b: afectación múltiple de los ganglios linfáticos de la estación N2

N3 – metástasis en los ganglios linfáticos mediastínicos contralaterales, hiliares contralaterales, escalénicos o supraclaviculares (ipsilaterales o contralaterales).

M – metástasis a distancia

M0: sin metástasis a distancia.

M1: presencia de metástasis a distancia.

M1a: nódulos tumorales en el pulmón contralateral, lesiones nodulares tumorales en la pleura, derrame pleural o pericárdico metastásico.

M1b: un único nódulo tumoral a distancia.

M1c: metástasis extratorácicas múltiples en uno o varios órganos.

M1c1: metástasis múltiples limitadas a un solo órgano o sistema

M1c2: metástasis múltiples en varios órganos

Para precisar la localización del foco metastásico a distancia (M) se aplica una gradación adicional:

PUL: pulmón PER: cavidad peritoneal

MAR: médula ósea BRA: cerebro

OSS: huesos SKI: piel

PLE: pleura LYM: ganglios linfáticos

ADP: riñones SADP: glándulas suprarrenales

HEP: hígado OTH: otros

En la evaluación clínica de la extensión del proceso tumoral se antepone la letra «c» a los símbolos TNM, y en la clasificación patohistológica, la letra «p». Los requisitos para determinar las categorías pT, pN y pM son similares a los de las categorías cT, cN y cM. El símbolo pN puede evaluarse mediante el examen de al menos 6 ganglios linfáticos, de los cuales 3 deben ser mediastínicos y 1 de ellos subcarinal.

Tabla 1. Estadificación del cáncer de pulmón según la clasificación internacional de estadios de las neoplasias malignas TNM (9.ª edición, 2024)

Abreviaturas: T: tumor primario, N: afectación de los ganglios linfáticos regionales, M: metástasis a distancia.

Para el cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP) se puede utilizar una clasificación simplificada según el grado de extensión: enfermedad localizada y enfermedad avanzada. La forma localizada se caracteriza por la extensión del proceso tumoral a un solo pulmón y al mediastino, dentro de los límites de un hemitórax, y la posibilidad de recibir radioterapia con un solo campo.

1.6 Cuadro clínico de la enfermedad o estado

Los síntomas clínicos de la lesión tumoral pueden combinarse con los síntomas de las complicaciones asociadas. Los síntomas primarios son tos, disnea, dolor torácico y hemoptisis; los síntomas generales incluyen debilidad, fatiga y pérdida de apetito. Los síntomas secundarios aparecen como resultado de complicaciones inflamatorias concomitantes, metástasis regionales o a distancia, o invasión de órganos adyacentes [9]. Los síndromes paraneoplásicos también se encuentran entre las manifestaciones clínicas. Asimismo, es posible un curso asintomático del cáncer de pulmón.

2. Diagnóstico, indicaciones médicas y contraindicaciones para el uso de métodos diagnóstico

Criterios de establecimiento del diagnóstico: tras obtener los resultados de la exploración integral para la evaluación de la extensión del proceso tumoral y la verificación morfológica, el diagnóstico de «cáncer de pulmón» se considera confirmado. Si por cualquier circunstancia no fuera posible realizar la verificación morfológica del diagnóstico, la táctica terapéutica podrá determinarse basándose en el cuadro clínico y radiológico, por decisión de una junta médica (consilium).

Las denominaciones de los servicios médicos según la nomenclatura unificada se presentan en el Apéndice A3 (Tabla A3-1. Términos que describen los procedimientos en la guía clínica y términos posibles [más cercanos] de la nomenclatura vigente de servicios médicos).

2.1 Anamnesis y síntomas

La intensidad de los síntomas clínicos en el cáncer de pulmón depende de la forma clínico-anatómicadel tumor, su estructura histológica, localización, tamaño y tipo de crecimiento tumoral, el patrón de metástasis y los cambios inflamatorios concomitantes en los bronquios y el parénquima pulmonar [1,9].

La tos en el cáncer de pulmón central es seca en la mayoría de los pacientes y, en ocasiones, de carácter fuerte y persistente. Con el aumento de la obstrucción bronquial, la tos puede acompañarse de esputo mucoso o mucopurulento.

La hemoptisis puede manifestarse en forma de hilos de sangre roja brillante en el esputo o como esputo difusamente teñido de sangre.

La disnea es tanto más intensa cuanto mayor es la luz del bronquio afectado en el cáncer central, o bien su intensidad depende del tamaño del tumor periférico, es decir, del grado de compresión de las estructuras anatómicas del mediastino, especialmente de los grandes troncos venosos, los bronquios y la tráquea.

El dolor torácico de diversa intensidad en el lado afectado puede deberse a la localización de la neoplasia en la zona periférica del pulmón, especialmente cuando el tumor invade la pleura y la pared torácica, así como a la presencia de derrame pleural o atelectasia pulmonar con signos de neumonitis obstructiva.

En presencia de un cáncer periférico del surco superior (ápice pulmonar), puede observarse el complejo sintomático descrito por H. Pancoast en 1924 (dolor en la región de la articulación del hombro y del brazo, atrofia de los músculos del antebrazo, síndrome de Horner). Las características radiológicas de esta forma incluyen la localización del nódulo tumoral en la región apical, la invasión pleural comparativamente rápida, la destrucción de la I y II costillas y, en ocasiones, de las apófisis transversas de las vértebras.

El síndrome de vena cava superior (cianosis, edema facial, del cuello y de las extremidades superiores, circulación colateral venosa subcutánea desarrollada en el tronco) es el más característico de la forma mediastínica del cáncer de pulmón y del CPCP, en la que se observa frecuentemente una afectación masiva de los ganglios linfáticos mediastínicos y, como consecuencia, la compresión de la vena cava superior.

Los síntomas y síndromes enumerados no son patognomónicos del cáncer de pulmón y pueden presentarse en patologías pulmonares no tumorales y extrapulmonares generales. Así, la hemoptisis puede observarse en la tuberculosis pulmonar y en cardiopatías descompensadas; la disnea, en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica; el dolor torácico, en pleuresías inflamatorias, radiculopatías o neuralgia intercostal; la tos, en infecciones vírales o resfriados, tuberculosis y procesos supurativos pulmonares; y los síntomas de intoxicación general son propios de un gran grupo de enfermedades.

En algunos pacientes se detectan síndromes paraneoplásicos, asociados a la hipersecreción de hormonas (síndromes de secreción de hormona adrenocorticotropa, antidiurética, paratiroidea, estrógenos y serotonina).

El cáncer de pulmón puede acompañarse de tromboflebitis, diversas variantes de neuro y miopatías, dermatosis peculiares, alteraciones del metabolismo graso y lipídico, estados artrálgicos y seudorreumatoideos. Frecuentemente se manifiesta con osteoartropatía (síndrome de Marie-Bamberger), que consiste en el engrosamiento y esclerosis de los huesos largos de las piernas y antebrazos, de los huesos pequeños de las manos y pies, tumefacción de las articulaciones (codos, tobillos), engrosamiento en palillo de tambor de las falanges distales de los dedos de las manos (síndrome de «dedos en palillo de tambor») [1]. En el cáncer periférico del vértice pulmonar es posible la aparición del síndrome de Bernard-Horner (ptosis, miosis, enoftalmos) combinado con dolor en la articulación del hombro y el brazo, atrofia muscular progresiva de las regiones distales del antebrazo, causadas por la diseminación directa del tumor a través de la cúpula pleural hacia el plexo braquial, las apófisis transversas y arcos de las vértebras cervicales inferiores, así como los nervios simpáticos [2].

El desarrollo de la enfermedad puede ser asintomático, convirtiéndose en un hallazgo radiológico incidental.

• Al realizar la anamnesis a todos los pacientes, se recomienda prestar atención al historial de tabaquismo y a la cantidad de cigarrillos consumidos, así como a los riesgos laborales (apartado 1, tabla A3-1) [1–3, 9].

NEN CNCE 5Nivel de evidencia de las recomendaciones: C (nivel de certeza de la evidencia: 5)

2.2 Exploración física

2.3 Pruebas de laboratorio

• Al detectar un CPNM no escamoso (incluido el dimórfico), se recomienda realizar estudios moleculares, genéticos e IHQ (en material histológico o citológico) para detectar mutaciones activadoras y la expresión de PD-L1 según el estadio:

  • en los estadios I-III, tras el tratamiento quirúrgico radical, el «volumen obligatorio de pruebas» incluye la determinación de las mutaciones en los exones 18-21 del gen EGFR (estudio molecular y genético de las mutaciones en el gen EGFR en el material de biopsia o quirúrgico) y el estudio molecular y genético de las translocaciones del gen ALK (apartado 7, tabla A3-1);

  • en los estadios II-III, el «volumen obligatorio de pruebas» tras el tratamiento quirúrgico radical incluye la determinación de la expresión de la proteína PDL1 mediante inmunohistoquímica;

  • en caso de estadio III inoperable y estadio IV: «volumen obligatorio de pruebas» [mutaciones del gen EGFR exones 18-21 (estudio molecular genético de mutaciones en el gen EGFR en material de biopsia (quirúrgico), o estudio molecular genético de mutaciones en el gen EGFR en muestras citológicas, o estudio molecular genético de mutaciones en el gen EGFR en sangre mediante PCR), translocaciones ALK (estudio molecular genético de translocaciones del gen ALK), translocaciones ROS1 (estudio molecular genético de translocaciones del gen ROS1) y mutaciones BRAF V600E (estudio molecular genético de mutaciones en el gen BRAF en material de biopsia (quirúrgico)); en ausencia de las mutaciones activadoras enumeradas, IHQ: determinación de la expresión de la proteína PD-L1 mediante inmunohistoquímica y «volumen posible de pruebas» [translocaciones RET (estudio molecular genético de mutaciones en el gen RET en material de biopsia (quirúrgico), estudio molecular genético de mutaciones en el gen RET en sangre), mutaciones c-MET, mutaciones del exón 20 HER2 (pág. 12, tabla A3-1) (determinación de la amplificación del gen HER2 mediante hibridación in situ fluorescente (FISH)), mutaciones KRAS (estudio molecular genético de mutaciones en el gen KRAS en material de biopsia (quirúrgico)) y translocaciones de genes de la familia NTRK, determinación de la secuencia de inserciones en el exón 20 del gen EGFR (estudio molecular genético de mutaciones en el gen EGFR en material de biopsia (quirúrgico), o estudio molecular genético de mutaciones en el gen EGFR en muestras citológicas, o estudio molecular genético de mutaciones en el gen EGFR en sangre mediante PCR)] [347].

NEN CNCE 5Nivel de evidencia de las recomendaciones: C (nivel de certeza de la evidencia: 5).

Comentarios: en la actualidad se han identificado varios biomarcadores que ayudan a distinguir a un subgrupo de pacientes con una respuesta significativa a una terapia específica. Estos biomarcadores incluyen: translocaciones génicas de ALK y ROS1, EGFR (exones 18-21), BRAF V600E, determinación de inserciones secuenciales en el exón 20 del gen EGFR y la expresión de PD-L1. Las pruebas moleculares y genéticas también pueden estar justificadas en el caso del carcinoma escamoso o cuando existen dificultades (debido a una cantidad escasa de material) para determinar el subtipo histológico en pacientes jóvenes no fumadores [6,12].

Las pruebas moleculares y genéticas ampliadas pueden ser útiles no solo para determinar la estrategia de tratamiento dentro de los estándares, sino también para incluir al paciente en ensayos clínicos de investigación de nuevos fármacos antitumorales, lo que puede proporcionar un beneficio significativo para el paciente en comparación con el tratamiento estándar. El estudio molecular, genético e inmunohistoquímico (IHQ) también puede estar justificado cuando hay dificultades (escas钨 material) para determinar el subtipo histológico o en casos de carcinoma escamoso en pacientes jóvenes no fumadores (<50 años). Teniendo en cuenta la heterogeneidad tumoral y la aparición de nuevas mutaciones durante la terapia en caso de progresión, son aconsejables biopsias repetidas con el fin de modificar la estrategia terapéutica.

Si es necesario, se puede utilizar la secuenciación de nueva generación (NGS) como método de perfilado molecular del cáncer de pulmón para evaluar biomarcadores, teniendo en cuenta la disponibilidad actual de medicamentos de acción dirigida e individualizar los enfoques para la prescripción de inmunoterapia.

Con el fin de optimizar el uso de NGS, se debe considerar candidatos para este tipo de estudio a los pacientes con CPNM no escamoso avanzado con indicación de tratamiento farmacológico [347].

• Al detectar un carcinoma no escamoso (incluyendo el dimorfo) cuando no es posible realizar un estudio molecular y genético en el material de biopsia (quirúrgico) (incluido el citológico), se recomienda el análisis de ADN tumoral circulante libre en el plasma sanguíneo con el fin de detectar mutaciones en los genes EGFR (estudio molecular y genético de mutaciones en el gen EGFR en sangre mediante PCR) [11, 175].

NEN CNCE 5Nivel de evidencia de las recomendaciones: C (nivel de certeza de la evidencia: 5).

Comentarios:el estudio del ADN tumoral circulante libre en plasma sanguíneo (o «biopsia líquida») no debe realizarse en lugar del estudio molecular y genético del material de biopsia. Para el estudio de mutaciones mediante biopsia líquida se caracterizan por una baja sensibilidad y una alta especificidad, debido a la cantidad escasa e inestable de ADN tumoral circulante. De acuerdo con los estudios, la probabilidad de un resultado falso negativo al realizar la biopsia líquida en comparación con la biopsia tradicional puede alcanzar hasta el 30% [176,177,178,179]. A pesar de estas limitaciones de la biopsia líquida, es necesario realizar el estudio molecular y genético de las mutaciones en el gen EGFR en sangre mediante PCR para detectar mutaciones del gen EGFR y determinar la eficacia de la terapia dirigida en dos casos: 1) en el cáncer inoperable, cuando la muestra tisular no está disponible para el estudio molecular y genético; 2) cuando es imposible realizar el estudio molecular y genético en la muestra tisular debido a su baja calidad o cantidad [176].

• Al realizar el estudio molecular y genético, se recomienda analizar las mutaciones del gen EGFR (estudio molecular y genético de mutaciones en el gen EGFR en material de biopsia [quirúrgico], o estudio molecular y genético de mutaciones en el gen EGFR en muestras citológicas, o estudio molecular y genético de mutaciones en el gen EGFR en sangre mediante PCR) tanto en lo que respecta a las alteraciones genéticas frecuentes (deleciones en el exón 19; sustitución puntual p.L858R en el exón 21), como a las alteraciones genéticas menos frecuentes en los exones 18-21 (en particular, inserciones en el exón 19, inserciones en el exón 20, así como sustituciones puntuales p.L861Q, p.G719X, p.S768I) [180,181,182, 183,184].

NGR BNCA 3Nivel de gradación de las recomendaciones: B (nivel de certeza de la evidencia: 3).

Comentarios: en el gen EGFR se describen alteraciones genéticas asociadas tanto con una potencial eficacia de los inhibidores de la tirosinacinasa de EGFR como con la resistencia a los inhibidores de la tirosinacinasa de EGFR. En caso de utilizar secuenciación de alto rendimiento, se pueden detectar mutaciones adicionales del gen EGFR, cuya importancia con respecto a la prescripción de terapia dirigida puede ser incierta. Por lo tanto, los resultados del estudio molecular y genético de las mutaciones del gen EGFR deben incluir información sobre qué alteración genética específica ha sido detectada.

• La táctica terapéutica posterior debe determinarse en una junta médica interdisciplinaria.

Comentarios: La carga mutacional es un indicador relativo del número total de eventos mutacionales ocurridos en el tejido tumoral y, en varios casos, se considera que correlaciona con la aparición de neoantígenos capaces de activar una respuesta inmunitaria antitumoral [229]. Se registra frecuentemente una alta carga mutacional en el CPNM asociado al tabaquismo.

Los datos preliminares de Checkmate 227 (un ensayo aleatorizado de fase 3 sobre el uso del régimen combinado de nivolumab** + #ipilimumab**) sugirieron que la carga mutacional puede ser un marcador válido de la sensibilidad del tumor a la terapia inmuno-oncológica [210]. Sin embargo, el análisis definitivo demostró que la eficacia de esta terapia no depende ni del grado de carga mutacional, ni del nivel de expresión de PD-L1, ni de la combinación de estos marcadores. La supervivencia global como resultado del uso de la combinación de nivolumab** e #ipilimumab** aumentó en todos los pacientes con CPNM [219].

El estudio Keynote 158 (un ensayo de fase 2 sobre la eficacia de pembrolizumab** en pacientes en segunda línea de tratamiento) identificó la carga mutacional como un marcador de eficacia de los fármacos inmuno-oncológicos para una serie de enfermedades oncológicas, pero no para el CPNM [230]. Además, los obstáculos graves para el uso de la carga mutacional como marcador válido son la falta de estandarización de los métodos de estudio y la discrepancia en los valores umbral que separan la carga mutacional baja y alta en diversos estudios [231]

Por lo tanto, actualmente la carga mutacional no puede utilizarse como marcador de sensibilidad a la terapia inmuno-oncológica en el CPNM

2.4 Pruebas instrumentales

2.4.1. Diagnóstico por imagen

Comentarios: La TC es el principal método de imagen para evaluar las alteraciones patológicas detectadas en la radiografía. La TC torácica puede revelar alteraciones no visibles en las radiografías simples que tienen una importancia crucial para determinar la estrategia de tratamiento de los pacientes con cáncer de pulmón. Cuando las alteraciones se localizan en la región del mediastino y los hilios pulmonares, así como cuando es necesario realizar un diagnóstico diferencial de las alteraciones detectadas, es aconsejable utilizar la TC torácica con contraste intravenoso en bolo.

Cuando el tumor tiene una localización central, la TC permite detectar alteraciones en los bronquios antes del desarrollo de neumonía y de la formación de atelectasia obstructiva. En comparación con la broncoscopia, la precisión de la TC es mayor en las lesiones de localización peribronquial y menor en los tumores endobronquiales superficiales.

Un tumor periférico puede presentarse como un nódulo solitario de densidad variable, una cavidad de destrucción o un área de infiltración de forma irregular (forma similar a neumonía). Con menor frecuencia, en la etapa de diagnóstico inicial se detecta un tumor que invade la pared torácica (forma cortico-pleural), el mediastino (forma mediastínica), la abertura torácica superior (tumor de Pancoast) o que se presenta como diseminación nodular en el pulmón.

Dependiendo de su densidad, el nódulo de cáncer periférico puede ser de tipo sólido, parcialmente sólido o un nódulo en vidrio deslustrado. El nódulo sólido suele tener contornos lobulados y/o espiculados, las paredes del bronquio de drenaje están engrosadas, y la pleura visceral está retraída hacia el tumor y localmente engrosada.

Para el diagnóstico diferencial con granulomas benignos (tuberculoma), puede ser relevante la captación del medio de contraste en el tumor (durante la TC dinámica).

La PET como método diagnóstico para nódulos sólidos se evalúa de forma ambigua, especialmente en países con una alta carga de tuberculosis. El nódulo en vidrio deslustrado es característico del adenocarcinoma con crecimiento lepidico, incluido el in situ. Los nódulos en vidrio deslustrado crecen más lentamente que los nódulos sólidos. En la PET-TC con fludesoxiglucosa [18F] (18F-FDG) (tomografía por emisión de positrones combinada con tomografía computarizada con radiofármacos tropistas tumorales) dichos nódulos se distinguen por un bajo nivel de captación del isótopo. El nódulo subsólido tiene un componente sólido central y una zona periférica en vidrio deslustrado. La parte sólida del nódulo se asocia con crecimiento invasivo y es importante para determinar el pronóstico y evaluar el estadio T del crecimiento tumoral.

1. Para la evaluación del tumor primario en la cavidad torácica, realizar una TC torácica con contraste intravenoso en bolo desde un nivel superior a la abertura torácica superior hasta el nivel de los senos costofrénicos (incluyendo el hígado y las glándulas suprarrenales) [197, 198, 199];

NGR CNCA 3Nivel de gradación de las recomendaciones: C (nivel de certeza de la evidencia: 3).

Comentario: si no es posible realizar la TC torácica (fallo del equipo, etc.) o si está contraindicado el uso de contraste intravenoso (reacción alérgica grave previa a los medios de contraste radiológicos yodados, ausencia de inyector automático, etc.), se puede realizar una RM de tórax (o tomografía por resonancia magnética de tórax con contraste intravenoso) si se dispone del equipo y de especialistas capacitados.

2. Para la evaluación de los ganglios linfáticos regionales (N) y la detección de metástasis a distancia (M), realizar un estudio combinado de PET-TC de cuerpo entero (párrafo 17, tabla A3-1) [198, 200, 201].

NEN CNCE 5Nivel de evidencia de las recomendaciones: C (nivel de certeza de la evidencia: 5).

Comentarios:la PET-TC combinada con 18F-FDG(tomografía por emisión de positrones combinada con tomografía computarizada con radiofármacos tumores-tropos, incluso con contraste) en general es un estudio más eficaz en comparación con la ecografía, la TC y la RM (ecografía abdominal [compleja], ecografía del espacio retroperitoneal, ecografía de los ganglios linfáticos, tomografía computarizada torácica, tomografía computarizada de abdomen y del espacio retroperitoneal con contraste intravenoso en bolo, tomografía por resonancia magnética abdominal con contraste intravenoso, tomografía por resonancia magnética del espacio retroperitoneal) para detectar la diseminación del proceso tumoral, incluidos la detección de metástasis en ganglios linfáticos, órganos sólidos, huesos y médula ósea, y serosas. El uso de la PET-TC con 18F-FDG permite modificar el estadio del proceso tumoral en un tercio de los pacientes. El estudio combinado de PET-TC con 18F-FDG no permite detectar de manera fiable metástasis cerebrales, lo que determina la necesidad de utilizar RM o TC con contraste intravenoso (tomografía computarizada cerebral con contraste intravenoso, tomografía por resonancia magnética cerebral con contraste). Si no es posible realizar la PET-TC con 18F-FDG, este estudio puede sustituirse por una TC con contraste intravenoso de abdomen y pelvis (tomografía computarizada de abdomen y del espacio retroperitoneal con contraste intravenoso en bolo, tomografía computarizada espiral de pelvis en mujeres con contraste intravenoso en bolo, tomografía computarizada espiral de pelvis en hombres con contraste intravenoso en bolo) combinada con gammagrafía ósea (SPECT/TC) (gammagrafía ósea de cuerpo entero, tomografía por emisión de fotón único, combinada con tomografía computarizada de todo el esqueleto).

3. Para la detección de metástasis cerebrales de CP, se recomienda realizar una RM cerebral con contraste [391].

NGR BNCA 2Nivel de grado de recomendación – B (nivel de certeza de la evidencia – 2).

Comentarios: el contraste intravenoso aumenta de forma fiable la sensibilidad del método en la detección de focos metastásicos en el encéfalo, especialmente de pequeño tamaño. Si no es posible realizar la RM, el estudio puede sustituirse por una TC craneal con contraste intravenoso.

Comentarios: varios ensayos clínicos aleatorizados y prospectivos han demostrado que el uso de TCTBD en grupos de riesgo de CP con una frecuencia anual reduce la mortalidad por esta enfermedad en la población en un 20% o más [200–202]. Los grupos de riesgo incluyen a pacientes de entre 55 y 80 años, fumadores activos (con un índice de tabaquismo de 30 paquetes/año) o que hayan dejado de fumar hace no más de 15 años .

El programa de cribado del CP consta de tres etapas principales: 1) organizativa y metodológica (información a la población, identificación de grupos de riesgo, elaboración de un cronograma de exploraciones, mantenimiento de ficheros, etc.); 2) diagnóstica (realización de la prueba diagnóstica de acuerdo con las recomendaciones y estándares internacionales y nacionales, teniendo en cuenta las características regionales del sistema de salud); 3) oncológica (posibilidad de exploraciones complementarias o seguimiento de pacientes con patología pulmonar detectada mediante TCTBD en condiciones de asistencia oncológica especializada).

La viabilidad de implementar el programa de cribado del CP mediante TCTBD está determinada por las capacidades regionales del sistema sanitario, incluidas las tecnológicas, organizativas, geográficas, económicas, etc. Con recursos limitados, la introducción de esta forma de cribado no es aconsejable.

El cribado poblacional del CP mediante TCTBD no debe utilizarse en pacientes sin factores de riesgo demostrados, en particular en personas mayores de 80 años o menores de 55, con una intensidad de tabaquismo menor, así como con enfermedades pulmonares crónicas (enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedades pulmonares intersticiales, enfermedades profesionales, infecciones crónicas, en particular tuberculosis, etc.), ya que la eficacia del cribado en estos grupos de población no ha sido demostrada.

La radiografía de tórax no debe realizarse para el cribado poblacional del CP, ya que los ensayos prospectivos aleatorizados realizados no han mostrado una reducción significativa de la mortalidad por CP con el uso de esta técnica. No obstante, la radiografía de tórax sigue siendo el método principal para la detección inicial del CP al realizar estudios diagnósticos por indicaciones clínicas.

Comentarios: el estudio broncológico se considera uno de los métodos principales y obligatorios para el diagnóstico del cáncer de pulmón. Permite no solo examinar visualmente la laringe, la tráquea y todos los bronquios, ver directamente la localización del tumor, determinar los límites de su propagación, juzgar indirectamente el aumento de los ganglios linfáticos de la raíz pulmonar y del mediastino, sino también realizar una biopsia para su estudio histológico (biopsia traqueal y bronquial durante la broncoscopia, biopsia pulmonar durante la broncoscopia), obtener material (muestras de cepillado, improntas, raspados o lavados del árbol bronquial) para su estudio citológico (estudio citológico de la micropreparación de tejidos traqueales y bronquiales, estudio citológico de la micropreparación de tejido pulmonar, estudio citológico de la micropreparación de tejidos de las vías respiratorias inferiores), es decir, confirmar morfológicamente el diagnóstico y precisar la estructura histológica del tumor.

En los últimos años se utilizan cada vez más aparatos de diagnóstico que combinan las capacidades de la videoendoscopia, la ecoendoscopia y la endoscopia de fluorescencia (centro ecográfico endoscópico, videobroncoscopio flexible, endoscopios flexibles para la exploración de las vías respiratorias superiores, etc.). El método más prometedor para detectar microfocos ocultos de cáncer de la mucosa se considera la broncoscopia de autofluorescencia, basada en el efecto de autofluorescencia, que registra la concentración de fotosensibilizadores endógenos en el tumor [1, 2].

• La realización de punción transbronquial o transesofágica (EBUS/EUS) (ecoendoscopia mediastínica transesofágica), mediastinoscopia o toracoscopia [8, 9] se recomienda a los pacientes con sospecha de afectación metastásica de los ganglios linfáticos mediastínicos (N2-3) para evaluar la extensión del proceso. Las técnicas EBUS y EUS también pueden utilizarse para la verificación de neoplasias primarias periféricas paramediastínicas.

NEN CNCE 5Nivel de evidencia de las recomendaciones: C (nivel de certeza de la evidencia: 5).

La videotoracoscopia diagnóstica (A03.10.001 – toracoscopia) se realiza:

• en ausencia de resultados de estudios broncológicos y/u otros exámenes para obtener material morfológico de los ganglios linfáticos mediastínicos o del tumor primario en pacientes inoperables;

• con el fin de realizar el diagnóstico diferencial entre la forma mediastínica de CP y un tumor del mediastino anterior (en caso de que la biopsia transtorácica no sea informativa); o en casos de derrame pleural exudativo de etiología desconocida;

• con el propósito de estadificación del CP;

• en casos de metástasis tumorales en el pulmón y la pleura (cuando no es posible utilizar métodos diagnósticos mínimamente invasivos).

Comentarios: tras la exploración toracoscópica intraoperatoria y el examen anatomopatológico urgente de la biopsia (del material quirúrgico), según la situación clínica, la intervención finaliza con la extirpación de un volumen adecuado de tejido pulmonar y, en caso de proceso maligno, se complementa con linfadenectomía mediastínica.

• A todos los pacientes con sospecha de CP se les recomienda una ecografía abdominal (compleja) o una TC abdominal con contraste intravenoso en bolo para precisar la extensión de la enfermedad [8, 9].

NEN CNCE 5Nivel de evidencia de las recomendaciones: C (nivel de certeza de la evidencia: 5).

• A los pacientes con diagnóstico establecido de CP en estadio II-III se les recomienda realizar una gammagrafía ósea (gammagrafía de cuerpo entero) para precisar la extensión de la enfermedad y controlar la eficacia del tratamiento, siempre que no se haya realizado una PET-TC de cuerpo entero con 18F-FDG [11,12].

NEN CNCE 5Nivel de evidencia de las recomendaciones: C (nivel de certeza de la evidencia: 5).

2.5 Otras pruebas

Comentarios:en aproximadamente el 70% de los casos, el diagnóstico morfológico en pacientes con cáncer de pulmón irresecable o metastásico se establece sobre la base del estudio del material citológico o de biopsia. Los objetivos principales del estudio del material diagnóstico pequeño son: a) establecer con la mayor precisión posible la pertenencia nosológica del tumor de acuerdo con la clasificación de la OMS de 2021 y b) preservar el tejido para estudios moleculares y genéticos, especialmente en pacientes con estadios avanzados de la enfermedad. En el caso de tumores poco diferenciados, el volumen de material puede resultar insuficiente para determinar con precisión la forma histológica del cáncer de pulmón, incluso utilizando ICQ/IHQ. Por lo tanto, en ausencia de signos morfológicos de diferenciación neuroendocrina, lo óptimo para la ICQ/IHQ es un panel de dos marcadores: TTF1 y p63 (o p40) [OMS, IASLC]. Esto ayudará a minimizar el número de cortes del bloque y a preservar el biomaterial para estudios moleculares y genéticos. Si existen signos morfológicos de diferenciación neuroendocrina al realizar la ICQ/IHQ, se pueden utilizar anticuerpos contra CD56, sinaptofisina o cromogranina A. Deben emplearse paneles de anticuerpos más amplios si el histogénesis del tumor no está clara o se sospecha un carácter metastásico de la lesión pulmonar.

Comentarios: al estudiar material diagnóstico pequeño, la probabilidad de una determinación incorrecta del tipo histológico del tumor es mayor que al estudiar material quirúrgico. Por lo tanto, se admiten las siguientes formulaciones de diagnóstico: «carcinoma poco diferenciado, probablemente adenocarcinoma», «carcinoma poco diferenciado, probablemente carcinoma epidermoide», «carcinoma poco diferenciado sin signos fiables de diferenciación neuroendocrina y escamosa». Asimismo, al estudiar un volumen pequeño de material de biopsia, no se deben indicar los siguientes tipos histológicos de cáncer de pulmón en el apartado de diagnóstico anatomopatológico: adenocarcinoma in situ, adenocarcinoma microinvasivo, carcinoma de células grandes, carcinoma adenoescamoso, carcinosarcoma, carcinoma sarcomatoide (fusocelular), carcinoma de células gigantes [OMS].

Comentarios: en caso de biopsia repetida de tumores o formaciones tumorales de tejidos blandos en el contexto de progresión o aparición de nuevas lesiones, se debe comparar su tipo de estructura histológica con el tumor del material de la biopsia primaria realizada para verificar el diagnóstico. Dado que el estudio prioritario en el material de biopsia repetida es el estudio molecular y genético para determinar los mecanismos de resistencia a la terapia administrada, la ICQ/IHQ se realiza únicamente en situaciones de transformación morfológica del tumor. Por ejemplo, en caso de transformación de un adenocarcinoma en un carcinoma neuroendocrino.

Comentarios: el tipo histológico de cáncer de pulmón debe indicarse de acuerdo con la clasificación de la OMS de 2021 (consulte la tabla n.º 1 de Codificación CIE). El grado histológico de malignidad no está validado para el carcinoma epidermoide, tiene un valor pronóstico muy limitado para el adenocarcinoma, pero es obligatorio indicarlo para los tumores neuroendocrinos del pulmón.

Para los pacientes que recibieron quimioterapia neoadyuvante y/o radioterapia antes del tratamiento quirúrgico, se debe realizar una evaluación cuantitativa del grado de regresión morfológica del tumor. Debe calcularse la proporción que representan las células tumorales viables en relación con todo el lecho tumoral. El valor umbral de una regresión morfológica marcada es <10% de células tumorales viables.

En caso de detectarse dos o más nódulos tumorales primarios de cáncer de pulmón, se debe reflejar el contenido de los puntos 1-8 y 12-13 para cada nódulo.

Comentario: para la prueba de PD-L1 mediante IHQ se han desarrollado diferentes clones de anticuerpos. Algunos de ellos son comparables en cuanto a intensidad y proporción de células teñidas, y otros no. Sin embargo, con un alto nivel de expresión de PD-L1, los datos de las pruebas con los anticuerpos 22C3, SP263 y SP142 son comparables en un gran porcentaje de casos y estas pruebas son intercambiables. Los criterios de positividad dependen del anticuerpo utilizado y de la plataforma de tinción. Para las pruebas con anticuerpos de los clones 22C3 y SP263 se debe indicar el porcentaje de células tumorales positivas. Para la prueba con anticuerpos del clon SP142 se debe indicar el porcentaje de células tumorales positivas y el porcentaje de células inmunitarias positivas. Generalmente no se aconseja el uso simultáneo de varias pruebas de IHQ. En el informe del estudio inmunohistoquímica se debe indicar con qué prueba se realizó el estudio y bajo qué criterios se evaluó la expresión de PD-L1.

Actualmente existe poca evidencia que respalde la determinación del estado de PD-L1 del tumor mediante el método de ICQ.

3. Tratamiento, incluyendo terapias farmacológicas y no farmacológicas, dietoterapia y analgesia

3.1. Tratamiento de pacientes con carcinoma pulmonar de células no pequeñas

Uno de los métodos principales de tratamiento del cáncer de pulmón para los estadios I-II y parcialmente III es el quirúrgico. El alcance de la intervención se determina según la extensión del proceso tumoral, la forma histológica del tumor y el estado funcional del paciente.

En el caso de los tumores carcinoides, el método quirúrgico es el principal. Los tumores carcinoides, especialmente sus formas típicas, se caracterizan por una infiltración local menos agresiva crecimiento y metástasis a distancia que otras formas (más frecuentes) de CPNM – carcinoma escamocelular y adenocarcinoma. Los carcinoides se desarrollan con mayor frecuencia en los bronquios principales de 1er, 2º y 3er orden y se caracterizan predominantemente por un crecimiento exofítico e intrabronquial, sin propagación tumoral a lo largo de la pared bronquial, lo que a menudo permite realizar una intervención quirúrgica radical con conservación de órganos, como lobectomía o bilobectomía, utilizando resección y reconstrucción de los bronquios y la tráquea, o una resección radical aislada de los bronquios, la tráquea y su bifurcación con conservación de la función de todo el pulmón (A16.09.018.001. Plastia bronquial. Intervenciones reconstructivas en la tráquea y los bronquios). Al obtener el resultado del examen histológico definitivo de un tumor neuroendocrino típico tras una resección pulmonar atípica diagnóstica con extirpación total del tumor y un margen de resección histológicamente confirmado como negativo (R0) en pacientes con reservas funcionales limitadas, el volumen de resección realizado debe considerarse suficiente. La extirpación endoscópica o endobronquial de los tumores carcinoides puede llevarse a cabo en pacientes sin infiltración tumoral de toda la pared bronquial, en quienes por uno u otro motivo no es posible realizar una resección radical del pulmón y del bronquio por vía abierta o mediante abordaje toracoscópico. Durante la exploración preoperatoria, siempre resulta difícil determinar la profundidad real de la afectación de la pared bronquial por el tumor [14, 17].

3.1.1. Principios de tratamiento para pacientes con estadios 0-IIIA de la enfermedad

Los pacientes con estadios 0-IIIA de CPNM y con estadio IIIB (T3N2) son potencialmente operables (siendo posible la resección R0), teniendo en cuenta los parámetros funcionales [1, 2].

• En pacientes con estadios 0-IIIA de CPNM, se recomienda el tratamiento quirúrgico con el fin de aumentar la supervivencia de dichos pacientes, siempre que se cumplan los requisitos para una cirugía radical (resección R0) y la operabilidad funcional. Al planificar una intervención quirúrgica con un volumen de neumonectomía, se deben debatir las opciones terapéuticas posibles en una sesión clínica multidisciplinaria (comité de tumores) con la participación, entre otros, del paciente [7, 12].

NEN CNCE 5Nivel de evidencia de las recomendaciones: C (nivel de certeza de la evidencia: 5).

Comentarios: el volumen quirúrgico estándar incluye la resección pulmonar anatómica (segmentectomía, lobectomía/bilobectomía o neumonectomía) con linfadenectomía mediastínica sistemática ipsilateral (extirpación de al menos 6 ganglios linfáticos: al menos 3 hiliares o broncopulmonares, y al menos 3 mediastínicos de 3 grupos diferentes, incluido al menos 1 ganglio linfático del grupo subcarinal)

Para los pacientes con T3 (diseminación en el mismo lóbulo), se puede ofrecer tratamiento quirúrgico

Para los pacientes con T4 (diseminación en otro lóbulo), el tratamiento quirúrgico puede considerarse como una opción viable.

Las intervenciones toracoscópicas en la forma clínica del cáncer de pulmón en estadio I pueden considerarse como una opción estándar de tratamiento quirúrgico junto con las intervenciones abiertas convencionales [15-20].

Las operaciones toracoscópicas en el estadio II se deben realizar preferentemente solo en centros médicos con gran experiencia en este tipo de intervenciones quirúrgicas.

• En pacientes del grupo de alto riesgo con estadio IB (afectación de la pleura visceral, invasión vascular, bajo grado de diferenciación, tratamiento quirúrgico consistente en resección atípica, Nx, edad menor de 75 años), se recomienda la quimioterapia (QT) adyuvante con el fin de aumentar la supervivencia de dichos pacientes [20].

NCA ANND 1Nivel de certeza de las recomendaciones: A (nivel de evidencia científica: 1)

• A los pacientes con una extensión de la enfermedad cT1-2N0 en los que no sea posible realizar el tratamiento quirúrgico o que rechacen el mismo, se les recomienda la radioterapia estereotáctica corporal hipofraccionada externa (A07.30.009.001 radioterapia externa con intensidad modulada, incluidas IMRT, IGRT, VMAT y radioterapia estereotáctica) bajo un programa radical (irradiación a altas dosis) utilizando dosis fraccionadas grandes (dosis por fracción [DPF] de 10-18 Gy, dosis total [DT] de 50-54 Gy) con el fin de aumentar la supervivencia de dichos pacientes [11, 24].

NEN CNCE 5Nivel de evidencia de las recomendaciones: C (nivel de certeza de la evidencia: 5)

• En ausencia de verificación morfológica, la decisión de administrar radioterapia estereotáctica en esta categoría de pacientes puede ser tomada por el comité médico ampliado de la organización sanitaria basándose en la evolución de los datos radiológicos (TC o PET-TC). La confirmación mediante biopsia antes de la radioterapia estereotáctica corporal (SBRT) es altamente recomendable, pero no constituye un requisito obligatorio si este procedimiento conlleva un alto riesgo de complicaciones.

Posibles esquemas de fraccionamiento:

• 7,5 Gy en 8 fracciones para tumores ultracentrales*

• 12 Gy en 5 fracciones para tumores centrales

• 20 Gy en 3 fracciones para tumores periféricos

* Al irradiar tumores ultracentrales (el volumen blanco planificado linda con el árbol bronquial proximal, el esófago o la tráquea, o se superpone a ellos), es aconsejable utilizar un esquema con fraccionamiento estándar [7, 12, 19, 32].

NEN CNCE 5Nivel de evidencia de las recomendaciones: C (nivel de certeza de la evidencia: 5)

Comentario: el tratamiento se lleva a cabo utilizando métodos de control respiratorio.

• A los pacientes con CPNM en estadio II se les recomienda la administración de tratamiento médico antineoplásico adyuvante con el fin de mejorar las tasas de supervivencia (consulte la tabla 3). El tratamiento antineoplásico preoperatorio en este grupo de pacientes no se recomienda debido a la falta de evidencia sobre su impacto en la supervivencia [20–23].

NGR BNCA 2Nivel de grado de recomendación – B (nivel de certeza de la evidencia – 2).

Comentarios: para ver los regímenes de tratamiento médico antineoplásico adyuvante, consulte la tabla 3.

• A los pacientes con CPNM en estadio II en los que no sea posible realizar el tratamiento quirúrgico se les recomienda quimioterapia, radioterapia o quimiorradioterapia con el fin de aumentar su supervivencia [7, 12, 19].

NEN CNCE 5Nivel de evidencia de las recomendaciones: C (nivel de certeza de la evidencia: 5).

• Se recomienda tratamiento médico neoadyuvante (2-4 ciclos) en pacientes operables con estadio IIIA (con afectación ganglionar N2) y estadio IIIB operable (T3N2), demostrado mediante examen anatomopatológico de tejido de biopsia (quirúrgico) o PET/TC, como una etapa del tratamiento combinado [294].

NCA CNND 4Nivel de certeza de las recomendaciones: C (nivel de evidencia científica: 4).

Los pacientes candidatos a tratamiento médico neoadyuvante (pacientes operables con estadio IIIA [con afectación ganglionar N2], estadio IIIB operable [T3N2], confirmado por anatomía patológica de material de biopsia [quirúrgico] o PET-TC, con una expresión de PD-L1 >1% en el momento del diagnóstico inicial) son elegibles para quimioterapia neoadyuvante en combinación con inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI, L01F Anticuerpos monoclonales y conjugados de anticuerpos): #nivolumab** 360 mg cada 3 semanas [334], o #pembrolizumab** 200 mg cada 3 semanas, o #durvalumab** 1500 mg cada 3 semanas [347] (para pacientes con estadios limítrofes resecables) + regímenes de quimioterapia basados en platino (para los regímenes de tratamiento médico neoadyuvante, consulte la tabla 2). Las contraindicaciones para la administración de ICI pueden incluir trastornos autoinmunes activos o documentados previamente, tratamiento inmunosupresor y mutaciones oncogénicas asociadas a un menor beneficio de la inmunoterapia (mutaciones de EGFR, translocaciones de ALK).

Tabla 2. Esquemas recomendados de tratamiento médico neoadyuvante combinado en el cáncer de pulmón no microcítico

** Medicamentos vitales y esenciales;

# – medicamento utilizado fuera de las indicaciones aprobadas, contraindicaciones, vías de administración y dosis contenidas en la ficha técnica del medicamento.

Nota: la dosis real de carboplatino** se calcula de forma individual, basándose en los niveles de creatinina en el análisis de sangre del paciente el día anterior al tratamiento.

• Se recomienda la QT adyuvante, en ausencia de contraindicaciones, a los pacientes en todos los casos N+ con el fin de aumentar la supervivencia de dichos pacientes [2].

NEN CNCE 5Nivel de evidencia de las recomendaciones: C (nivel de certeza de la evidencia: 5).

• Se recomienda la RT a los pacientes con CPNM en caso de cirugía no radical (R+), ya que reduce el riesgo de recidiva en estos pacientes [7].

NEN CNCE 5Nivel de evidencia de las recomendaciones: C (nivel de certeza de la evidencia: 5).

Las indicaciones relativas para la RT postoperatoria en pacientes con CPNM pueden incluir:

• extensión extracapsular en N2;

• afectación del ganglio linfático resecado más alto (resección potencialmente no radical);

• linfadenectomía inadecuada y/o N2 con afectación de la cápsula tumoral: con el fin de mejorar el control locorregional, se recomienda QRT (enfoque secuencial) hasta 54 Gy con fraccionamiento estándar [11].

La RT postoperatoria no afecta a la SG de los pacientes con CPNM.

NEN CNCE 5Nivel de evidencia de las recomendaciones: C (nivel de certeza de la evidencia: 5).

Tabla 3. Regímenes recomendados de terapia sistémica adyuvante, incluidos los esquemas de tratamiento perioperatorio

• Tras completar de 1 a 4 ciclos de quimioterapia basada en platino, en pacientes con expresión positiva de PD-L1 en ≥50 % de las células tumorales sin mutaciones activadoras en los genes EGFR, ALK, se recomienda la inmunoterapia de mantenimiento con atezolizumab** (si no se administró terapia neoadyuvante con inclusión de inmunoterapia) [240].

NPR ANCE 2Nivel de certeza de las recomendaciones: A (nivel de evidencia científica: 2).

• En pacientes con estadios Ib-IIIA, al detectar mutaciones activadoras del gen EGFR (deleciones en el exón 19; sustitución puntual p.L858R en el exón 21), se recomienda terapia dirigida adyuvante con inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico de 3ª generación, osimertinib** (inhibidores de proteína cinasa L01E) durante 3 años, con el fin de mejorar la supervivencia libre de recidiva y la supervivencia global en dichos pacientes. La terapia dirigida puede iniciarse después de la QT adyuvante (hasta 26 semanas después de la cirugía) o en lugar de la QT adyuvante (hasta 10 semanas después de la cirugía) [204].

NPR ANCE 2Nivel de certeza de las recomendaciones: A (nivel de evidencia científica: 2).

• En pacientes en estadio Ib-IIIA con translocación ALK detectada, la terapia adyuvante con alectinib** 600 mg 2 veces al día durante 2 años mejoró las tasas de supervivencia libre de enfermedad [239]. Si el tumor es inicialmente inresecable en pacientes con buen estado general (0-1 puntos en la escala ECOG, apéndice G3) en estadio IIIA, en la 1.ª etapa se recomienda quimiorradioterapia concomitante; en pacientes con una puntuación de 2 puntos en la escala de evaluación del estado general del paciente del Grupo Oncológico Cooperativo del Este ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status), es preferible el uso secuencial de ambos métodos para mejorar la supervivencia de estos pacientes [2]. Los enfoques recomendados para la realización de la quimiorradioterapia y el manejo de los pacientes tras su finalización se describen en la sección 3.1.2.

NEN CNCE 5Nivel de evidencia de las recomendaciones: C (nivel de certeza de la evidencia: 5).

• A los pacientes con estadio IIIA de la enfermedad tras finalizar la quimiorradioterapia concomitante que no presenten signos de progresión de la enfermedad (la TC de control [tomografía computarizada de tórax con contraste intravenoso en bolo, tomografía computarizada de abdomen y espacio retroperitoneal con contraste intravenoso en bolo] debe realizarse inmediatamente después de finalizar la quimiorradioterapia), sin mutaciones activadoras en el gen EGFR/ALK y con un nivel de expresión de PD-L1 superior al 1 %, se les recomienda inmunoterapia de mantenimiento con durvalumab**. Con el inicio de la fase de mantenimiento a más tardar 60 días después de finalizar la radioterapia, con el objetivo de mejorar la supervivencia libre de progresión y la supervivencia global en estos pacientes. El fármaco se administra a una dosis de 10 mg/kg en perfusión intravenosa de 60 minutos cada 2 semanas, o a una dosis de 1500 mg una vez cada 4 semanas durante al menos 12 meses, o hasta la progresión o el desarrollo de toxicidad inaceptable [40,42].

NPR BNCE 2Nivel de certeza de las recomendaciones: B (nivel de evidencia científica: 2).

3.1.2. Principios de tratamiento para pacientes con estadio IIIB-IIIC de la enfermedad

• A los pacientes con CPNM en estadio IIIB-IIIC en la 1.ª etapa se recomienda la quimiorradioterapia concomitante para lograr la remisión y aumentar la supervivencia [23,35]. Los objetivos más importantes de la radioterapia moderna son lograr el máximo control del tumor y minimizar la toxicidad del tratamiento. El estándar tecnológico mínimo es la radioterapia tridimensional conformada (3D-CRT).

NPR ANCE 1Nivel de certeza de las recomendaciones: A (nivel de evidencia científica: 1).

Comentarios: Los estadios IIIB y IIIC son inoperables; el estadio IIIB (T3N2) es potencialmente operable (siempre que sea posible una resección R0). Para esta categoría de pacientes, se puede realizar quimiorradioterapia concomitante (preferiblemente) o secuencial como tratamiento principal. La dosis total acumulada planificada de radioterapia en el marco de la quimiorradioterapia debe ser de 60 Gy (± 10 %) en el transcurso de 6 semanas (las interrupciones del tratamiento reducen la eficacia); los regímenes de quimioterapia recomendados para la quimiorradioterapia concomitante se presentan en la tabla 4. Los regímenes de quimioterapia incluyen compuestos de platino: cisplatino** o carboplatino** en caso de contraindicaciones al cisplatino**.

La quimiorradioterapia concomitante ofrece resultados superiores en comparación con la secuencial en pacientes con CPNM en estadio III inresecable; sin embargo, es más tóxica y solo se prescribe a pacientes con un estado general satisfactorio (0-1 puntos en la escala ECOG). En caso de un estado debilitado del paciente (2 puntos en la escala ECOG), es aconsejable el uso secuencial de quimioterapia y radioterapia. La cuestión de la estrategia de manejo se decide de forma individual en una sesión clínica multidisciplinar.

Los objetivos más importantes de la radioterapia moderna son maximizar el control del tumor y minimizar la toxicidad del tratamiento. El estándar tecnológico mínimo es la radioterapia tridimensional conformada (3D-CRT).

Las tecnologías más «avanzadas» son apropiadas cuando es necesario para la administración segura de la dosis de radioterapia. Estas tecnologías incluyen (pero no se limitan a ellas) la TC 4D y/o PET-TC, IMRT, VMAT, IGRT (radioterapia externa conformada, incluidas IMRT, IGRT, VMAT, estereotáctica) y sincronización respiratoria.

Los ensayos aleatorizados de las tecnologías de radioterapia utilizadas hoy en día demuestran una reducción de la toxicidad y una mejora de la supervivencia en comparación con los métodos más antiguos. En el ensayo prospectivo de programas «radicales» de quimiorradioterapia para pacientes con CPNM en estadio III (RTOG 0617), la técnica IMRT se asoció con una reducción de casi el 60 % (del 7,9 % al 3,5 %) en la tasa de neumonitis por radiación, así como con mejoras similares en la supervivencia y el control tumoral en comparación con la radioterapia 3D conformada.

Radioterapia externa del tumor primario y de los ganglios linfáticos afectados: radioterapia con IMRT, VMAT, IGRT, sincronización respiratoria (requisitos mínimos necesarios: radioterapia tridimensional conformada 3D), dosis por fracción (DxF) de 2 Gy, dosis total acumulada (DTA) de 60 Gy +/- 10 % Gy (TC, PET).

La administración de QT de inducción no es aconsejable, ya que este enfoque no permite lograr ventajas en eficacia sobre la QRT estándar. La QT de inducción debe considerarse en casos de tumores de gran tamaño y cuando no sea posible alcanzar los volúmenes de irradiación programados. No está indicada la QT de consolidación tras la QRT debido a la ausencia de ventajas en la SSP. Los regímenes de quimioterapia utilizados en combinación con la radioterapia se indican en la tabla 4.

Tabla 4. Regímenes de quimioterapia utilizados frecuentemente en el tratamiento de los estadios IIIA, IIIB y IIIC de CPNM en combinación con radioterapia

Nota: la dosis real de carboplatino** se calcula de forma individual, basándose en el nivel de creatinina en sangre del paciente el día anterior al tratamiento.

• Tras finalizar la QRT en modalidad concurrente o secuencial, a los pacientes sin signos de progresión de la enfermedad (TC de control de tórax y ecografía abdominal (compleja), y otros estudios adicionales según criterio clínico realizados inmediatamente después de finalizar la QRT) y sin contraindicaciones para la inmunoterapia, sin mutaciones activadoras en el gen EGFR/ALK y con un nivel de expresión de PD-L1 superior al 1%, se recomienda la inmunoterapia con durvalumab**. Con el inicio de la fase de mantenimiento a más tardar 60 días**, independientemente de la finalización de la radioterapia y del nivel de expresión de PD-L1 [42].

NPR ANCE 2Nivel de certeza de las recomendaciones: A (nivel de evidencia científica: 2).

Comentarios: El fármaco se administra a una dosis de 10 mg/kg en perfusión i.v. de 60 minutos cada 2 semanas o a una dosis de 1500 mg en perfusión i.v. de 60 minutos cada 4 semanas durante al menos 12 meses o hasta la progresión o aparición de toxicidad inaceptable. La terapia de mantenimiento con durvalumab** en pacientes con mutaciones controladoradas en los genes EGFR o ALK puede asociarse a una menor eficacia [42].

• En pacientes con mutaciones activadoras en el gen EGFR (deleción en el exón 19 y mutación L858R), se recomienda la terapia de mantenimiento con osimertinib** (80 mg al día por vía oral hasta la progresión o toxicidad inaceptable) tras la QRT, ya que mejora la supervivencia libre de recaída [241, 345].

NPR ANCE 2Nivel de certeza de las recomendaciones: A (nivel de evidencia científica: 2).

En pacientes con recidivas locorregionales irresecables tras tratamiento quirúrgico radical, es posible administrar QRT. Se pueden administrar 3-4 ciclos de QT antes de la RT, o bien 2-4 ciclos de QT concurrentes con la RT. Tras finalizar la RT, en ausencia de signos de progresión de la enfermedad, se debe valorar la administración de inmunoterapia de consolidación con durvalumab** durante 12 meses. Para lograr la máxima eficacia y seguridad del tratamiento combinado (QRT + inmunoterapia), es fundamental la planificación multidisciplinar de la estrategia de tratamiento en pacientes con CPNM en estadio III, la continuidad asistencial entre especialistas y la reducción de los plazos entre el final de la QRT y el inicio de la inmunoterapia.

• En caso de contraindicaciones para la QRT, se recomienda administrar tratamiento médico sistémico (véase la sección 3.1.3.1), incluyendo terapia dirigida e inmunoterapia. Si existen contraindicaciones para la quimioterapia, se puede valorar la opción de administrar RT en monoterapia [317].

NEN CNCE 5Nivel de evidencia de las recomendaciones: C (nivel de certeza de la evidencia: 5).

3.1.3. Principios de tratamiento para pacientes con estadio IV de la enfermedad

• A los pacientes en estadio IV se les recomienda prescribir tratamiento teniendo en cuenta los factores predictivos y pronósticos [43, 44].

NEN CNCE 5Nivel de evidencia de las recomendaciones: C (nivel de certeza de la evidencia: 5).

Comentarios: los regímenes de 1.ª línea de quimioterapia combinada basada en platino para el cáncer de pulmón no microcítico en estadio IV se presentan en la tabla 5.

• En caso de detectarse mutaciones activadoras del gen EGFR (exones 18-21) o translocaciones ALK, ROS1, o la mutación BRAF V600E, se recomienda la administración de terapia dirigida [43–51] (consúltese la sección 3.1.3.4.).

NEN CNCE 5Nivel de evidencia de las recomendaciones: C (nivel de certeza de la evidencia: 5).

• Ante la ausencia de alteraciones moleculares controladoradas, se recomienda QT, quimioinmunoterapia o IT dependiendo de diversos parámetros clínicos y laboratorio, en algunos casos teniendo en cuenta el nivel de expresión de PD-L1 por las células tumorales (véase 3.1.3.1 Quimioterapia de 1.ª línea) [12].

NEN CNCE 5Nivel de evidencia de las recomendaciones: C (nivel de certeza de la evidencia: 5).

3.1.3.1. Quimioterapia de 1.ª línea

A continuación se presentan las recomendaciones sobre el uso de regímenes activos de 1.ª línea de QT combinada basada en platino para el tratamiento de pacientes con CPNM en estadio IV (tabla 5).

Tabla 5. Regímenes activos de 1.ª línea de quimioterapia combinada basada en platino para el cáncer de pulmón no microcítico en estadio IV

** Medicamentos vitales y esenciales;

# – Fármaco utilizado fuera de las indicaciones aprobadas, de las contraindicaciones, de las vías de administración y de las dosis contenidas en la ficha técnica del medicamento.

Nota: la dosis real de carboplatino** se calcula de forma individual, basándose en el valor de creatinina en el análisis de sangre del paciente el día anterior al tratamiento.

Abreviaturas: i.v. – intravenoso, AUC – área bajo la curva farmacológica.

Comentario: la combinación de cisplatino** con pemetrexed** en pacientes con CPNM no escamoso demostró superioridad frente a la combinación con gencitabina** en un metaanálisis [60].

• A todos los pacientes con CPNM en estadio IV sin mutaciones activadoras, con un estado general de 0-2 puntos según la escala ECOG (véase el apéndice G3) y en ausencia de contraindicaciones, se les recomienda la administración de QT combinada basada en platino [62–64].

NPR ANCE 1Nivel de certeza de las recomendaciones: A (nivel de evidencia científica: 1).

Comentarios: los regímenes se presentan en la tabla 5. Se recomiendan 4 ciclos de quimioterapia con control del crecimiento tumoral (estabilización, regresión completa o parcial); el número de ciclos puede aumentarse hasta 6 en caso de un efecto objetivo progresivo y una tolerabilidad satisfactoria [65]. En el cáncer de pulmón no escamoso, si no hay signos de progresión de la enfermedad tras 4-6 ciclos de tratamiento, es posible el tratamiento de mantenimiento con pemetrexed**, bevacizumab** o una combinación de ambos, si estos fármacos formaban parte del régimen de primera línea. Para controlar la eficacia del tratamiento, es necesario realizar exploraciones mediante métodos de imagen objetiva (TC, radiografía, RMN, PET-TC, gammagrafía ósea) antes de iniciar el tratamiento, después de cada 2 ciclos de quimioterapia a las 2 semanas aproximadamente desde el primer día del ciclo par y, posteriormente, cada 6-12 semanas según las indicaciones clínicas. Se considera oportuno utilizar el mismo método de evaluación que antes de iniciar el tratamiento.

• Se recomienda considerar la posibilidad de monoterapia (vinorelbina**, gemcitabina**, etopósido**, pemetrexed**) para el tratamiento de pacientes con una puntuación de 2 en la escala ECOG (véase el apéndice G3); como opción mínima de tratamiento.

• etopósido** 50 mg/m² por vía oral durante 14-21 días con repetición de los ciclos cada 28 días [54; 273, 297];

NEN CNDD 4Nivel de evidencia de las recomendaciones: C (nivel de certeza de la evidencia: 4).

• vinorelbina** (por vía oral o intravenosa), pemetrexed** (en el CPNM no escamoso), taxanos, gemcitabina** [67–69].

NGR BNCA 2Nivel de grado de recomendación – B (nivel de certeza de la evidencia – 2).

Comentarios: ver los regímenes en la tab. 6.

• inmunoterapia en monoterapia con pembrolizumab** con un nivel de expresión de PD-L1 >50% [78],

NPR ANCE 2Nivel de certeza de las recomendaciones: A (nivel de evidencia científica: 2).

• En caso de intolerancia a la quimioterapia y expresión de PD-L1 >1%, se puede recomendar pembrolizumab** [242].

NGR BNCA 2Nivel de grado de recomendación – B (nivel de certeza de la evidencia – 2).

• En caso de intolerancia a la quimioterapia y ECOG 2 con cualquier nivel de PD-L1, puede recomendarse el atezolizumab** [242]

NGR BNCA 2Nivel de grado de recomendación – B (nivel de certeza de la evidencia – 2).

Tabla 6. Regímenes terapéuticos para el tratamiento de pacientes con una puntuación de 2 en la escala ECOG

Abreviaturas: i.v. – intravenoso, CPNM – cáncer de pulmón no microcítico.

** Medicamentos vitales y esenciales.

3.1.3.2. Inmunoterapia

La inmunoterapia es un tipo eficaz de tratamiento farmacológico sistémico en el CPNM e incluye inhibidores de puntos de control (L01X Otros antineoplásicos). En el CPNM se utilizan inhibidores de puntos de control inmunitario PD-1 (nivolumab**, pembrolizumab**, proлгоlimab**), del ligando PD-L1 (atezolizumab**, durvalumab**) y de CTLA-4 (#ipilimumab**).

Las recomendaciones sobre el uso de los regímenes farmacológicos prescritos en el marco de la inmunoterapia y la quimioterapia para el tratamiento de pacientes con CPNM (tab. 7) se presentan a continuación.

Tabla 7. Inmuno- e inmunoquimioterapia en la primera línea de tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico.

** Medicamentos vitales y esenciales;

# – fármaco utilizado fuera de las indicaciones aprobadas, contraindicaciones, vías de administración y dosis contenidas en las instrucciones de uso del medicamento.

Notas: la dosis real de carboplatino** se calcula de forma individual, basándose en el nivel de creatinina en el análisis de sangre del paciente el día anterior al tratamiento).

Abreviaturas: IV – intravenoso, AUC – área bajo la curva farmacocinética.

Es posible el uso de inmunoterapia en combinación con fármacos citostáticos (L01BA Análogos del ácido fólico, L01CD Taxanos, L01XA Compuestos de platino) y en monoterapia. El uso de inmunoterapia es aconsejable en pacientes sin mutaciones activadoras de EGFR, BRAF o traslocaciones de ALK, ROS1.

Comentario: la inmunoterapia puede considerarse más eficaz solo en pacientes con nivel alto (≥50% de células tumorales) o ultraalto (≥90% de células tumorales) de expresión de PD-L1. En los demás grupos (1-49%, <1%) el número de pacientes sensibles es reducido, y en la actualidad no existen criterios para identificar a dichos pacientes antes del tratamiento, por lo que la aplicación de inmunoterapia es aconsejable en combinación con quimioterapia, lo cual, sin embargo, no se acompaña de una mejora crítica de los resultados para el grupo de pacientes con ausencia de expresión de PD-L1 [246- 253].

En pacientes con una expresión de PD-L1 en ≥50% de las células tumorales, la adición de terapia con inhibidores de puntos de control (otros fármacos antineoplásicos) es altamente recomendable. En casos de expresión alta (≥50%) y aún más ultraalta de PD-L1 (≥90%), antecedentes de tabaquismo, baja carga tumoral y ausencia de síntomas pronunciados asociados al proceso tumoral, es posible utilizar la inmunoterapia sin el componente citostático: pembrolizumab** [246, 251], atezolizumab** [247, 248, 253].

En caso de intolerancia a la QT como inmunoterapia de 1.ª línea en el CPNM avanzado con expresión de PD-L1 en ≥1% de las células tumorales y ausencia de mutaciones activadoras en los genes EGFR, BRAF, translocaciones de ALK/ROS1 es posible administrar terapia anti-PD-1 con anticuerpos monoclonales (AcM) pembrolizumab** 200 mg IV en 30 min cada 3 semanas o 400 mg IV en 30 min cada 6 semanas.

En caso de intolerancia a la QT en pacientes debilitados (ECOG 2), también se puede utilizar la inmunoterapia con atezolizumab** en monoterapia sin tener en cuenta el estado de PD-L1 [242].

Si la expresión de PD-L1 es >50%, con una alta carga tumoral y síntomas clínicos pronunciados, es preferible considerar el uso de quimioinmunoterapia debido a su mayor eficacia inmediata [243, 244].

Comentario: el pembrolizumab** se prescribe a una dosis de 200 mg IV, administrado en 30 min cada 3 semanas o pembrolizumab** 400 mg cada 6 semanas, administrado por vía intravenosa en perfusión de 30 minutos [77, 221]; el atezolizumab** se prescribe a una de las siguientes dosis [90, 215–217, 218]: 1200 mg IV cada 3 semanas, 840 mg IV cada 2 semanas o 1680 mg IV cada 4 semanas [219].

Es posible utilizar la forma farmacéutica de atezolizumab para administración subcutánea a una dosis de 1875 mg/15 ml (independientemente del peso corporal del paciente) 1 vez cada 3 semanas. El perfil farmacocinético, la eficacia clínica y la seguridad de la administración subcutánea de atezolizumab** a una dosis de 1875 mg son equivalentes a la administración intravenosa estándar de atezolizumab** a una dosis de 1200 mg [286].

No se ha demostrado la superioridad de ninguno de los regímenes sobre las demás opciones, por lo que la elección puede realizarse teniendo en cuenta factores organizativos, financieros, económicos u otros.

En caso de riesgo de deterioro rápido si la respuesta tumoral al tratamiento no es suficientemente profunda o rápida en pacientes con un nivel elevado de expresión de PD-L1 y en pacientes con un nivel de expresión moderado o negativo, es aconsejable utilizar una combinación de inhibidores de puntos de control y dobletes de platino citostáticos (inhibidores de puntos de control: L01F anticuerpos monoclonales y conjugados anticuerpo-fármaco, L01BA análogos del ácido fólico, L01CD taxanos, L01XA compuestos de platino). La opción óptima de socios citostáticos combinados depende de la forma histológica del tumor.

• Se recomienda la combinación de IT con QT en pacientes con CPNM no escamoso avanzado según uno de los dos regímenes:

  pembrolizumab** 200 mg + pemetrexed** 500 mg/m² + cisplatino** 75 mg/m² (en caso de intolerancia al cisplatino** – #pemetrexed** 500 mg/m² + carboplatino** AUC 5, cuya dosis real se calcula de forma individual según el nivel de creatinina en el análisis de sangre del paciente el día anterior al tratamiento): perfusión IV 1 vez cada 3 semanas, 4 ciclos; a continuación, terapia de mantenimiento con pembrolizumab** y pemetrexed** hasta la progresión o el desarrollo de toxicidad inaceptable (solo en CPNM no escamoso sin mutaciones activadoras) [83, 246, 250];

  atezolizumab** 1200 mg (es posible utilizar la forma farmacéutica de atezolizumab** para administración subcutánea a una dosis de 1875 mg/15 ml [independientemente del peso corporal del paciente] 1 vez cada 3 semanas [286]) + #paclitaxel** 200 mg/m² (para pacientes de ascendencia asiática oriental – 175 mg/m²) + carboplatino** AUC 6 + bevacizumab** 15 mg/kg en perfusión IV el día 1 cada 3 semanas, 4 ciclos; a continuación, terapia de mantenimiento con atezolizumab** y bevacizumab** a las dosis anteriores hasta la progresión o el desarrollo de toxicidad inaceptable (solo en CPNM no escamoso). Antes de iniciar esta combinación, los pacientes con una mutación genética de EGFR o ALK identificada deben recibir terapia dirigida [248]. Los pacientes con estado positivo para PD-L1 obtienen un mayor beneficio de la administración de inmunoterapia, según los datos de los ensayos clínicos.

• IT doble (#nivolumab** 3 mg/kg en perfusión 1 vez cada 2 semanas + #ipilimumab** 1 mg/kg en perfusión IV 1 vez cada 6 semanas hasta la progresión o toxicidad inaceptable, como máximo hasta 2 años) y/o IT doble (nivolumab** + #ipilimumab**) en combinación con dos ciclos de QT [219, 220, 253].

NGR BNCA 2Nivel de grado de recomendación – B (nivel de certeza de la evidencia – 2).

Comentario: la elección a favor de regímenes que contienen bevacizumab para lograr la máxima eficacia inmediata o reducir la carga tumoral [252].

• A los pacientes con CPNM epidermoide avanzado se les puede recomendar la combinación de inmunoterapia (IT) con quimioterapia (QT) en el siguiente régimen:

  • pembrolizumab** 200 mg + #paclitaxel** 200 mg/m² el día 1 + carboplatino** AUC 6 (véase el cálculo de la dosis exacta más arriba) el día 1 cada 3 semanas, 4 ciclos; posteriormente, terapia de mantenimiento con pembrolizumab** hasta la progresión o el desarrollo de toxicidad inaceptable [81,251], o doble IT (#nivolumab** 3 mg/kg en perfusión cada 2 semanas + #ipilimumab** 1 mg/kg en perfusión intravenosa cada 6 semanas hasta la progresión o toxicidad inaceptable, como máximo hasta 2 años) y/o doble IT (nivolumab** + #ipilimumab**) en combinación con dos ciclos de QT [219,253].

NPR ANCE 2Nivel de certeza de las recomendaciones: A (nivel de evidencia científica: 2).

Comentarios: la reanudación de los fármacos de esta clase es posible en la 2.ª y 3.ª líneas de tratamiento si la 1.ª línea de IT se completó sin signos de progresión tumoral y/o sin fenómenos de toxicidad inaceptable. El tratamiento se administra de forma continua hasta la progresión o el desarrollo de toxicidad inaceptable.

Actualmente no existen resultados de comparaciones directas entre las diferentes opciones de inmunoquimioterapia. Según las comparaciones indirectas, los resultados del uso de cualquiera de los regímenes son similares para cualquier variante histológica, con independencia de la expresión de PD-L1.

En las comparaciones indirectas, la combinación de dos fármacos inmunoterápicos muestra una cierta ventaja en cuanto a la proporción de pacientes libres de progresión durante 3 o más años, así como en pacientes con antecedentes de tabaquismo y niveles negativos de expresión de PD-L1. La combinación de nivolumab** e #ipilimumab** en combinación con dos ciclos de QT ha demostrado beneficio en ensayos clínicos en cohortes de pacientes con carcinoma de pulmón de células escamosas, así como en ausencia de expresión de PD-L1.

El cambio entre fármacos pertenecientes a los inhibidores de PD-L1 y PD-1 no se acompaña de un empeoramiento de los resultados ni de un aumento de las manifestaciones de toxicidad [294].

Las desviaciones de las instrucciones de uso deben estar justificadas por la situación clínica y confirmadas por decisión de la comisión médica de la organización sanitaria. Según los datos disponibles de estudios no aleatorizados, la reducción de la densidad de dosis de los inhibidores de PD-1 (L01X Otros fármacos antineoplásicos) puede no ir acompañada de un empeoramiento de los resultados inmediatos y a largo plazo del tratamiento (por ejemplo, #pembrolizumab** 100 mg una vez cada 3 semanas, #pembrolizumab** 300 mg una vez cada 6 semanas, #nivolumab** 100 mg una vez cada 3 semanas) [387, 388, 390].

3.1.3.3. Tratamiento farmacológico de 2.ª línea

El uso de la terapia sistémica en la 2.ª línea puede reducir la gravedad de los síntomas asociados al CPNM y aumentar la esperanza de vida de determinados pacientes. La segunda línea de terapia se utiliza estrictamente en caso de progresión del proceso tumoral durante o después del tratamiento de primera línea. Al seleccionar la opción de tratamiento, se debe tener en posible consideración el impacto en la calidad de vida del paciente, teniendo en cuenta las comorbilidades [84].

Todos los pacientes que presenten progresión tras la primera línea de tratamiento pueden dividirse en cuatro grupos:

1) pacientes que no han recibido previamente IT;

2) pacientes sensibles a la inmunoterapia (progresión a los 6-8 meses de finalizar la inmunoterapia, administrada ya sea en monoterapia, o como mantenimiento tras una combinación con QT finalizada, o bien al alcanzar la duración prevista —por ejemplo, 2 años para pembrolizumab**—, debido a toxicidad u otros motivos);

3) pacientes sensibles a los compuestos de platino, pero resistentes a la terapia con inhibidores de puntos de control inmunitario (otros fármacos antineoplásicos): progresión durante la inmunoterapia tras 6-8 meses de régimen de mantenimiento o de monoterapia de primera línea;

4) pacientes resistentes a la inmunoterapia y a la terapia con compuestos de platino.

• Tras la 1.ª línea de QT en pacientes con carcinoma escamoso o no escamoso sin mutaciones activadoras de EGFR/ALK conocidas, se recomienda la IT con anticuerpos monoclonales frente a PD-(L)1, si no se administraron en la 1.ª línea: nivolumab** [83, 84], atezolizumab** [85] o pembrolizumab** [86]. La eficacia de estos anticuerpos monoclonales aumenta (en comparación con la QT) a medida que se incrementa el nivel de expresión [87].

NPR ANCE 2Nivel de certeza de las recomendaciones: A (nivel de evidencia científica: 2).

• En el segundo grupo de pacientes se recomienda la reintroducción de la IT con anticuerpos monoclonales frente a PD-(L)1: nivolumab** [85, 86], atezolizumab** [87] o pembrolizumab** en caso de expresión de PD-L1 en ≥1 % de las células tumorales [87].

NPR ANCE 2Nivel de certeza de las recomendaciones: A (nivel de evidencia científica: 2).

Comentarios: La eficacia de estos anticuerpos monoclonales aumenta (en comparación con la QT) con el incremento del nivel de expresión de PD-L1 [88].

Comentarios: es posible cambiar el régimen de dosis y el intervalo de administración de nivolumab** de 3 mg/kg o 240 mg una vez cada 2 semanas a 480 mg una vez cada 4 semanas y viceversa de la siguiente manera:

• Si el paciente recibía nivolumab** a una dosis de 3 mg/kg o 240 mg una vez cada 2 semanas, la primera dosis de 480 mg debe administrarse a las 2 semanas y posteriormente continuar el tratamiento a la dosis de 480 mg una vez cada 4 semanas.

• Si el paciente recibía nivolumab** a la dosis de 480 mg una vez cada 4 semanas, la primera dosis de 3 mg/kg o 240 mg debe administrarse a las 4 semanas y posteriormente continuar el tratamiento a la dosis de 3 mg/kg o 240 mg una vez cada 2 semanas.

• o

  pembrolizumab** a una dosis de 400 mg cada 6 semanas por vía intravenosa en perfusión de 30 minutos [221].

NEN CNCE 5Nivel de evidencia de las recomendaciones: C (nivel de certeza de la evidencia: 5).

• Atezolizumab** está recomendado para el tratamiento de pacientes con CPNM escamoso y no escamoso [86] en uno de los tres regímenes de dosis:

  - 1200 mg i.v. cada 3 semanas,

  - 840 mg i.v. cada 2 semanas,

  - 1680 mg i.v. cada 4 semanas [87, 92, 286].

Se puede utilizar la formulación farmacéutica de atezolizumab** para administración subcutánea a una dosis de 1875 mg / 15 ml (independientemente del peso corporal del paciente) una vez cada 3 semanas. El perfil farmacocinético, la eficacia clínica y la seguridad de la administración subcutánea de atezolizumab** a una dosis de 1875 mg son equivalentes a la administración intravenosa estándar de atezolizumab** a una dosis de 1200 mg.

NPR BNCE 2Nivel de certeza de las recomendaciones: B (nivel de evidencia científica: 2).

Comentario: no existen diferencias probadas en la eficacia entre los diferentes anticuerpos o regímenes, por lo que la decisión sobre la elección del fármaco y el pauta de administración debe tomarse teniendo en cuenta factores organizativos.

• En el tercer grupo se recomienda la administración de combinaciones con compuestos de platino a pacientes en un estado general satisfactorio (0-1 puntos en la escala ECOG, apéndice G3) cuando se hayan agotado las opciones de terapia dirigida en presencia de mutaciones activadoras conocidas, en ausencia de mutaciones activadoras y con un intervalo libre de progresión prolongado tras la primera línea de tratamiento basada en platino [7, 12].

NEN CNCE 5Nivel de evidencia de las recomendaciones: C (nivel de certeza de la evidencia: 5).

Para la gemcitabina, el grado de recomendación es C (nivel de certeza de la evidencia: 4).

Comentario: la elección entre realizar inmunoterapia o la reintroducción de un doblete de platino en pacientes con un intervalo libre de progresión prolongado tras finalizar la primera línea de tratamiento basada en platino puede realizarse según los principios de prescripción de la primera línea, teniendo en cuenta el nivel de expresión de PD-L1.

Nivel de certeza de la evidencia: B (nivel de certeza de la evidencia: 2).

Comentario: debe señalarse que la eficacia clínica de estos medicamentos en este grupo de pacientes es menor que la de la IT y la QT.

• La administración de la 3.ª línea y sucesivas de tratamiento se recomienda a los pacientes en un estado general satisfactorio (0-1 puntos en la escala ECOG) que dispongan de opciones terapéuticas no utilizadas previamente con un mecanismo de efecto antineoplásico fundamentalmente diferente, con el fin de lograr la remisión y prolongar la vida [7, 12].

Nivel de certeza de la evidencia: C (nivel de certeza de la evidencia: 5).

3.1.3.4. Terapia molecular dirigida: EGFR+, ALK/ROS1+, BRAF+

A continuación se presentan las recomendaciones para el uso de fármacos de terapia dirigida en el tratamiento de pacientes con CPNM con mutaciones activadoras (tabla 8).

Tabla 8. Fármacos dirigidos para el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas

** Medicamentos vitales y esenciales.

# – Fármaco utilizado fuera de las indicaciones aprobadas, de las contraindicaciones, de las vías de administración y de las dosis contenidas en la ficha técnica del medicamento.

Abreviatura: i.v. – intravenoso.

• Se recomienda terapia dirigida molecularmente a todos los pacientes cuyos tumores presenten mutaciones en EGFR, BRAF o translocaciones en ALK, ROS1 con el fin de alcanzar la máxima eficacia [101, 363].

NEN CNCE 3Nivel de evidencia de las recomendaciones: C (nivel de certeza de la evidencia: 3).

Comentario: El tratamiento dirigido (inhibidores de la proteína cinasa) puede prescribirse a pacientes en estado debilitado, incluidos los casos con ECOG 3-4. Dada su alta eficacia, buena tolerabilidad y menor impacto negativo en la calidad de vida, la terapia dirigida debe considerarse la opción de tratamiento preferible en comparación con la quimioterapia. La prueba de alteraciones moleculares más raras y el uso de inhibidores dirigidos son aconsejables en pacientes con un estado funcional satisfactorio y mínimos antecedentes de tabaquismo tras la progresión a la primera y subsiguientes líneas de tratamiento no específico [363]

• A los pacientes con mutaciones en el gen EGFR en los exones 19 o 21 se les recomiendan inhibidores de la tirosinacinasa de EGFR como terapia de 1.ª línea: osimertinib** [108], o gefitinib** o erlotinib** [106], o afatinib** [107], o un régimen combinado de bevacizumab**/ramucirumab** con erlotinib** u osimertinib** con quimioterapia [223, 225, 289].

NPR ANCE 2Nivel de certeza de las recomendaciones: A (nivel de evidencia científica: 2).

Comentarios: al detectar la mutación de EGFR (exones 19 y 21), la prescripción de osimertinib** en la 1.ª línea de tratamiento permite aumentar la supervivencia global en comparación con gefitinib** y erlotinib** [109]. Para los pacientes con las mutaciones de EGFR más frecuentes (deleción del exón 19 y L858R en el exón 21) la determinación del enfoque óptimo de la terapia farmacológica de 1.ª línea se realiza teniendo en cuenta los factores de riesgo de progresión con la monoterapia con ITK. En pacientes con L858R, afectación metastásica cerebral, hepática o de más de tres órganos, o presencia de comutación de TP53 (en caso de realizar secuenciación de nueva generación), debido a la alta probabilidad de eficacia insuficiente de la monoterapia con ITK y a un beneficio significativo en el tiempo hasta la progresión con el régimen combinado, está indicado el tratamiento combinado (Osimertinib** + poliquimioterapia, Erlotinib** + bevacizumab**) [223, 225, 289]. En el resto de situaciones clínicas es posible la monoterapia con ITK de EGFR (gefitinib**, erlotinib**, afatinib**, osimertinib**). Teniendo en cuenta los resultados de la comparación directa, su menor toxicidad y su mayor impacto en la supervivencia global, se debe dar prioridad a los inhibidores de tercera generación (osimertinib**).

La probabilidad acumulada de progresión en el SNC o muerte en el ensayo FLAURA-2 es 2,5 veces menor en el grupo de régimen combinado en comparación con la monoterapia.

Las mutaciones raras de EGFR, y en primer lugar las inserciones en el exón 20, varían sustancialmente en cuanto a su sensibilidad a los ITK estándar (afatinib** y osimertinib**). Así, algunas alteraciones (por ejemplo, L861Q, ex20ins A763_Y764, etc.) pueden determinar la sensibilidad a los ITK de EGFR comercializados (afatinib** y osimertinib**), mientras que para otras alteraciones (por ejemplo, Asp770_Asn771ins, Val769_Asp770ins, etc.) la terapia dirigida con fármacos de bajo peso molecular no produce resultados, estando indicada la quimioterapia basada en platino [364]. En estos casos, se requiere una consulta con un médico genetista con el fin de determinar la sensibilidad potencial a la terapia dirigida.

Si la mutación en el gen EGFR se detecta después de iniciado el tratamiento antineoplásico no dirigido de 1.ª línea, dicho tratamiento debe finalizarse y se debe cambiar a inhibidores de la tirosinacinasa de EGFR.

• En caso de progresión sistémica del proceso tumoral con mutación en el gen EGFR durante la 1.ª línea de terapia dirigida con inhibidores de 1.ª y 2.ª generación, se recomienda evaluar la posibilidad de una nueva biopsia de cualquier lesión que contenga sustrato tumoral y la determinación de ADN tumoral circulante en plasma para identificar un posible mecanismo de resistencia al tratamiento en curso y definir las tácticas terapéuticas posteriores [110, 111].

NGR BNCA 2Nivel de grado de recomendación – B (nivel de certeza de la evidencia – 2).

• Al detectar la mutación EGFR T790M, se recomienda la administración de osimertinib** a todos los pacientes con el fin de lograr el máximo efecto y aumentar la esperanza de vida [47, 108].

NPR ANCE 2Nivel de certeza de las recomendaciones: A (nivel de evidencia científica: 2).

Ante la detección de progresión según los criterios RECIST durante el tratamiento de primera línea, es sumamente importante evaluar de forma exhaustiva la presencia de síntomas de la enfermedad asociados a la progresión. En ausencia de síntomas y riesgos de empeoramiento clínico (proximidad a vasos sanguíneos, riesgo de compresión, aparición de nuevas lesiones cerebrales asintomáticas), es posible continuar la terapia dirigida en el mismo régimen hasta el siguiente estudio de control [365].

Además, es necesario evaluar la magnitud de la progresión; en caso de un carácter oligometastásico (aparición de 1 a 5 lesiones en un órgano), se debe valorar la posibilidad de aplicar métodos de tratamiento local (quirúrgico, radioterápico) con el fin de realizar la ablación de las lesiones de nueva aparición o en crecimiento. En caso de administrar tratamiento local sobre las lesiones «en progresión», es posible continuar con el tratamiento previo [366].

En caso de progresión con la monoterapia de ITK o con la combinación de ITK y fármacos antiangiogénicos (L01FG Inhibidores de VEGF/VEGFR [factor de crecimiento del endotelio vascular]), está indicada la primera línea de quimioterapia citostática basada en platino con la adición de bevacizumab** (en ausencia de contraindicaciones) o el esquema cuádruple de atezolizumab** + paclitaxel** + carboplatino** + bevacizumab** [367, 400]. Si la enfermedad progresa con la combinación de osimertinib y QT, se debe evaluar el tiempo transcurrido desde la finalización del doblete citostático. En caso de progresión a los 6 meses o más desde la última administración del doblete de platino, es posible intentar su reintroducción manteniendo el ITK previo. Si la progresión se produce antes de los 6 meses, está indicado el tratamiento estándar de segunda línea (docetaxel**, pemetrexed**, gemcitabina**).

Como alternativa (si no es posible la administración oportuna de osimertinib**, así como en ausencia de la mutación T790M), se puede administrar QT que incluya dobletes basados en platino (véase la 1.ª línea de QT) [82].

En pacientes con mutaciones activadoras de EGFR, la administración en 2.ª línea de inhibidores de puntos de control inmunitario (anticuerpos monoclonales) no aumenta la supervivencia global en comparación con el docetaxel**.

En casos particulares, cuando no sea posible determinar las mutaciones activadoras del gen EGFR en el tumor o en el plasma tanto en el adenocarcinoma como en el CPNM escamoso, se puede llevar a cabo una terapia dirigida molecularmente con erlotinib** [98] o afatinib** [96-101].

En caso de eficacia o estabilización, se indica continuar el tratamiento hasta la progresión clínica.

Si se detecta la translocación ALK en el tumor como 1.ª línea de tratamiento del CPNM, se debe prescribir uno de los tres fármacos: alectinib**, ceritinib** o lorlatinib. El tratamiento se realiza hasta la progresión clínica o el desarrollo de toxicidad intolerable [11, 49–51, 101, 112].

• alectinib** 600 mg 2 veces al día por vía oral,

• ceritinib** 450 mg por vía oral,

• lorlatinib 100 mg por vía oral 1 vez al día.

Si se detecta la translocación ALK tras el inicio de la 1.ª línea de tratamiento antineoplásico no dirigido, dicho tratamiento debe finalizarse (si es eficaz, es posible continuar la QT en curso hasta 4 ciclos) y se debe cambiar a la terapia dirigida a la mayor brevedad posible. La detección de la mutación ALK y el uso de alectinib** y lorlatinib en la 1.ª línea de tratamiento permiten aumentar la supervivencia global [226, 368]. En caso de afectación metastásica cerebral, alectinib** y lorlatinib muestran la mayor eficacia intracraneal; alectinib** y lorlatinib aumentan de forma estadísticamente significativa el tiempo hasta la progresión intracraneal en el CPNM ALK-positivo.

Como alternativa, si no es posible la administración oportuna de inhibidores de la cinasa del linfoma anaplástico (ALK) de 2.ª generación, se puede administrar tratamiento con crizotinib** o QT basada en platino con pemetrexed** y, en ausencia de contraindicaciones, con bevacizumab**, o quimioinmunoterapia según el esquema: atezolizumab** 1200 mg i.v. + #paclitaxel** 200 mg/m² i.v. (para pacientes de ascendencia asiática/mongoloides: 175 mg/m²) + carboplatino** AUC6 i.v. + bevacizumab** 15 mg/kg i.v. el 1.er día cada 3 semanas durante 4 ciclos; posteriormente, terapia de mantenimiento con atezolizumab** y bevacizumab** a las dosis previas hasta la progresión o toxicidad intolerable [82].

• A los pacientes con translocación ALK que iniciaron el tratamiento con crizotinib** antes de la publicación de la versión vigente de las guías clínicas, en caso de progresión, se les recomienda la 2.ª línea de terapia dirigida con ceritinib** o alectinib** [11, 49, 50].

NEN CNCE 5Nivel de evidencia de las recomendaciones: C (nivel de certeza de la evidencia: 5).

Comentarios: como alternativa, si no es posible la administración oportuna de inhibidores de la cinasa del linfoma anaplástico (ALK) de 2.ª generación, se puede administrar QT basada en platino con pemetrexed** y, en ausencia de contraindicaciones, – con bevacizumab**.

A los pacientes con translocación de ALK en caso de progresión durante la terapia de primera línea con alectinib** o ceritinib** se les indica una segunda línea de terapia dirigida con lorlatinib a dosis de 100 mg por vía oral 1 vez al día hasta la progresión o toxicidad intolerable. Si no es posible prescribir de forma oportuna inhibidores de la cinasa del linfoma anaplásico (ALK) de tercera generación, está indicada la quimioterapia basada en platino con pemetrexed** y, en ausencia de contraindicaciones, con bevacizumab**. Quimioterapia o quimioinmunoterapia según el esquema: atezolizumab** 1200 mg IV + #paclitaxel** 200 mg/m² IV (para pacientes de raza mongoloida, 175 mg/m²) + carboplatino** AUC6 IV + bevacizumab** 15 mg/kg IV el día 1 cada 3 semanas durante 4 ciclos; posteriormente, terapia de mantenimiento con atezolizumab** y bevacizumab** a las dosis anteriores hasta la progresión o toxicidad intolerable [333].

En pacientes con translocación ALK con progresión durante el tratamiento con crizotinib** que iniciaron dicho tratamiento antes de la publicación de la versión vigente de las guías clínicas, y con al menos otro inhibidor de la cinasa del linfoma anaplástico (ALK) de segunda generación, es aconsejable administrar una 3.ª línea de terapia dirigida con lorlatinib.

• En caso de progresión con la terapia dirigida con crizotinib**, se recomienda QT basada en platino [7, 12] o terapia dirigida con otros inhibidores de proteína cinasas de generaciones posteriores.

NEN CNCE 5Nivel de evidencia de las recomendaciones: C (nivel de certeza de la evidencia: 5).

Comentarios: El entrectinib posee una mayor eficacia intracraneal en comparación con el crizotinib**, ejerciendo un efecto protector frente a las metástasis en el cerebro.

• En presencia de la mutación BRAF V600E, se recomienda el régimen de 1.ª línea de tratamiento: la combinación de inhibidores de proteína cinasas BRAF/MEK, dabrafenib** 150 mg 2 veces al día por vía oral diariamente y trametinib** 2 mg/día por vía oral diariamente hasta la progresión clínica o el desarrollo de toxicidad intolerable [116].

NGR BNCA 3Nivel de gradación de las recomendaciones: B (nivel de certeza de la evidencia: 3).

• Si se detecta la mutación BRAF V600E tras el inicio de la 1.ª línea de tratamiento antineoplásico no dirigido, se recomienda completar hasta 4 ciclos de dicho tratamiento si es eficaz y cambiar a la combinación de inhibidores de BRAF/MEK. En caso de progresión, se recomienda la terapia dirigida correspondiente [330, 331].

NEN CNCE 3Nivel de evidencia de las recomendaciones: C (nivel de certeza de la evidencia: 3).

Cuando se utilizan inhibidores de BRAF/MEK en la 1.ª línea de tratamiento, en la 2.ª línea está indicada la QT basada en platino con pemetrexed** y, en ausencia de contraindicaciones, con bevacizumab** o inmunoterapia [401].

En pacientes adultos con CPNM avanzado sin mutaciones activadoras de EGFR, BRAF, ALK ni ROS1, en la 1.ª línea de tratamiento se deben prescribir las opciones terapéuticas estándar, al igual que en el CPNM sin mutaciones activadoras. Si se detectan alteraciones moleculares raras una vez agotado el efecto de las opciones terapéuticas estándar (>2 líneas de tratamiento sistémico), es posible el uso de fármacos dirigidos. Si se detectan alteraciones moleculares raras una vez agotado el efecto de las opciones terapéuticas estándar (>2 líneas de tratamiento sistémico), es posible el uso de fármacos dirigidos (tabla 9).

Tabla 9. Terapia dirigida molecularmente del CPNM en presencia de mutaciones activadoras y reordenamientos.

Para el tratamiento de pacientes adultos con CPNM localmente avanzado o metastásico con mutación en el gen c-MET que provoca la omisión del exón 14 (METex14), tras haber finalizado el efecto de las opciones de tratamiento estándar (>2 líneas de tratamiento sistémico), es posible el uso de capmatinib en monoterapia hasta la progresión de la enfermedad o el desarrollo de toxicidad inaceptable [255, 369].

Comentarios: El capmatinib permite lograr un efecto intracraneal en más de la mitad de los casos en pacientes con CPNM METex14 con metástasis cerebrales [255].

En caso de que la administración de capmatinib no sea posible, se puede emplear el tratamiento con crizotinib** (la tasa de respuesta objetiva con su uso alcanza el 32%).

Para el tratamiento de pacientes adultos con CPNM localmente avanzado o metastásico con presencia de reordenamiento del gen NTRK tras el agotamiento de las opciones de tratamiento estándar (>2 líneas de tratamiento sistémico), es posible el uso de entrectinib en monoterapia a dosis de 600 mg 1 vez al día [370] hasta la progresión de la enfermedad o el desarrollo de toxicidad inaceptable.

• Para el tratamiento de pacientes adultos con CPNM localmente avanzado o metastásico con presencia de una mutación activadora en el exón 20 del gen HER2 (ERBB2) y/o sobreexpresión de HER2 (3+) tras el agotamiento de las opciones de tratamiento estándar (>2 líneas de tratamiento sistémico), se recomienda la administración de las opciones de tratamiento estándar, igual que en el CPNM sin mutaciones activadoras. La monoterapia con #trastuzumab** y afatinib** no se recomienda debido a la baja tasa de respuestas objetivas en esta cohorte de pacientes.

  Para el tratamiento de pacientes adultos con CPNM localmente avanzado o metastásico con translocación en el gen RET tras el agotamiento de las opciones de tratamiento estándar (>2 líneas de tratamiento sistémico), es posible el empleo de selpercatinib en monoterapia hasta la progresión de la enfermedad o el desarrollo de toxicidad inaceptable [372].

  En pacientes adultos con CPNM avanzado con mutación KRAS G12C con progresión tras al menos dos líneas previas de tratamiento sistémico (incluida la inmunoterapia) y presencia de metástasis cerebrales, se puede recomendar sotorasib en monoterapia por vía oral, 1 vez al día a la dosis de 960 mg [257].

NPR BNCE 2Nivel de certeza de las recomendaciones: B (nivel de evidencia científica: 2).

Comentario: sotorasib demostró un incremento de más de 2 veces en la SSP en comparación con docetaxel** en pacientes pretratados con CPNM y mutación KRAS G12C. Se observó un beneficio clínico a largo plazo con la expresión de PD-L1, incluidos los tumores con baja expresión de PD-L1 y co-mutaciones de STK11.

3.1.3.5. Tratamiento de las metástasis cerebrales

La aparición de metástasis cerebrales es una manifestación frecuente de la progresión del cáncer de pulmón, principalmente adenocarcinoma (hasta un 30%) [40, 65, 74, 120, 121].

Comentario: la adición de radioterapia holocraneal al tratamiento local mejora el control intracraneal, pero no afecta a la supervivencia global [124].

• En caso de afectación metastásica cerebral múltiple (5 o más metástasis), se recomienda la radioterapia holocraneal (dosis por fracción de 2,5 Gy (15 fracciones) hasta una dosis total de 37,5 Gy; dosis por fracción de 3 Gy (10 fracciones) hasta una dosis total de 30 Gy) [392-394].

NGR BNCA 2Nivel de grado de recomendación – B (nivel de certeza de la evidencia – 2).

• En la afectación metastásica asintomática del parénquima cerebral en pacientes con un nivel elevado de expresión de PD-L1 (más del 50% de las células tumorales) sin mutaciones driver en la 1.ª línea de tratamiento, se recomienda el uso del anticuerpo monoclonal pembrolizumab** o atezolizumab** [373].

NEN CNDD 4Nivel de evidencia de las recomendaciones: C (nivel de certeza de la evidencia: 4).

Comentario: En el resto de los casos, en pacientes sin mutaciones driver, la aplicación de radioterapia (si es posible, irradiación estereotáctica) debe valorarse ya al inicio de la enfermedad. En dicha situación clínica es conveniente considerar el empleo de regímenes de quimioinmunoterapia que contengan bevacizumab.

• En la afectación metastásica asintomática del parénquima cerebral en pacientes con mutaciones activadoras en el gen EGFR y translocaciones en los genes ALK, ROS1 o mutaciones BRAF, se recomienda iniciar el tratamiento con inhibidores de proteína cinasa para aumentar la supervivencia de los pacientes [7, 12]. Este mismo enfoque puede considerarse en pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas; sin embargo, en este caso la decisión debe sopesarse cuidadosamente teniendo en cuenta la diseminación extracraneal de la enfermedad, el estado general y el riesgo de resistencia primaria a los inhibidores de proteína cinasa (aproximadamente 10-20% de los pacientes).

NEN CNCE 5Nivel de evidencia de las recomendaciones: C (nivel de certeza de la evidencia: 5).

Comentario: Osimertinib** en pacientes con mutaciones activadoras de EGFR, alectinib**, lorlatinib en pacientes con mutaciones activadoras de ALK, entrectinib en pacientes con mutaciones activadoras de ROS-1 presentan ventajas en cuanto al control intracraneal y la SSP en comparación con los inhibidores de proteína cinasa de primera generación en la 1.ª línea de tratamiento. Dado el menor EIC (eficacia intracraneal) de los ITK de EGFR, ALK y ROS-1 de primera generación con respecto al control intracraneal, si se contempla su uso en la 1.ª línea de tratamiento, la radioterapia (si es posible, irradiación estereotáctica) debe considerarse ya en el debut de la enfermedad. El uso de ITK de segunda y tercera generación permite posponer la administración de radioterapia hasta la progresión intracraneal. Este mismo principio se aplica a los pacientes con afectación leptomeníngea.

El uso de ITK que atraviesan bien la barrera hematoencefálica permite reducir el riesgo de progresión intracraneal. La tasa acumulada de progresión en el SNC a los 12 meses con el uso de osimertinib** es 3 veces menor en comparación con los inhibidores de tirosin cinasa de EGFR de primera generación (8% frente a 24%). La tasa acumulada de progresión en el SNC a los 12 meses con el uso de alectinib** es 4 veces menor en comparación con el inhibidor de ALK de primera generación crizotinib** (9,4% frente al 41,4%). La tasa de progresión de las metástasis cerebrales con el uso de entrectinib en el grupo de pacientes con translocación de ROS-1 sin metástasis basales fue del 1%, y la mediana de SSP en este subgrupo fue de 25,2 meses.

• En caso de metástasis cerebrales sintomáticas, si se demuestra edema cerebral mediante métodos instrumentales (tomografía computarizada o resonancia magnética cerebral), se recomienda la administración de glucocorticosteroides (GCS) para reducir el edema del parénquima cerebral; la dosis mínima necesaria de GCS debe utilizarse durante el menor tiempo posible, intentando reducir la dosis siempre que sea posible. La dosis inicial de dexametasona** es de 4-8 mg/día; si los glucocorticosteroides no son eficaces a la dosis recomendada, no se recomienda un nuevo aumento de la dosis; esto indica un pronóstico desfavorable [300]. Los pacientes con edema extenso con o sin efecto de masa deben recibir GCS al menos 24 horas antes del inicio de la radioterapia.

NEN CNCE 5Nivel de evidencia de las recomendaciones: C (nivel de certeza de la evidencia: 5).

Comentario: Los pacientes con alto riesgo de efectos secundarios gastrointestinales (por ejemplo, pacientes con antecedentes de úlceras o hemorragia gastrointestinal, que toman AINE o antitrombóticos) deben recibir antagonistas de los receptores H2 de histamina o inhibidores de la bomba de protones.

Las dosis de dexametasona** se reducen gradualmente durante 2 semanas o más, teniendo en cuenta la evolución individual de los síntomas clínicos y las posibles complicaciones del tratamiento esteroideo.

La reducción o suspensión de los GCS (dexametasona**) antes de la extirpación quirúrgica y/o la radioterapia no es adecuada. La administración y toma de GCS se realiza en 1-3 tomas por vía oral (para dosis diarias inferiores a 4 mg) o por vía intramuscular, de acuerdo con el ritmo circadiano, con las dosis máximas en las horas matutinas y la última toma a más tardar a las 16:00-17:00.

#Bevacizumab** en pacientes con SCM con síntomas neurológicos debidos a radionecrosis y edema cerebral extenso tras radioterapia, resistentes a la terapia antiedematosa estándar, se prescribe como medio de corrección de los cambios postratamiento [301, 324]. Se debe considerar la terapia con #bevacizumab** en pacientes con contraindicaciones para la administración de glucocorticoides, presencia de radionecrosis y recidiva local (según tomografía por emisión de positores combinada con tomografía computarizada con radiofármacos tumortrópicos: tirosina (fluoroetil-L-tirosina (18F)) y metionina (11C-metionina (11C-MET)) en el foco irradiado previamente con el fin de minimizar las complicaciones tras la reirradiación. La dosis de #bevacizumab** es de 5 mg/kg de peso cada 2 semanas o 7,5 mg/kg cada 3 semanas y se administra hasta la regresión de los síntomas o la mejoría del cuadro radiológico (por lo general, de 4 a 6 administraciones).

Principios del tratamiento del CPNMI oligometastásico

La enfermedad oligometastásica se define como la detección de 1 metástasis a distancia de CPNMI (hasta 3 en el cerebro) durante el proceso de evaluación de un proceso tumoral primario (detección sincrónica) o durante el seguimiento dinámico tras completar el tratamiento (detección metacrónica).

• En caso de detección sincrónica, se recomienda evaluar las posibilidades de impacto local sobre el tumor primario. Si la extensión del tumor primario es T1-3N0-1, se aplican métodos de tratamiento local (se prescribe cirugía o radioterapia) tanto para el foco primario como para las metástasis solitarias. Si no es posible utilizar métodos locales, se recomienda la terapia farmacológica, cuyos principios se expusieron anteriormente. Si se detectan metástasis en los ganglios linfáticos mediastínicos (N2+) y se confirman morfológicamente mediante uno de los métodos mencionados (biopsia guiada por EBUS/EUS, mediastinoscopia y toracoscopia), se recomienda que los pacientes reciban terapia farmacológica antitumoral independientemente del índice T (consulte la sección 3.1.3. Principios de tratamiento para pacientes con estadio IV de la enfermedad) [7, 12].

NEN CNCE 5Nivel de evidencia de las recomendaciones: C (nivel de certeza de la evidencia: 5).

• En caso de detección metacrónica de oligometástasis y ausencia de signos de recidiva tumoral primaria, se recomienda administrar a los pacientes tratamiento quirúrgico o radioterapia (estereotáctica) de acuerdo con los principios generales. La extirpación de la metástasis solitaria puede recomendarse cuando se localiza en el cerebro, la glándula suprarrenal, el pulmón operado o contralateral, o la pared torácica. La etapa de control local debe complementarse con terapia sistémica teniendo en cuenta el subtipo histológico y las características moleculares y biológicas del tumor (véase 3.1.3 Principios del tratamiento de pacientes con enfermedad en estadio IV) para aumentar la supervivencia de los pacientes [7, 12].

NEN CNCE 5Nivel de evidencia de las recomendaciones: C (nivel de certeza de la evidencia: 5).

• Si no es posible el impacto local, se recomienda administrar tratamiento farmacológico antineoplásico teniendo en cuenta el subtipo histológico y las características moleculares y biológicas del tumor (véase 3.1.3 Principios del tratamiento de pacientes con enfermedad en estadio IV) para aumentar la supervivencia de los pacientes [7, 12].

NEN CNCE 5Nivel de evidencia de las recomendaciones: C (nivel de certeza de la evidencia: 5).

3.1.4. Aspectos del tratamiento quirúrgico

El tratamiento quirúrgico de los pacientes con cáncer de pulmón en modalidad radical implica la extirpación del órgano (neumonectomía) o su resección anatómica (lobectomía [bilobectomía] con resección y reconstrucción bronquial, de la bifurcación traqueal; bilobectomía ampliada por neoplasias pulmonares, lobectomía ampliada por neoplasias pulmonares) con el foco de la enfermedad, ganglios linfáticos intrapulmonares, hiliares y mediastínicos (linfadenectomía mediastínica ipsilateral sistemática). En los tumores carcinoides centrales típicos, es posible realizar una resección y reconstrucción bronquial aislada con preservación completa de la función pulmonar [1, 2].

La linfadenectomía mediastínica (extirpación del tejido adiposo con ganglios linfáticos de las zonas metastásicas regionales) es una etapa obligatoria de la operación, independientemente del volumen de tejido pulmonar extirpado [1]. El objetivo de la linfadenectomía mediastínica es la extirpación preventiva del tejido adiposo y los ganglios linfáticos del mediastino. La operación debe realizarse mediante técnica cortante, pudiéndose emplear tecnologías de coagulación modernas.

El volumen estándar de la operación sobre las vías linfáticas mediastínicas debe considerarse la linfadenectomía mediastínica ipsilateral sistemática, que se realiza independientemente del volumen de la resección del parénquima pulmonar, el tamaño y las características macroscópicas de los ganglios linfáticos [1].

Durante la intervención a la derecha, se abre ampliamente la sección derecha del mediastino, se exponen las superficies derecha y anterior de la tráquea (incluso en el área de la bifurcación traqueal con visualización del bronquio principal izquierdo); para ello, la vena cava superior se desplaza medialmente. El límite superior es el tronco arterial braquiocefálico de la aorta expuesto; el izquierdo, la circunferencia derecha de la aorta ascendente; y el inferior, el ángulo traqueobronquial. Siempre que sea posible, se debe conservar el tronco principal del nervio vago.

La operación a la izquierda implica la extirpación de los ganglios linfáticos paraaórticos, subaórticos y paratraqueales inferiores izquierdos, la exposición de la circunferencia superior de la aorta y la extirpación del tejido adiposo a lo largo de las porciones iniciales de las arterias carótida común y subclavia. Si existen indicaciones, la ligadura (sección) del ligamento arterial permite extirparnos los ganglios linfáticos pretraqueales y realizar una revisión parcial de la región paratraqueal derecha. Es posible una amplia incisión de la pleura mediastínica y la extirpación del tejido adiposo del mediastino anterior con visualización de la vena braquiocefálica izquierda en toda su extensión.

Independientemente del lado de la operación, se extirpan los ganglios linfáticos bifurcacionales, paraesofágicos y del ligamento pulmonar de los lados correspondientes.

La linfadenectomía mediastínica superampliada (sistemática), es decir, una operación cuyo volumen es mayor que el descrito (estándar), implica el uso de un abordaje transesternal con extirpación del tejido adiposo paratraqueal a la derecha y a la izquierda, incluso por encima de la confluencia de las venas braquiocefálicas derecha e izquierda y de las regiones supraclaviculares. Dicha operación no puede recomendarse para su uso generalizado en la práctica, y su conveniencia requiere una discusión especial [1].

Según su naturaleza, las operaciones se dividen en radicales y paliativas. Por operación radical (R0) se entiende la extirpación oncológicamente justificada del órgano afectado o su resección dentro de los límites de tejidos sanos con tejido adiposo y ganglios linfáticos de las zonas de metástasis regional, incluidos los mediastínicos [1, 2].

La radicalidad de la intervención se confirma intraoperatoriamente mediante los resultados de los estudios morfológicos urgentes (si es necesario) y rutinarios de los tejidos en el margen de resección. En los casos de afectación limitada de órganos adyacentes detectada durante la intervención quirúrgica, si el equipo quirúrgico cuenta con experiencia y el hospital dispone de los recursos materiales necesarios, es necesario realizar una resección combinada para aumentar la radicalidad de la intervención quirúrgica.

La operación se considera paliativa cuando se detectan microscópicamente (R1) células tumorales en la línea de resección del bronquio, los vasos, el tejido pulmonar, las estructuras y órganos adicionalmente resecados, así como cuando se determina visualmente (R2) un tumor en la parte restante del pulmón, los órganos y estructuras del mediastino, la pleura, o en presencia de pleuritis o pericarditis tumoral.

En los últimos años, las resecciones pulmonares anatómicas con linfadenectomía mediastínica mediante abordajes quirúrgicos mínimamente invasivos se han utilizado ampliamente para la forma clínica de la enfermedad en estadio I. Los resultados inmediatos de tales intervenciones superan los de las operaciones por toracotomía

y los resultados oncológicos no son inferiores a los de las intervenciones con abordajes abiertos [17, 18, 127, 129].

Las recomendaciones para determinar el volumen de la intervención quirúrgica se presentan a continuación.

• Se recomienda considerar como el volumen mínimo de operación con justificación oncológica en los pacientes la segmentectomía, la lobectomía, la bilobectomía o la neumonectomía (lobectomía ampliada por neoplasias pulmonares, bilobectomía ampliada por neoplasias pulmonares, neumonectomía ampliada, segmentectomía anatómica pulmonar) con linfadenectomía mediastínica ipsilateral para aumentar la supervivencia de los pacientes [1, 2].

NEN CNCE 5Nivel de evidencia de las recomendaciones: C (nivel de certeza de la evidencia: 5).

• En el caso de tumores periféricos de hasta 2 cm, localizados en el espesor del segmento o segmentos a extirpar, y con la posibilidad técnica de garantizar el carácter radical de la operación, es posible realizar a los pacientes una segmentectomía anatómica pulmonar para aumentar su supervivencia [1, 2].

NUD CNDE 5Nivel de certeza de las recomendaciones: C (nivel de evidencia: 5).

• La resección pulmonar atípica como tratamiento quirúrgico del cáncer de pulmón primario no está indicada en los pacientes [130].

Comentarios: la excepción son los pacientes con tumores carcinoideos típicos de pulmón y bronquios. Las características biológicas de estos tumores raros y su crecimiento predominantemente endobronquial permiten realizar cirugías conservadoras de órganos en forma de lobectomía o segmentectomía con resección y reconstrucción bronquial, resecciones aisladas de bronquios o de la bifurcación traqueal, preservando todo el tejido pulmonar funcional y con resultados a largo plazo satisfactorios [16].

3.1.5. Tratamiento farmacológico antitumoral

Terapia adyuvante

La terapia médica antitumoral adyuvante (quimioterapia) se administra como complemento de los métodos de tratamiento local (quirúrgico y radioterápico) y permite reducir el riesgo de recidiva de la enfermedad. Al planificar la terapia adyuvante, es necesario evaluar el estadio de la enfermedad, la presencia de mutaciones activadoras en el CPNM no escamoso (mutaciones en los exones 19 o 21 del gen EGFR y translocaciones de ALK), el nivel de expresión de PD-L1, el pronóstico, el beneficio esperado, la presencia de comorbilidades, las posibles complicaciones y su impacto en la calidad de vida, así como tener en cuenta las preferencias del paciente. La edad por sí sola no constituye una limitación en ausencia de contraindicaciones relacionadas con comorbilidades.

En tumores de pequeño tamaño y sin metástasis ganglionares regionales, lo cual es pronósticamente favorable, la terapia médica adyuvante tiene una eficacia mínima.

Durante la administración de la terapia médica adyuvante, se deben emplear regímenes estándar respetando la intensidad de dosis óptima, evitando en la medida de lo posible reducciones injustificadas de la dosis de los fármacos, aumentos en los intervalos entre ciclos y reducciones en el número de ciclos.

Tras completar de 1 a 4 ciclos de quimioterapia adyuvante basada en platino, en pacientes con expresión positiva de PD-L1 en ≥50 % de las células tumorales y sin mutaciones activadoras en los genes EGFR o ALK, es posible el tratamiento de mantenimiento con atezolizumab** (si no se administró terapia neoadyuvante con inmunoterapia).

• A los pacientes con estadio Ib-IIIA que presentan mutaciones activadoras del gen EGFR (exones 19 y 21) se les recomienda terapia adyuvante dirigida con inhibidores de la tirosinkinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) de 3ª generación, osimertinib**, con el fin de mejorar la supervivencia libre de enfermedad en estos pacientes. La terapia dirigida puede iniciarse tras la poliquimioterapia adyuvante (hasta 26 semanas después de la cirugía) o en lugar de esta (hasta 10 semanas después de la cirugía) [204].

NGR BNCA 2Nivel de grado de recomendación – B (nivel de certeza de la evidencia – 2).

En pacientes con translocación de ALK detectada, la terapia adyuvante con alectinib** 600 mg 2 veces al día durante 2 años mejoró los indicadores de supervivencia libre de enfermedad [239].

• Se recomienda iniciar la quimioterapia adyuvante a más tardar 8 semanas después de la cirugía, una vez que el paciente se haya recuperado (con un estado funcional de 0-1 puntos según la escala ECOG, anexo G3), con el fin de mejorar la supervivencia de estos pacientes, utilizando cualquier combinación basada en platino. Se realizan un total de 4 ciclos de tratamiento con el fin de mejorar la supervivencia de dichos pacientes. Las combinaciones más estudiadas y utilizadas con mayor frecuencia son las asociaciones de vinorelbin** y cisplatino**, gencitabina** y cisplatino** (#gencitabina** y carboplatino**), #paclitaxel** y carboplatino** [22, 27, 34].

NGR BNCA 2Nivel de grado de recomendación – B (nivel de certeza de la evidencia – 2).

Comentarios: para los regímenes de quimioterapia adyuvante, ver la tabla 3.

• En el CPNM no escamoso se recomienda el uso del siguiente régimen: #pemetrexed** + cisplatino**, con el fin de mejorar la supervivencia de estos pacientes. En caso de contraindicaciones para la administración de cisplatino**, se utiliza carboplatino** con #pemetrexed** [7, 12].

NEN CNCE 5Nivel de evidencia de las recomendaciones: C (nivel de certeza de la evidencia: 5).

Comentarios: para los regímenes de quimioterapia adyuvante, ver la tabla 3.

• En caso de que el tratamiento quirúrgico y/o la radioterapia sean imposibles o el paciente los rechace, se recomienda emplear la quimioterapia paliativa como método independiente (véase 3.1.3 Principios de tratamiento de los pacientes con estadio IV) con el fin de mejorar la calidad de vida y aumentar la supervivencia de estos pacientes [7, 12].

NEN CNCE 5Nivel de evidencia de las recomendaciones: C (nivel de certeza de la evidencia: 5).

3.1.6. Terapia paliativa, incluida la radioterapia, y terapia sintomática

• Se recomienda la radioterapia paliativa a los pacientes en cualquier etapa de la enfermedad para el control local de las metástasis solitarias, para el tratamiento sintomático (alivio del síndrome doloroso, hemoptisis, obstrucción) y para mejorar la calidad de vida de los pacientes [7, 12].

NEN CNCE 5Nivel de evidencia de las recomendaciones: C (nivel de certeza de la evidencia: 5).

• En caso de derrame pleural exudativo y/o pericarditis con un deterioro clínicamente significativo del estado del paciente, se recomienda realizar una punción pleural o pericárdica para el tratamiento sintomático y la mejora de la calidad de vida de los pacientes [7, 12].

NEN CNCE 5Nivel de evidencia de las recomendaciones: C (nivel de certeza de la evidencia: 5).

• Ante una hemorragia pulmonar, se recomienda valorar la posibilidad de un tratamiento quirúrgico paliativo; si este no fuera viable, se recomienda terapia conservadora hemostática para corregir dicha complicación [1, 2].

NEN CNCE 5Nivel de evidencia de las recomendaciones: C (nivel de certeza de la evidencia: 5).

• Ante una destrucción tumoral masiva o neumonía secundaria, se recomienda valorar la realización de una cirugía paliativa para corregir dicha complicación [1, 2].

NEN CNCE 5Nivel de evidencia de las recomendaciones: C (nivel de certeza de la evidencia: 5).

Comentario: el objetivo de la denominada mejor terapia de soporte (best supportive care) es la prevención de la aparición de síntomas, el alivio de los mismos y el mantenimiento de la calidad de vida de los pacientes y sus allegados, independientemente del estadio de la enfermedad y de la necesidad de otros tipos de terapia.

3.2. Tratamiento de pacientes con carcinoma pulmonar de células pequeñas

El tratamiento quirúrgico de los pacientes con CPAM localizado puede llevarse a cabo en el estadio I (IA, IB y IIA) (T1-2N0M0) y, en casos seleccionados, en el estadio II. La etapa quirúrgica debe complementarse con quimioterapia adyuvante según el siguiente esquema: etopósido** + cisplatino** (o etopósido** + carboplatino**), 4 ciclos con un intervalo de 3-4 semanas [131, 132]. En caso de positividad ganglionar (N+) confirmada por histología, además de la quimioterapia adyuvante, está indicado un ciclo de radioterapia externa (RTE) dirigida al área de los ganglios linfáticos afectados del hilio pulmonar y/o mediastino [324].

NGR ANCA 1Nivel de grado de recomendación – A (nivel de certeza de la evidencia – 1).

• A los pacientes con una extensión de la enfermedad cT1-2N0, en caso de imposibilidad de tratamiento quirúrgico, se les recomienda radioterapia estereotáctica hipofraccionada externa (radioterapia externa conformada, incluidas IMRT, IGRT, VIMAT, estereotáctica) bajo un programa radical (irradiación a alta dosis) seguida de 4 ciclos de quimioterapia (EP/EC) [395, 396].

  Posibles esquemas de fraccionamiento:

  • 7,5 Gy en 8 fracciones, en tumores ultracentrales;

  • 12 Gy en 5 fracciones, en tumores centrales;

  • 20 Gy en 3 fracciones, en tumores periféricos.

NEN CNCE 5Nivel de evidencia de las recomendaciones: C (nivel de certeza de la evidencia: 5).

• En el CPAM localizado (confinado a una sola mitad del tórax), se recomienda como tratamiento estándar la quimiorradioterapia para los pacientes [9].

NEN CNCE 5Nivel de evidencia de las recomendaciones: C (nivel de certeza de la evidencia: 5).

Comentarios: existen 2 variantes de quimiorradioterapia. La primera es la aplicación simultánea de quimioterapia y radioterapia, en la cual el tratamiento comienza con quimioterapia según el esquema etopósido** + cisplatino**/carboplatino**, y la radioterapia sobre el área tumoral y el mediastino se añade a más tardar en el 2º ciclo de quimioterapia (radioterapia «temprana») o tras el 3º (radioterapia «tardía»). Se ha observado una ventaja no significativa de la radioterapia «temprana» sobre la «tardía» basándose en metaanálisis de ensayos aleatorizados [264, 265, 266].

Por lo tanto, tras evaluar la extensión del proceso tumoral y el estado general del paciente, la quimiorradioterapia simultánea debe iniciarse lo antes posible. En la segunda variante, se emplean la quimioterapia y la radioterapia de forma secuencial: se administran de 2 a 4 ciclos de quimioterapia y, al finalizar estos, se inicia la radioterapia. La quimiorradioterapia secuencial, debido a su mejor tolerancia, puede llevarse a cabo en pacientes debilitados.

La radioterapia se administra a una dosis de 2 Gy, 5 días a la semana. Antes de iniciar el tratamiento, es preferible realizar una PET-TC en un período no anterior a 4 semanas. El volumen de irradiación incluye el tumor, los ganglios linfáticos mediastínicos afectados, así como todo el volumen del mediastino hasta el hilio contralateral. Las regiones supraclaviculares se incluyen en el volumen de irradiación solo en presencia de metástasis. La dosis total acumulada (DTA) es de 60 Gy sobre el tumor y los ganglios linfáticos afectados. Es posible el hiperfraccionamiento de la radioterapia: irradiación 2 veces al día con un intervalo de 4 a 6 horas entre fracciones a 1,5 Gy hasta una DTA de 45 Gy, lo cual incrementó ligeramente la supervivencia a costa de un aumento significativo en el número de esofagitis de grado III-IV, siendo comparable al régimen convencional estándar tanto en tolerancia como en supervivencia global [134, 269, 270, 271].

Según los resultados de ensayos clínicos de fase 2 publicados recientemente, el aumento de la dosis total de radioterapia de 45 Gy a 60-65 Gy en régimen de hiperfraccionamiento conduce a un incremento significativo tanto de la supervivencia libre de progresión como de la supervivencia global [269, 270].

• En el estadio extendido de CPCP, se recomienda tratamiento farmacológico sistémico. Como tratamiento estándar de 1.ª línea de quimioterapia en pacientes con un estado funcional de 0-2 puntos (3 puntos debido al proceso tumoral) según la escala ECOG, se utilizan los regímenes de quimioterapia de etopósido** + cisplatino** y etopósido** + carboplatino**. El uso de quimioinmunoterapia con etopósido** + carboplatino** + atezolizumab** o etopósido** + cisplatino**/carboplatino** + durvalumab** permite aumentar la supervivencia global de los pacientes [135, 227, 228].

NUD CNCE 2Grado de recomendación – C (nivel de evidencia – 2).

Comentarios: en caso de contraindicaciones para la inmunoterapia, se administra quimioterapia con etopósido** + cisplatino**, etopósido** + carboplatino** o un régimen alternativo: #irinotecán** + cisplatino** e #irinotecán** + carboplatino**. Los regímenes de quimioterapia de etopósido** + cisplatino** y #irinotecán** + cisplatino** muestran una eficacia inmediata equivalente y resultados a largo plazo similares. Al utilizar el régimen #irinotecán** + cisplatino** se observa con mayor frecuencia diarrea (15,4 % frente a 0,5 %) y vómitos (10,9 % frente a 4,4 %), mientras que con el régimen de etopósido** + cisplatino** se observa neutropenia (59,6 % frente a 38,1 %) [374]. Si existen contraindicaciones, el cisplatino** se sustituye por carboplatino** [136]. Los regímenes se presentan en la tabla 10.

Tabla 10. Regímenes recomendados de terapia farmacológica en el cáncer de pulmón de células pequeñas

** Medicamentos vitales y esenciales;

# – Fármaco utilizado fuera de las indicaciones aprobadas, de las contraindicaciones, de las vías de administración y de las dosis contenidas en la ficha técnica del medicamento.

Abreviaturas: i.v. – intravenoso, AUC – área bajo la curva farmacocinética.

En caso de necesidad de asistencia «urgente» a un paciente con un síndrome de vena cava superior pronunciado, se puede emplear el esquema CAV (ciclofosfamida**, doxorrubicina**, vincristina**) en la 1.ª línea de tratamiento del CPCP.

Se puede considerar la irradiación craneal profiláctica, debido al alto riesgo de aparición de metástasis cerebrales (hasta el 70 %), en pacientes que hayan alcanzado una remisión completa o parcial en el proceso localizado y una remisión completa en el CPCP extendido tras finalizar el tratamiento principal. La dosis total de la irradiación craneal profiláctica es de 25 Gy (10 sesiones de 2,5 Gy al día) [7, 12].

Cabe señalar que el riesgo de trastornos cognitivos tras la irradiación craneal profiláctica total aumenta significativamente en pacientes mayores de 60 años y con un estado funcional deficiente [275, 276]. Por lo tanto, la irradiación craneal profiláctica total no está indicada en pacientes con trastornos neurocognitivos y un estado funcional deficiente.

Se puede evitar la irradiación craneal profiláctica si se realiza una resonancia magnética (RM) cerebral cada 2 meses. Si no es posible realizar una RM de forma regular en dicha situación clínica, se admite el uso de radioterapia profiláctica cerebral.

Comentario: según un metaanálisis en pacientes con CPCP localizado que participaron en ensayos clínicos aleatorizados y lograron una respuesta completa, la irradiación craneal profiláctica aumenta la supervivencia de los pacientes (incrementó la supervivencia global a 3 años del 15,3 % al 20,7 %) [277].

En caso de progresión del proceso, se administra terapia de segunda línea en función del estado general del paciente y del tiempo transcurrido hasta la progresión (si la progresión es precoz, antes de 6 meses – segunda línea; si progresa transcurridos más de 6 meses – reinducción del esquema inicial).

• Si la tolerancia a la 1.ª línea de tratamiento es mala, así como en caso de progresión precoz, se recomiendano el uso de esquemas de 2.ª y 3.ª línea y posteriores (CAV o topotecán [136], #docetaxel [278], así como esquemas alternativos y radioterapia paliativa. Esquemas alternativos de 2.ª y 3.ª línea: #irinotecán** [137] o #paclitaxel** en monoterapia [139, 140, 141].

NEN CNDD 4Nivel de evidencia de las recomendaciones: C (nivel de certeza de la evidencia: 4).

Comentarios: los regímenes de segunda línea y posteriores se presentan en la tabla 11.

Tabla 11. Regímenes recomendados de terapia farmacológica de segunda línea y posteriores (en caso de progresión de la enfermedad)

¹ Al utilizar #docetaxel** a una dosis de 100 mg/m², se requiere la administración profiláctica de factores estimulantes de colonias de granulocitos (filgrastim**) con el fin de realizar la profilaxis primaria de la neutropenia febril y reducir la duración de la neutropenia.

Como 3.ª línea de tratamiento, es posible utilizar inmunoterapia si el paciente no la recibió en la 1.ª línea, o bien nivolumab** [279] o #pembrolizumab** [280] en monoterapia (10 mg/kg cada 2 semanas o 200 mg cada 3 semanas).

Si existen metástasis cerebrales asintomáticas, es aconsejable administrar de 4 a 6 ciclos de quimioterapia o quimioinmunoterapia seguidos de radioterapia cerebral.

Si hay sintomatología neurológica, se realiza radioterapia cerebral seguida de quimioterapia o quimioinmunoterapia (4-6 ciclos) (en caso de síntomas que pongan en peligro la vida, quimioterapia). Al planificar la radioterapia, se debe dar preferencia al método de radioterapia estereotáctica en caso de afectación oligometastásica cerebral. Si existen múltiples focos o afectación meníngea, está indicada la irradiación de todo el volumen cerebral en régimen paliativo a dosis de 30-36 Gy en 10-12 fracciones.

• En presencia de metástasis cerebrales, se recomienda administrar radioterapia a todo el cerebro a una dosis total de 30-40 Gy [314, 379].

NPR BNCE 2Nivel de certeza de las recomendaciones: B (nivel de evidencia científica: 2).

4. Rehabilitación médica y tratamiento de balneoterapia

4.1. Prerrehabilitación

• A los pacientes antes de someterse a una intervención quirúrgica se les recomienda llevar a cabo una prehabilitación física, la cual mejora significativamente el estado funcional de los músculos respiratorios y la biomecánica de la respiración, lo que aumenta la capacidad ventilatoria de los pulmones, incrementa la permeabilidad bronquial, acelera la recuperación funcional del sistema respiratorio, reduce notablemente la duración de la estancia hospitalaria tras la cirugía y disminuye la frecuencia de complicaciones y muertes durante el tratamiento oncológico [145].

NPR ANCE 2Nivel de certeza de las recomendaciones: A (nivel de evidencia científica: 2).

Comentario: el enfoque aeróbico de la prehabilitación física mejora la circulación sanguínea y linfática, la actividad ventilatoria de los pulmones, aumenta la tolerancia al ejercicio físico y la calidad de vida [146].

• A los pacientes antes de la intervención quirúrgica se les recomienda realizar un conjunto de ejercicios físicos en la etapa de prehabilitación, lo que aumenta de manera significativa la capacidad vital pulmonar en 630 ml y el volumen espiratorio forzado en 420 ml, además de reducir la duración del tratamiento hospitalario en 4,83 días y el riesgo de complicaciones postoperatorias en un 45% [147].

NPR BNCE 1Nivel de confiabilidad de las recomendaciones: B (nivel de certeza de la evidencia: 1).

Comentarios: la aplicación eficaz de los ejercicios respiratorios durante la prehabilitación reduce la frecuencia de complicaciones pulmonares postoperatorias y acorta la estancia en el hospital [148].

• Para el diagnóstico de la desnutrición se recomienda evaluar regularmente la composición cuantitativa y cualitativa de la dieta, la dinámica del peso corporal y del índice de masa corporal (IMC), desde el momento del diagnóstico y a lo largo de todo el tratamiento antitumoral. Al detectar desnutrición, es necesario evaluar la composición cuantitativa y cualitativa de la dieta, los problemas dispépticos, la masa muscular, la capacidad de ejercicio y el grado de inflamación sistémica. Las necesidades energéticas, si no se han medido de forma individual, deben considerarse equivalentes a 25-30 kcal/kg de peso corporal al día. Los requerimientos proteicos deben ser de 1,0-1,5 g/kg de peso corporal al día. El volumen de vitaminas y minerales corresponde a las normas diarias estándar. La prescripción de dosis altas de micronutrientes solo es posible ante una deficiencia demostrada de un nutriente específico.

  Con el fin de mantener la densidad energética y reducir la carga glucémica en pacientes con desnutrición combinada con insulinorresistencia, es necesario aumentar la cantidad de grasas en la dieta reduciendo al mismo tiempo la cantidad de hidratos de carbono.

  En pacientes con distintos grados de desnutrición o riesgo de desarrollarla, capaces de alimentarse por sí mismos, se recomienda la corrección de la dieta alimentaria, el tratamiento de los trastornos dispépticos y, si no se alcanzan los valores objetivo de aporte energético y proteico, el uso de nutrición médica especializada en forma de suplementos orales (sipping). No se recomienda el uso de ninguna dieta hipocalórica [281].

NPR CNCE 5Nivel de confiabilidad de las recomendaciones: C (nivel de certeza de la evidencia: 5).

4.2 Primera etapa de rehabilitación tras el tratamiento quirúrgico

• A los pacientes en el período postoperatorio temprano se les recomienda utilizar la táctica de vía rápida (*fast-track rehabilitation*) y ERAS (*early recovery after surgery* – rehabilitación médica del paciente intervenido quirúrgicamente por una enfermedad oncológica), que incluye analgesia multimodal, nutrición enteral precoz, la supresión del uso rutinario de sondas y drenajes, y la movilización temprana del paciente el primer día tras la cirugía [148, 149].

80

NEN CNCE 5Nivel de evidencia de las recomendaciones: C (nivel de certeza de la evidencia: 5).

Comentarios: esta táctica reduce el riesgo de complicaciones postoperatorias tempranas, disminuye la duración de la estancia hospitalaria y la tasa de reingresos [150]. Además, la movilización temprana combinada con el uso de anticoagulantes (antitrombóticos) y la compresión elástica de las extremidades inferiores contribuye a la prevención de complicaciones tromboembólicas en el postoperatorio [150]. La nutrición enteral suplementaria, que permite alcanzar una ingesta calórica total calculada en 25 kcal/kg de peso corporal al día, influye positivamente en la recuperación de la función respiratoria en el postoperatorio, contribuye a mejorar los resultados generales del tratamiento y reduce la mortalidad global durante el primer año tras la intervención quirúrgica [284].

• A los pacientes tras una lobectomía se les recomienda considerar el uso de vendaje neuromuscular (*kinesiotaping*), el cual reduce significativamente la intensidad del síndrome doloroso en el período postoperatorio [149].

NPR ANCE 2Nivel de certeza de las recomendaciones: A (nivel de evidencia científica: 2).

• A los pacientes tras una lobectomía se les recomienda la aplicación de oscilación profunda de alta frecuencia y masaje vibratorio torácico en el postoperatorio temprano, procedimientos que aumentan el volumen espiratorio forzado en dicho período y favorecen el incremento de la presión parcial de oxígeno en la sangre arterial [315, 316].

NPR ANCE 2Nivel de certeza de las recomendaciones: A (nivel de evidencia científica: 2).

4.3. Segunda etapa de rehabilitación tras el tratamiento quirúrgico

• A los pacientes sometidos a cirugía por cáncer de pulmón se les recomienda una actividad física adecuada, alternando cargas aeróbicas y anaeróbicas, y combinando ejercicios respiratorios estáticos y dinámicos con el fin de mejorar los parámetros de la función respiratoria, incrementar la capacidad de ejercicio general, ampliar la capacidad de adaptación del organismo y mejorar la calidad de vida [153].

NEN CNCE 5Nivel de evidencia de las recomendaciones: C (nivel de certeza de la evidencia: 5).

A los pacientes sometidos a cirugía por cáncer de pulmón se les recomienda la práctica regular de fisioterapia (ejercicio terapéutico), la cual mejora la función respiratoria, aumenta la resistencia, influye positivamente en el estado psicológico del paciente, disminuye la intensidad de la ansiedad y la depresión, la astenia y el dolor, y mejora el estado de ánimo [154, 155].

NEN CNDD 4Nivel de evidencia de las recomendaciones: C (nivel de certeza de la evidencia: 4).

Comentarios: tras el tratamiento combinado de las neoplasias malignas de pulmón, la intervención de un psicólogo clínico, las técnicas de relajación y la terapia cognitivo-conductual reducen los síntomas de depresión y ansiedad [156–159].

4.4. Tercera etapa de rehabilitación tras el tratamiento quirúrgico

• A los pacientes tras el tratamiento integral del cáncer de pulmón se les recomienda llevar un estilo de vida activo con el fin de alcanzar un estado funcional compensado, acelerar la adaptación social y prevenir el desarrollo de un estado de estrés crónico [155], mantener un peso corporal óptimo (IMC de 18,5-25 kg/m²) y seguir una dieta que incluya una cantidad suficiente de verduras, frutas y productos integrales (400-600 g al día) con un bajo contenido de grasas, carnes rojas y alcohol [281].

NEN CNCE 5Nivel de evidencia de las recomendaciones: C (nivel de certeza de la evidencia: 5).

Comentarios: La fisioterapia y el incremento de la actividad física se acompañan de una disminución de la astenia, un aumento de la movilidad del paciente, una reducción de los niveles de depresión, una mejora en la calidad de vida y actúan como medida preventiva frente a complicaciones cardiovasculares y pulmonares [160, 162]. El uso de técnicas de relajación audiovisual reduce significativamente la intensidad del síndrome doloroso, la fatiga y la ansiedad, mejorando la calidad de vida y la adaptación social del paciente [162].

4.5. Rehabilitación durante la quimioterapia

• A los pacientes que reciben quimioterapia se les recomienda garantizar una nutrición adecuada y el mantenimiento de la actividad física. Si durante la quimioterapia, a pesar de las consultas con el nutricionista y la prescripción de suplementos nutricionales líquidos (sipping), el paciente no recibe una cantidad suficiente de nutrientes, se recomienda nutrición enteral suplementaria y, si esta resulta insuficiente o impracticable, nutrición parenteral [281].

NEN CNCE 5Nivel de evidencia de las recomendaciones: C (nivel de certeza de la evidencia: 5).

Comentarios. Los distintos regímenes de quimioterapia provocan desnutrición de diversa gravedad. Por ejemplo, la pérdida de peso corporal es un efecto secundario frecuente de la terapia dirigida. Se ha demostrado que la estabilización del peso corporal en pacientes con neoplasias pulmonares se correliona con una mejora significativa de la supervivencia; sin embargo, en la actualidad existen pocos estudios que analicen la relación entre la mejora del estado nutricional, la eficacia de la quimioterapia y el aumento de la supervivencia [281].

• A los pacientes que reciben quimioterapia se les recomienda someterse a sesiones de acupuntura, la cual eleva los niveles de IL-2, CD3+ y CD4+, disminuye la supresión de la médula ósea, reduce la astenia y las náuseas, y mejora los indicadores de calidad de vida [161].

NGR BNCA 2Nivel de grado de recomendación – B (nivel de certeza de la evidencia – 2).

• Ante la aparición de una polineuropatía inducida por quimioterapia, se recomienda a los pacientes realizar ejercicio físico y practicar el terreno-terapia (caminata terapéutica) con el fin de controlar las manifestaciones clínicas de la polineuropatía [162].

NGR CNCA 3Nivel de gradación de las recomendaciones: C (nivel de certeza de la evidencia: 3).

Comentario: los ejercicios de entrenamiento del equilibrio son más eficaces para corregir la polineuropatía que la combinación de ejercicios de resistencia y de fuerza [163]; la realización regular de complejos de fisioterapia durante la quimioterapia reduce la frecuencia de aparición de complicaciones cardíacas [165].

• En el tratamiento complejo de la polineuropatía periférica durante la quimioterapia, se recomienda a los pacientes el uso, según las indicaciones, de métodos fisioterapéuticos de tratamiento: laserterapia de baja intensidad, magnetoterapia de baja frecuencia, estimulación nerviosa eléctrica transcutánea (ENET) [163, 164, 165].

NPR BNCE 2Nivel de certeza de las recomendaciones: B (nivel de evidencia científica: 2).

• Para la prevención de la mucositis oral durante la quimioterapia, se recomienda a los pacientes la realización de laserterapia de baja intensidad [166].

NGR ANCA 1Nivel de grado de recomendación – A (nivel de certeza de la evidencia – 1).

• Para la prevención de la alopecia durante la quimioterapia, se recomienda a los pacientes el uso de sistemas de enfriamiento del cuero cabelludo (por ejemplo: aparato para la prevención de la alopecia durante la quimioterapia, etc.) [167].

NGR BNCA 3Nivel de gradación de las recomendaciones: B (nivel de certeza de la evidencia: 3).

• Para la recuperación de las funciones cognitivas (volumen de memoria de trabajo, estabilidad de la atención), la reducción del nivel de ansiedad, la mejora de la función respiratoria y de la variabilidad de la frecuencia cardíaca, se recomienda a los pacientes terapia de biorretroalimentación (diversas técnicas con biorretroalimentación), de 20 a 30 sesiones [168].

NGR BNCA 3Nivel de gradación de las recomendaciones: B (nivel de certeza de la evidencia: 3).

4.6. Rehabilitación durante la radioterapia

• Para mejorar la función respiratoria externa, reducir la fatiga, disminuir el número de complicaciones y mejorar la calidad de vida de los pacientes durante la radioterapia, se recomienda que realicen fisioterapia (carga aeróbica combinada con entrenamiento de fuerza) [169].

NEN CNCE 5Nivel de evidencia de las recomendaciones: C (nivel de certeza de la evidencia: 5).

• Para la prevención de la radiodermatitis, se recomienda a los pacientes laserterapia de baja intensidad [170].

NEN CNCE 5Nivel de evidencia de las recomendaciones: C (nivel de certeza de la evidencia: 5).

• Para mejorar la adaptabilidad de los pacientes a un nuevo estilo de vida, reducir los síntomas de los trastornos de ansiedad y depresión, y mejorar el afrontamiento de situaciones estresantes fuera y después de las sesiones terapéuticas, se recomienda realizar sesiones psicoterapéuticas breves en el marco de la terapia cognitivo-conductual (TCC) con una duración de 45-60 min durante 2 meses [171].

NGR BNCA 2Nivel de grado de recomendación – B (nivel de certeza de la evidencia – 2).

• Para asegurar una nutrición adecuada, estabilizar el estado nutricional y evitar interrupciones en la radioterapia, se recomiendan consultas con un dietista (consulta [exploración, consulta] inicial del médico dietista, consulta [exploración, consulta] de seguimiento del médico dietista) y/o la prescripción de nutrición enteral sipiing. En caso de mucositis por radiación grave, se recomienda la administración de nutrición enteral mediante sonda nasogástrica o gastrostomía endoscópica percutánea. La nutrición parenteral está indicada en caso de imposibilidad de realizar una nutrición oral o enteral adecuada [281].

NEN CNCE 5Nivel de evidencia de las recomendaciones: C (nivel de certeza de la evidencia: 5).

5. Prevención y seguimiento dispensarizado

• Se recomienda a los pacientes dejar de fumar, tanto activa como pasivamente, con el fin de prevenir la aparición de cáncer de pulmón. Existe una relación directamente proporcional entre el número de cigarrillos fumados al día y el riesgo de desarrollar cáncer de pulmón. El tabaquismo pasivo aumenta el riesgo de desarrollar cáncer de pulmón en un 20-30% [7, 12].

NPR CNivel de certeza de las recomendaciones – C (nivel de evidencia – 5).

Comentario: El tabaquismo se asocia con una peor supervivencia global y oncológica. La continuación del consumo de tabaco por parte de los pacientes tras el diagnóstico de cáncer de pulmón afecta negativamente a su supervivencia global y repercute negativamente en los resultados de la terapia antitumoral. El tabaquismo aumenta significativamente la tasa de complicaciones postoperatorias y la mortalidad de dichos pacientes. El tabaquismo aumenta el riesgo de complicaciones asociadas con la radioterapia y reduce significativamente la respuesta al tratamiento administrado. Es probable que el tabaquismo altere el metabolismo y la eficacia de la quimioterapia y la terapia dirigida [290].

• A los pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas que no se hayan sometido a irradiación craneal profiláctica se les recomienda realizar una RM cerebral cada 3-4 meses durante los primeros 2 años [12].

NEN CNCE 5Nivel de evidencia de las recomendaciones: C (nivel de certeza de la evidencia: 5).

Comentario: el objetivo del seguimiento es la detección precoz de la progresión de la enfermedad con el fin de iniciar tempranamente la quimioterapia o la extirpación quirúrgica de los focos metastásicos resecables y los tumores recurrentes.

5.1 Prevención y tratamiento de las complicaciones de los tumores malignos y de la terapia farmacológica antitumoral

• Durante la terapia farmacológica antitumoral con fármacos que presentan acción emetógena secundaria, se recomienda a los pacientes la prevención y el tratamiento de las náuseas y los vómitos [1, 2].

NEN CNCE 5Nivel de evidencia de las recomendaciones: C (nivel de certeza de la evidencia: 5).

Comentarios: Los principios de diagnóstico, prevención y tratamiento de las náuseas y los vómitos durante la terapia farmacológica antitumoral se exponen en las Guías Prácticas de la Sociedad Rusa de Oncología Clínica para la prevención y el tratamiento de las complicaciones de los tumores malignos y de la terapia farmacológica antitumoral: Vladímirova L.Yu. et al. Náuseas y vómitos [3]. https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=nausea_vomiting

• En pacientes con afectación metastásica ósea, se recomienda la prevención y el tratamiento de las complicaciones óseas [4].

NEN CNCE 5Nivel de evidencia de las recomendaciones: C (nivel de certeza de la evidencia: 5).

Comentarios:Los principios de diagnóstico, prevención y tratamiento de las complicaciones óseas se exponen en las Guías Prácticas de la Sociedad Rusa de Oncología Clínica para la prevención y el tratamiento de las complicaciones de los tumores malignos y de la terapia farmacológica antitumoral: Bagrov S.G. et al. Patología del tejido óseo [5]. https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=bone_pathology

• A los pacientes con factores de riesgo de complicaciones tromboembólicas se les recomienda la prevención y el tratamiento de las complicaciones tromboembólicas venosas [6-8].

NEN CNCE 5Nivel de evidencia de las recomendaciones: C (nivel de certeza de la evidencia: 5).

Comentarios: Los principios de diagnóstico, prevención y tratamiento de las complicaciones tromboembólicas venosas se exponen en las Guías Prácticas de la Sociedad Rusa de Oncología Clínica para la prevención y el tratamiento de las complicaciones de los tumores malignos y de la terapia farmacológica antitumoral: Somónova O.V. et al. Complicaciones tromboembólicas [9]. https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=thromboembolism

• Durante la administración de terapia farmacológica antitumoral, se recomienda a los pacientes la prevención y el tratamiento de la neutropenia febril y las complicaciones infecciosas [10-12].

NEN CNCE 5Nivel de evidencia de las recomendaciones: C (nivel de certeza de la evidencia: 5).

Comentarios: El algoritmo detallado de diagnóstico, prevención y tratamiento de la neutropenia febril y las complicaciones infecciosas, así como los principios de la antibioterapia, se exponen en las Guías Prácticas de la Sociedad Rusa de Oncología Clínica para la prevención y el tratamiento de las complicaciones de los tumores malignos y de la terapia farmacológica antitumoral: Sakáeva D.D. et al. Guías prácticas para el diagnóstico y tratamiento de la neutropenia febril [13]. https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=febrile_neutropenia

• Durante la administración de terapia farmacológica antitumoral, se recomienda a los pacientes la corrección de la hepatotoxicidad [14, 15].

NEN CNCE 5Nivel de evidencia de las recomendaciones: C (nivel de certeza de la evidencia: 5).

Comentarios: Los principios de diagnóstico, prevención y tratamiento de la hepatotoxicidad se exponen en las Guías Prácticas de la Sociedad Rusa de Oncología Clínica para la prevención y el tratamiento de las complicaciones de los tumores malignos y de la terapia farmacológica antitumoral: Tkachenko P.E. et al. Hepatotoxicidad [16]. https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=hepatotoxicity

• Durante la administración de terapia farmacológica antitumoral a los pacientes, se recomienda la prevención y el tratamiento de las complicaciones cardiovasculares [8, 9].

NEN CNCE 5Nivel de evidencia de las recomendaciones: C (nivel de certeza de la evidencia: 5).

Comentarios: Los principios de diagnóstico, prevención y tratamiento de las complicaciones cardiovasculares durante la terapia antitumoral se exponen en las Guías Prácticas de la Sociedad Rusa de Oncología Clínica para la prevención y el tratamiento de las complicaciones de los tumores malignos y de la terapia farmacológica antitumoral: Vitsenya M.V. et al. Toxicidad cardiovascular [21]. https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=cardiovascular_toxicity

• Durante la terapia farmacológica antitumoral, se recomienda la prevención y el tratamiento de las reacciones dermatológicas [8, 9].

NEN CNCE 5Nivel de evidencia de las recomendaciones: C (nivel de certeza de la evidencia: 5).

Comentarios: Los principios de diagnóstico, prevención y tratamiento de las complicaciones cutáneas se exponen en las Recomendaciones prácticas de la Sociedad Rusa de Oncología Clínica para la prevención y el tratamiento de las complicaciones de los tumores malignos y de la terapia farmacológica antitumoral: Koroleva I. A. et al. Reacciones dermatológicas [23]. https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=dermatological_reactions

• Para mantener las reservas metabólicas del organismo del paciente oncológico y aumentar su tolerancia al tratamiento (quirúrgico, farmacológico, radioterápico), se recomienda el soporte nutricional. La elección del método de soporte nutricional está determinada por los distintos tipos de trastornos nutricionales del paciente. Se puede recomendar la colocación de sonda nasogástrica, nasoyeyunal, yeyunostomía o gastrostomía endoscópica percutánea, laparoscópica o quirúrgica (por laparotomía), la colocación de prótesis (stent) endoscópicas en caso de estenosis tumoral, o la radioterapia paliativa [8, 9].

NEN CNCE 5Nivel de evidencia de las recomendaciones: C (nivel de certeza de la evidencia: 5).

Comentarios: Los principios del soporte nutricional se presentan en las Recomendaciones prácticas de la Sociedad Rusa de Oncología Clínica para la prevención y el tratamiento de las complicaciones de los tumores malignos y de la terapia farmacológica antitumoral: Sytov A. V. et al. Soporte nutricional [26]. https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=nutritional_support

• Durante la terapia farmacológica antitumoral, se recomienda la prevención y el tratamiento de la nefrotoxicidad [8, 9].

NEN CNCE 5Nivel de evidencia de las recomendaciones: C (nivel de certeza de la evidencia: 5).

Comentarios: El algoritmo detallado de diagnóstico, prevención y tratamiento de la nefrotoxicidad se presenta en las Recomendaciones prácticas de la Sociedad Rusa de Oncología Clínica para la prevención y el tratamiento de las complicaciones de los tumores malignos y de la terapia farmacológica antitumoral: Gromova E. G. et al. Nefrotoxicidad [30]. https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=nephrotoxicity

• Durante la terapia farmacológica antitumoral, se recomienda la prevención y el tratamiento de los eventos adversos inmunomediados [8, 9].

NEN CNCE 5Nivel de evidencia de las recomendaciones: C (nivel de certeza de la evidencia: 5).

Comentarios: El algoritmo detallado de diagnóstico, prevención y tratamiento de los eventos adversos inmunomediados se expone en las Recomendaciones prácticas de la Sociedad Rusa de Oncología Clínica para la prevención y el tratamiento de las complicaciones de los tumores malignos y de la terapia farmacológica antitumoral: Novik A. V., Protsenko S. A. et al. Eventos adversos inmunomediados [35]. https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=immunerelated_adverse_events

• Durante la terapia farmacológica antitumoral, se recomienda la prevención y el tratamiento de la mucositis [8, 9].

NEN CNCE 5Nivel de evidencia de las recomendaciones: C (nivel de certeza de la evidencia: 5).

Comentarios: El algoritmo detallado de diagnóstico, prevención y tratamiento de la mucositis se expone en las Recomendaciones prácticas de la Sociedad Rusa de Oncología Clínica para la prevención y el tratamiento de las complicaciones de los tumores malignos y de la terapia farmacológica antitumoral: Semiglazova T. Yu. et al. Mucositis [38]. https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=mucositis

• Se recomienda a los pacientes el tratamiento de la anemia, que surge como síntoma de la neoplasia maligna y como evento adverso durante la terapia farmacológica antitumoral [8, 9].

NEN CNCE 5Nivel de evidencia de las recomendaciones: C (nivel de certeza de la evidencia: 5).

Comentarios: El procedimiento y los principios de prevención y tratamiento de la anemia corresponden a los principios expuestos en las guías clínicas «Anemia en las neoplasias malignas» (ID: KR624, año de aprobación 2024, www.cr.rosminzdrav.ru) y en las Recomendaciones prácticas de la Sociedad Rusa de Oncología Clínica para la prevención y el tratamiento de las complicaciones de los tumores malignos y de la terapia farmacológica antitumoral: Orlova R. V. et al. Anemia [41]. https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=anemia

• Durante el tratamiento, se recomienda el tratamiento del síndrome de anorexia-caquexia [8, 9].

NEN CNCE 5Nivel de evidencia de las recomendaciones: C (nivel de certeza de la evidencia: 5).

Comentarios: El algoritmo detallado de diagnóstico y tratamiento del síndrome de anorexia-caquexia se expone en las Recomendaciones prácticas de la Sociedad Rusa de Oncología Clínica para la prevención y el tratamiento de las complicaciones de los tumores malignos y de la terapia farmacológica antitumoral: Sytov A. V. et al. Recomendaciones prácticas para el tratamiento del síndrome de anorexia-caquexia en pacientes oncológicos [43]. https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=anorexia-cachexia

• Al administrar terapia farmacológica antitumoral cíclica a los pacientes, que incluya infusiones continuas prolongadas (de más de 6 horas) de fármacos antineoplásicos (doxorrubicina**, etc.) o en caso de un estado insatisfactorio de las venas periféricas, se recomienda el uso de acceso venoso central y bombas de infusión [8, 9].

NEN CNCE 5Nivel de evidencia de las recomendaciones: C (nivel de certeza de la evidencia: 5).

Comentarios: La elección de la opción de acceso central está determinada por la duración prevista de todo el ciclo de tratamiento, las preferencias del paciente y las características anatómicas. Para los ciclos de terapia prolongados (superiores a 3 meses), lo más conveniente es la implantación de un sistema de reservorio venoso subcutáneo. Para plazos más cortos, una alternativa puede ser un catéter venoso central de inserción periférica. Los principios del uso del acceso venoso central se exponen en las Recomendaciones prácticas de la Sociedad Rusa de Oncología Clínica para la prevención y el tratamiento de las complicaciones de los tumores malignos y de la terapia farmacológica antitumoral: Isyangulova A. Z. et al. Acceso venoso central [45].https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=central_venous_access

• Durante la terapia farmacológica antitumoral, se recomienda la prevención y el tratamiento de la extravasación de fármacos antineoplásicos. Al planificar la terapia farmacológica antitumoral, es importante elegir el acceso vascular para prevenir la extravasación de dichos fármacos [8, 9].

NEN CNCE 5Nivel de evidencia de las recomendaciones: C (nivel de certeza de la evidencia: 5).

Comentarios: Los algoritmos de elección de acceso vascular, prevención, diagnóstico y tratamiento de la extravasación se exponen en las Recomendaciones prácticas de la Sociedad Rusa de Oncología Clínica para la prevención y el tratamiento de las complicaciones de los tumores malignos y de la terapia farmacológica antitumoral: Buydenok Yu. V. et al. Extravasación de fármacos antineoplásicos [47]. https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=extravasation_antitumor_drugs

• Durante el tratamiento antitumoral, se recomienda el tratamiento del síndrome de dolor crónico [8, 9].

NEN CNCE 5Nivel de evidencia de las recomendaciones: C (nivel de certeza de la evidencia: 5).

Comentarios: Los algoritmos de diagnóstico y tratamiento del síndrome de dolor crónico en pacientes oncológicos se exponen en las Recomendaciones prácticas de la Sociedad Rusa de Oncología Clínica para la prevención y el tratamiento de las complicaciones de los tumores malignos y de la terapia farmacológica antitumoral: Kogonia L. M. et al. Síndrome de dolor crónico [49]. https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=chronic_pain_syndrome

• Durante la terapia farmacológica antitumoral, se recomienda la prevención y el tratamiento de las reacciones relacionadas con la infusión [8, 9].

NEN CNCE 5Nivel de evidencia de las recomendaciones: C (nivel de certeza de la evidencia: 5).

Comentarios: Los algoritmos de prevención, diagnóstico y tratamiento de las reacciones relacionadas con la infusión se exponen en las Recomendaciones prácticas de la Sociedad Rusa de Oncología Clínica para la prevención y el tratamiento de las complicaciones de los tumores malignos y de la terapia farmacológica antitumoral: Orlova R. V. et al. Reacciones relacionadas con la infusión [51]. https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=infusion_reactions

• Durante la terapia, se recomienda el seguimiento y el tratamiento de la reactivación/exacerbación de las hepatitis víricas crónicas [8, 9].

NEN CNCE 5Nivel de evidencia de las recomendaciones: C (nivel de certeza de la evidencia: 5).

Comentarios: Los principios de seguimiento y la táctica terapéutica en pacientes oncológicos con hepatitis vírica crónica se exponen en las Recomendaciones prácticas de la Sociedad Rusa de Oncología Clínica para la prevención y el tratamiento de las complicaciones de los tumores malignos y de la terapia farmacológica antitumoral: Feoktistova P. S. et al. Hepatitis víricas crónicas [53]. https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=chronic_viral_hepatitis

Durante la terapia farmacológica antitumoral, se recomienda la prevención y el tratamiento de las complicaciones neurológicas [8, 9].

NEN CNCE 5Nivel de evidencia de las recomendaciones: C (nivel de certeza de la evidencia: 5).

Comentarios:

Los principios de diagnóstico, prevención y tratamiento de las complicaciones neurológicas de la terapia antitumoral se exponen en las Recomendaciones prácticas de la Sociedad Rusa de Oncología Clínica para la prevención y el tratamiento de las complicaciones de los tumores malignos y de la terapia farmacológica antitumoral: Latipova D. Kh. et al. Complicaciones neurológicas [55]. https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=neurological_complication

• Durante la terapia hormonal antitumoral, se recomienda la prevención y el tratamiento de los efectos secundarios dependientes de hormonas [8, 9].

NEN CNCE 5Nivel de evidencia de las recomendaciones: C (nivel de certeza de la evidencia: 5).

Comentarios: Los principios de diagnóstico, prevención y tratamiento de los efectos secundarios dependientes de hormonas se exponen en las Guías Prácticas de la Sociedad Rusa de Oncología Clínica para la prevención y el tratamiento de las complicaciones de los tumores malignos y la terapia farmacológica antitumoral: Stenina M. B. et al. Efectos secundarios dependientes de hormonas [57]. https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=hormone-mediated_side_events

• Durante la terapia, se recomienda a los pacientes la prevención y el tratamiento de la trombocitopenia inducida por la terapia farmacológica antitumoral [8, 9].

NGR CNCA 3Nivel de gradación de las recomendaciones: C (nivel de certeza de la evidencia: 3).

Comentarios: el algoritmo detallado para el diagnóstico y el tratamiento de la trombocitopenia se expone en las Guías Prácticas de la Sociedad Rusa de Oncología Clínica para la prevención y el tratamiento de las complicaciones de los tumores malignos y la terapia farmacológica antitumoral: Rykov I. V. et al. Trombocitopenia. https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=thrombocytopenia

6. Organización de la asistencia médica

La asistencia médica, con excepción de la asistencia médica en el marco de la aprobación clínica, de conformidad con la Ley Federal N.º 323-FZ del 21.11.2011 «Sobre las bases de la protección de la salud de los ciudadanos en la Federación de Rusa», se organiza y presta:

1) de conformidad con el reglamento sobre la organización de la prestación de asistencia médica por tipos de asistencia médica, aprobado por el órgano ejecutivo federal autorizado;

2) de conformidad con los procedimientos de prestación de asistencia médica aprobados por el órgano ejecutivo federal autorizado y obligatorios para su cumplimiento en el territorio de la Federación Rusa por todas las organizaciones médicas;

3) sobre la base de estas guías clínicas;

4) teniendo en cuenta los estándares de asistencia médica aprobados por el órgano ejecutivo federal autorizado.

La atención médica primaria especializada es prestada por un médico oncólogo y otros médicos especialistas en un centro de atención oncológica ambulatoria y, en su ausencia, en un gabinete oncológico primario o en el departamento policlínico de un dispensario oncológico (hospital oncológico).

En caso de sospecha o detección de una enfermedad oncológica en un paciente, los médicos generales, los médicos generales de atención primaria (médicos de familia),

los médicos especialistas y el personal médico de nivel medio remitirán al paciente, de la manera prescrita, para una consulta en un centro de atención oncológica ambulatoria o, en su ausencia, en un gabinete oncológico primario o en el departamento policlínico de un dispensario oncológico (hospital oncológico) para recibir asistencia médica primaria especializada.

La consulta en el centro de atención oncológica ambulatoria o en el gabinete oncológico primario, departamento policlínico del dispensario oncológico (hospital oncológico) no deberá exceder el plazo establecido en el programa de garantías estatales de prestación gratuita de asistencia médica a los ciudadanos, aprobado por el Gobierno de la Federación Rusa. El médico oncólogo del centro de atención oncológica ambulatoria (en caso de ausencia de dicho centro, el médico oncólogo del gabinete oncológico primario o del departamento policlínico del dispensario oncológico/hospital oncológico) organizará la obtención de material de biopsia (quirúrgico) y también organizará la realización de otros estudios diagnósticos necesarios para establecer el diagnóstico, incluyendo la diseminación del proceso oncológico y el estadio de la enfermedad.

En caso de imposibilidad de obtener material de biopsia (quirúrgico) o de realizar otros estudios diagnósticos en la organización médica que incluye el centro de atención oncológica ambulatoria (gabinete oncológico primario), el paciente es remitido por el médico oncólogo a un dispensario oncológico (hospital oncológico) o a una organización médica que preste asistencia a pacientes con enfermedades oncológicas.

El plazo para la realización de los estudios anatomopatológicos necesarios para la verificación histológica de las neoplasias malignas no debe exceder el plazo establecido en el programa de garantías estatales de prestación gratuita de asistencia médica a los ciudadanos, aprobado por el Gobierno de la Federación Rusa.

Los plazos para la realización de estudios diagnósticos instrumentales y de laboratorio en caso de sospecha de enfermedad oncológica no deben exceder los plazos establecidos en el programa de garantías estatales de prestación gratuita de asistencia médica a los ciudadanos, aprobado por el Gobierno de la Federación Rusa.

El diagnóstico de una enfermedad oncológica es establecido por un médico especialista sobre la base de los resultados de los estudios diagnósticos, que incluyen la verificación citológica y/o histológica del diagnóstico, excepto en los casos en que no sea posible la obtención de material de biopsia y/o punción.

El médico oncólogo del centro de atención oncológica ambulatoria (gabinete oncológico primario) remitirá al paciente a un dispensario oncológico (hospital oncológico) u otra organización médica que preste asistencia a pacientes con enfermedades oncológicas, incluida una dependiente del órgano ejecutivo federal (en lo sucesivo, organización médica federal), para precisar el diagnóstico (en caso de imposibilidad de establecerlo, incluida la diseminación del proceso oncológico y el estadio de la enfermedad), determinar la táctica de tratamiento, así como en caso de existir indicaciones médicas para recibir asistencia médica especializada, incluida la de alta complejidad.

En casos clínicos complejos para precisar el diagnóstico (en caso de imposibilidad de establecerlo, incluida la diseminación del proceso oncológico y el estadio de la enfermedad) con el fin de evaluar, interpretar y describir los resultados, el médico oncólogo organizará la remisión de:

imágenes digitales obtenidas como resultado de estudios patomorfológicos a la oficina (departamento) anatomopatológica del cuarto grupo (centro de referencia) mediante interacción informativa, incluido el uso de tecnologías de telemedicina para la interacción a distancia entre profesionales sanitarios;

imágenes digitales obtenidas como resultado de métodos de diagnóstico por imagen al centro de consulta a distancia de diagnóstico por imagen mediante interacción informativa, incluido el uso de tecnologías de telemedicina para la interacción a distancia entre profesionales sanitarios;

material de biopsia (quirúrgico) para la repetición de estudios patomorfológicos, inmunohistoquímicos y genético-moleculares a la oficina (departamento) anatomopatológica del cuarto grupo (centro de referencia), así como a laboratorios genético-moleculares para la realización de estudios genético-moleculares.

La táctica de tratamiento es establecida por una junta médica (consilium) que incluye médicos oncólogos, un médico radioterapeuta, un neurocirujano (en tumores del sistema nervioso) de la organización médica que cuenta en su estructura con departamentos de métodos quirúrgicos de tratamiento de neoplasias malignas, terapia farmacológica antitumoral y radioterapia (en lo sucesivo, junta médica oncológica), incluida una junta médica oncológica realizada mediante el uso de tecnologías de telemedicina, con la participación de otros médicos especialistas si es necesario.

El seguimiento dispensario por parte del médico oncólogo a un paciente con una enfermedad oncológica detectada se establece y se lleva a cabo de conformidad con el procedimiento de seguimiento dispensario de adultos con enfermedades oncológicas.

Con el fin de mantener registros, la información sobre un caso detectado por primera vez de enfermedad oncológica se remite dentro de los 3 días hábiles por el médico oncólogo de la organización médica donde se estableció dicho diagnóstico al dispensario oncológico o a la organización de la entidad federativa de la Federación Rusa que cumple la función de registro de pacientes con neoplasias malignas recién diagnosticadas, incluido el uso del sistema unificado de información estatal en el ámbito de la salud. En caso de confirmarse la presencia de una enfermedad oncológica en el paciente, la información sobre el diagnóstico precisado se enviará desde el dispensario oncológico o la organización de la entidad federativa de la Federación Rusa que cumple la función de registro de pacientes con neoplasias malignas recién diagnosticadas a la organización médica que realiza el seguimiento dispensario del paciente.

La asistencia médica especializada, incluida la de alta complejidad, en organizaciones médicas que prestan asistencia médica a la población adulta con enfermedades oncológicas, se presta según las indicaciones médicas previstas en el reglamento sobre la organización de la prestación de asistencia médica especializada, incluida la de alta complejidad.

La asistencia médica especializada, a excepción de la de alta tecnología, en organizaciones médicas dependientes de los órganos ejecutivos federales se presta por indicaciones médicas previstas en el procedimiento de derivación de pacientes a organizaciones médicas y otras organizaciones dependientes de los órganos ejecutivos federales para la prestación de asistencia médica especializada (a excepción de la de alta tecnología), prevista en el anexo del reglamento sobre la organización de la prestación de asistencia médica especializada, incluida la de alta tecnología. En caso de que en la ejecución del Programa participen varias organizaciones médicas federales que presten asistencia médica especializada para enfermedades, estados (grupo de enfermedades, estados) correspondientes a las enfermedades, estados (grupo de enfermedades, estados) del paciente, el médico tratante está obligado a informar al paciente (representante legal del paciente) sobre la posibilidad de elegir una organización médica federal, incluidos los plazos de espera estimados para la asistencia médica especializada, que puedan superar los plazos de espera establecidos por el programa de garantías estatales de asistencia médica gratuita a los ciudadanos.

Los plazos de espera para la prestación de asistencia médica especializada (a excepción de la de alta tecnología) no deben superar los plazos establecidos en el programa de garantías estatales de asistencia médica gratuita a los ciudadanos, aprobado por el Gobierno de la Federación de Rusia.

Si un paciente con una enfermedad oncológica presenta indicaciones médicas para la rehabilitación médica, el oncólogo organizará su realización de conformidad con el procedimiento de organización de la rehabilitación médica de adultos.

Si un paciente con una enfermedad oncológica presenta indicaciones médicas para el tratamiento en sanatorios y balnearios, el oncólogo lo organizará de conformidad con el procedimiento de organización del tratamiento de sanatorio y balneario.

La asistencia médica paliativa a un paciente con enfermedades oncológicas se presta de conformidad con el reglamento sobre la organización de la prestación de asistencia médica paliativa, incluido el procedimiento de interacción entre organizaciones médicas, organizaciones de asistencia social y asociaciones públicas, y otras organizaciones sin fines de lucro que desarrollan su actividad en el ámbito de la protección de la salud.

En caso de sospecha y/o detección de una enfermedad oncológica en un paciente durante la prestación de asistencia médica de urgencia, este será trasladado o derivado a organizaciones médicas que presten asistencia médica a pacientes con enfermedades oncológicas para determinar la táctica de manejo y la necesidad de aplicar adicionalmente otros métodos de tratamiento antineoplásico especializado.

Son indicaciones para la hospitalización en una organización médica de forma urgente o de emergencia:

1) presencia de complicaciones de la enfermedad oncológica que requieran la prestación de asistencia médica especializada de forma urgente y de emergencia;

2) presencia de complicaciones del tratamiento de la enfermedad oncológica (intervención quirúrgica, radioterapia, farmacoterapia, etc.) que requieran la prestación de asistencia médica especializada de forma urgente y de emergencia.

Son indicaciones para la hospitalización en una organización médica de forma programada:

1) necesidad de realizar intervenciones médicas diagnósticas intervencionistas complejas, así como la realización de exploraciones endoscópicas cuando no sea posible realizarlas de forma ambulatoria, que requieran observación posterior en condiciones de hospitalización de día o de hospitalización convencional (24 horas);

2) presencia de indicaciones para tratamiento antineoplásico especializado (intervención quirúrgica, radioterapia, incluida la de contacto, telecobaltoterapia/radioterapia externa y otros tipos de radioterapia, farmacoterapia, etc.) que requiera observación en condiciones de hospitalización de día o de hospitalización convencional (24 horas).

Son indicaciones para el alta del paciente de una organización médica:

1) finalización del curso de tratamiento o de una de las etapas de la prestación de asistencia médica especializada, incluida la de alta tecnología, en condiciones de hospitalización de día o de hospitalización convencional (24 horas), siempre que no existan complicaciones del tratamiento que requieran corrección farmacológica e/или intervenciones médicas en condiciones de hospitalización;

2) negativa del paciente o de su representante legal a recibir asistencia médica especializada, incluida la de alta tecnología, en condiciones de hospitalización de día o de hospitalización convencional (24 horas), establecida por una junta médica de la organización médica que presta asistencia oncológica, siempre que no existan complicaciones de la enfermedad principal y/o del tratamiento que requieran corrección farmacológica y/o intervenciones médicas en condiciones de hospitalización;

3) en casos de incumplimiento por parte del paciente de las prescripciones o de las normas del régimen interno de la institución médico-profiláctica, si esto no amenaza la vida del paciente ni la salud de quienes le rodean;

4) necesidad de trasladar al paciente a otra organización médica según el perfil correspondiente de asistencia médica.

El dictamen sobre la conveniencia de trasladar al paciente a una organización médica especializada se emite tras una consulta previa sobre los documentos médicos aportados y/o una exploración previa del paciente por médicos especialistas de la organización médica a la que se planea el traslado.

7. Información adicional

Además de la extensión del proceso tumoral, las características morfológicas y moleculares-genéticas del tumor, las patologías concomitantes, la adecuación del tratamiento de soporte, la adaptación social del paciente y la presencia o ausencia de actividad física diaria ejercen una influencia significativa en la evolución de la enfermedad y la eficacia de su tratamiento. Se recomienda una actividad física de intensidad moderada de 30 minutos diarios. El abandono del hábito tabáquico mejora el pronóstico de la enfermedad [7, 12].

Criterios de calidad de la asistencia médica

Bibliografía

Anexo A1. Composición del grupo de trabajo

1. Artamónova Elena Vladímirovna, doctora en Ciencias Médicas, jefa del Departamento de Tratamiento Médico N.° 1 del Departamento de Tratamiento Médico del Centro Médico Oncológico Nacional N.N. Blokhin del Ministerio de Salud de Rusia.

2. Barmin Vitali Valérievich, candidato a doctor en Ciencias Médicas, docente, cirujano torácico, jefe del Centro de Patología Mediastínica y Miastenia, jefe del Grupo de Miastenia del Departamento de Cirugía Oncológica Toracoabdominal del Instituto de Oncología P.A. Herzen, filial del Centro Médico de Radiología del Ministerio de Salud de Rusia.

3. Bychkov Yuri Márkovich, candidato a doctor en Ciencias Médicas, oncólogo, jefe del hospital de día de la Clínica de Radioterapia (Centro de Radioterapia y Métodos de Tratamiento Combinado) del Centro Científico Ruso de Roentgendiagnóstico del Ministerio de Salud de Rusia.

4. Vladimirova Liubov Yúrievna, doctora en Ciencias Médicas, profesora, jefa del Departamento de Terapia Médica Antitumoral del Centro Médico Oncológico del Ministerio de Salud de Rusia.

5. Zhabina Albina Serguéievna, candidata a doctora en Ciencias Médicas, oncóloga del departamento de quimioterapia oncológica (terapia médica antitumoral) de bioterapia del Centro Clínico Científico y Práctico de Oncología Especializada de San Petersburgo.

6. Kozlov Nikolái Aleksándrovich, candidato a doctor en Ciencias Médicas, anatomopatólogo del departamento de anatomía patológica del Centro Médico Oncológico N.N. Blokhin del Ministerio de Salud de Rusia.

7. Kononets Pável Viacheslávovich, doctor en Ciencias Médicas, director del Instituto de Oncología Clínica N.N. Trapeznikov, jefe del departamento de oncología torácica del Centro Médico Oncológico N.N. Blokhin del Ministerio de Salud de Rusia.

8. Kuzminov Aleksandr Evguénievich, candidato a doctor en Ciencias Médicas, investigador del Departamento de Terapia Médica Antitumoral N.° 3 del Departamento de Tratamiento Médico del Centro Médico Oncológico N.N. Blokhin del Ministerio de Salud de Rusia

9. Levchenko Evgueni Vladímirovich, doctor en Ciencias Médicas, jefe de departamento científico, investigador principal del departamento científico de oncología torácica del Centro Médico Oncológico N.N. Petrov del Ministerio de Salud de Rusia.

10. Miller Serguéi Víktorovich, doctor en Ciencias Médicas, investigador principal del departamento de oncología torácica del Instituto de Investigación en Oncología del Centro Médico de Investigación de Tomsk de la Academia de Ciencias de Rusia.

11. Moiseenko Fiódor Vladímirovich, doctor en Ciencias Médicas, jefe del departamento de quimioterapia oncológica de bioterapia del Centro Clínico Científico y Práctico de Oncología Especializada N.P. Napalkov de San Petersburgo, profesor del Departamento de Oncología de la Universidad Médica Estatal del Noroeste I.I. Méchnikov.

12. Novikov Serguéi Nikoláievich, doctor en Ciencias Médicas, jefe del departamento de radioterapia, jefe del departamento científico de oncología radioterápica y medicina nuclear del Centro Médico Oncológico N.N. Petrov del Ministerio de Salud de Rusia.

13. Pikin Oleg Valentínovich, doctor en Ciencias Médicas, profesor, jefe del departamento de cirugía torácica del Instituto de Oncología P.A. Herzen, filial del Centro Médico de Radiología del Ministerio de Salud de Rusia.

14. Réutova Elena Valérievna, candidata a doctora en Ciencias Médicas, investigadora sénior del Departamento de Terapia Médica Antitumoral N.° 3 del Departamento de Tratamiento Médico del Centro Médico Oncológico N.N. Blokhin del Ministerio de Salud de Rusia.

15. Savelov Nikita Aleksándrovich, especialista principal no titulado en anatomía patológica en oncología, jefe del departamento de anatomía patológica del Hospital Clínico Oncólogo de Moscú N.º 62 del Departamento de Salud de Moscú (MCOB N.º 62 DZP).

16. Sakaeva Dina Damirovna, doctora en ciencias médicas, profesora, vicedirectora de oncología del grupo clínico "Madre e Hija", oncóloga del departamento de oncología de terapia farmacológica antitumoral 1 de la Clínica de la Universidad Estatal Médica de Baskiria.

17. Sarantseva Ksenia Andréievna, doctora en ciencias médicas, oncóloga, investigadora del departamento de terapia farmacológica antitumoral n.º 3 del Centro Médico de Investigación Oncológica N.N. Blokhin del Ministerio de Salud de Rusia.

18. Semenova Anna Ígorevna, doctora en ciencias médicas, investigadora sénior del departamento científico de métodos innovadores de oncología terapéutica y rehabilitación, oncóloga del departamento de quimioterapia y tecnologías innovadoras del Centro Médico de Investigación Oncológica N.N. Petrov del Ministerio de Salud de Rusia.

19. Chernyj Marina Vasílievna, doctora en ciencias médicas, vicedirectora de labor asistencial del Instituto de Investigación de Oncología Experimental y Clínica del Centro Médico de Investigación Oncológica N.N. Blokhin del Ministerio de Salud de Rusia, profesora adjunta del departamento de oncología, radioterapia y cirugía plástica de la Universidad Médica Sechenov.

20. Filonenko Elena Viacheslávovna, doctora en ciencias médicas, jefa del Centro de Diagnóstico y Terapia Láser y Fotodinámica de Tumores del Instituto de Investigación Oncológica P.A. Herzen, sucursal del Centro Médico de Investigación de Radiología del Ministerio de Salud de Rusia.

21. Gulidov Ígor Alexándrovich, doctor en ciencias médicas, profesor, científico emérito de la Federación Rusa, jefe del departamento de radioterapia del Centro Médico Científico de Radiología A.F. Tsyb, sucursal del Centro Médico de Investigación de Radiología del Ministerio de Salud de Rusia.

22. Falaleeva Natalia Alexándrovna, doctora en ciencias médicas, jefa del departamento de tratamiento farmacológico de neoplasias malignas del Centro Médico Científico de Radiología A.F. Tsyb, sucursal del Centro Médico de Investigación de Radiología del Ministerio de Salud de Rusia.

23. Belojvostova Anna Serguéievna, doctora en ciencias médicas, jefa del departamento de terapia farmacológica antitumoral del Centro Médico Científico de Radiología A.F. Tsyb, sucursal del Centro Médico de Investigación de Radiología del Ministerio de Salud de Rusia, profesora adjunta del departamento de medicina radionucléida del IATE NRNU MEPhI.

Bloque de organización de la atención médica

1. Ivánov Serguéi Anatólievich, doctor en ciencias médicas, profesor, miembro correspondiente de la Academia de Ciencias de Rusia, médico emérito de la Federación Rusa, director del Centro Médico Científico de Radiología A.F. Tsyb, sucursal del Centro Médico de Investigación de Radiología del Ministerio de Salud de Rusia, especialista oncólogo jefe no titulado del Distrito Federal Central del Ministerio de Salud de Rusia.

2. Khaylova Zhanna Vladímirovna, doctora en ciencias médicas, vicedirectora de labor organizativa y metodológica del Centro Médico Científico de Radiología A.F. Tsyb, sucursal del Centro Médico de Investigación de Radiología del Ministerio de Salud de Rusia.

3. Gevorkian Tigran Gagikovich, vicedirector de implementación de proyectos federales del Centro Médico de Investigación Oncológica N.N. Blokhin del Ministerio de Salud de Rusia.

4. Komarov Yuri Ígorevich, doctor en ciencias médicas, vicedirector de labor organizativa y metodológica del Centro Médico de Investigación Oncológica N.N. Petrov del Ministerio de Salud de Rusia.

5. Fomenko Yuri Alexándrovich, doctor en ciencias médicas, director general adjunto de labor clínico-pericial del Centro Médico de Investigación Oncológica del Ministerio de Salud de Rusia.

Bloque de rehabilitación médica

1. Konchugova Tatiana Venedíktovna, doctora en ciencias médicas, profesora, jefa del departamento de factores físicos preformados del Centro Médico de Investigación de Rehabilitación y Balneología del Ministerio de Salud de Rusia, médica fisioterapeuta.

2. Obujova Olga Arkádievna, doctora en ciencias médicas, médica de medicina física y de rehabilitación (FMR) del departamento de rehabilitación del Centro Médico de Investigación Oncológica N.N. Blokhin del Ministerio de Salud de Rusia, miembro de la Asociación Europea de Nutrición Parenteral y Enteral (ESPEN) y de la Asociación Rusa de Nutrición Parenteral y Enteral (RESPEN).

3. Semiglazova Tatiana Yúrievna, doctora en ciencias médicas, profesora, jefa de departamento e investigadora principal del departamento científico de métodos innovadores de oncología terapéutica y rehabilitación del Centro Médico de Investigación Oncológica N.N. Petrov del Ministerio de Salud de Rusia, profesora adjunta del departamento de oncología de la Universidad Médica Estatal I.I. Mechnikov del Noroeste del Ministerio de Salud de Rusia.

4. Stepanova Alexandra Mijáilovna, doctora en ciencias médicas, directora general adjunta de ciencia y educación del Centro Clínico Científico Federal de Medicina de Reorganización y Balneología de la Agencia Federal Médico-Biológica de Rusia (FMBA), médica de medicina física y de rehabilitación, oncóloga, miembro de la Unión de Rehabilitadores de Rusia, de la Sociedad Rusa de Oncología y de la Academia Internacional K-Taping.

Bloque de terapia de soporte

1. Gladkov Oleg Alexándrovich, profesor, doctor en ciencias médicas, director del centro médico EVIMED S. L.

2. Karáseva Vera Vitalievna, doctora en ciencias médicas, profesora adjunta, profesora del departamento de oncología del Instituto de Educación Profesional Continua de la Universidad Nacional de Investigación Médica Pirogov del Ministerio de Salud de Rusia.

No hay conflictos de intereses.

Anexo A2. Metodología de elaboración de las guías clínicas

Público objetivo de estas guías clínicas:

1) oncólogos,

2) cirujanos,

3) radiólogos,

4) radioterapeutas,

5) genetistas médicos.

Métodos utilizados para la recopilación y selección de la evidencia: búsqueda en bases de datos electrónicas; análisis de los avances científicos actuales sobre el problema en la Federación Rusa y en el extranjero; síntesis de la experiencia práctica de especialistas rusos y extranjeros.

El método utilizado para formular las recomendaciones fue el consenso de expertos.

Análisis económico. No se realizó un análisis de costes ni se analizaron publicaciones sobre farmacoeconomía.

Métodos de validación de las recomendaciones:

• evaluación externa por expertos,

• evaluación interna por expertos.

Descripción del método de validación de las recomendaciones. La versión preliminar de estas recomendaciones fue revisada por expertos independientes, a quienes se solicitó que comentaran principalmente si la interpretación de la evidencia subyacente a las recomendaciones era comprensible. Se obtuvieron comentarios de oncólogos de atención primaria en cuanto a la claridad de la exposición de las recomendaciones y su valoración de la importancia de estas como herramienta de trabajo para la práctica diaria. Los comentarios de los expertos se sistematizaron cuidadosamente y se discutieron con el presidente y los miembros del grupo de trabajo. Cada punto se debatió y los cambios introducidos como resultado de este proceso quedaron registrados. Si no se introdujeron cambios, se registraron los motivos para no realizarlos.

Consultas y evaluación de expertos. El borrador de las recomendaciones también fue revisado por expertos independientes, a quienes se pidió que comentaran, ante todo, la claridad y precisión de la interpretación de la base de evidencia que sustenta las recomendaciones.

Para la edición final y el control de calidad, las recomendaciones fueron analizadas nuevamente por los miembros del grupo de trabajo, quienes concluyeron que se habían tenido en cuenta todas las observaciones y comentarios de los expertos, reduciéndose al mínimo el riesgo de sesgo en el desarrollo de las recomendaciones.

Tabla P1. Escala de evaluación de los niveles de certeza de la evidencia (NCE) para los métodos de diagnóstico (intervenciones diagnósticas)

Tabla P2. Escala de evaluación de los niveles de certeza de la evidencia (NCE) para los métodos de prevención, tratamiento y rehabilitación médica, incluidos los basados en el uso de factores terapéuticos naturales (intervenciones preventivas, terapéuticas y de rehabilitación)

Tabla P3. Escala de evaluación de los grados de recomendación (GR) para los métodos de prevención, diagnóstico, tratamiento y rehabilitación médica, incluidos los basados en el uso de factores terapéuticos naturales (intervenciones preventivas, diagnósticas, terapéuticas y de rehabilitación)

Procedimiento de actualización de las guías clínicas

El mecanismo de actualización de las guías clínicas prevé su revisión sistemática

– al menos una vez cada tres años, así como cuando surjan nuevos datos desde la perspectiva de la medicina basada en la evidencia sobre el diagnóstico, el tratamiento, la prevención y la rehabilitación de enfermedades específicas, o si existen adiciones/observaciones fundamentadas a las guías clínicas aprobadas previamente, pero no más de una vez cada 6 meses.

Anexo A3. Materiales de referencia

Las instrucciones actualizadas para los medicamentos mencionados en estas guías clínicas se pueden encontrar en el Registro Estatal de Medicamentos disponible en el sitio web del Ministerio de Salud de Rusia: http://grls.rosminzdrav.ru.

Tabla A3-1. Términos que describen los procedimientos en la guía clínica y los términos posibles (más cercanos) de la nomenclatura actual de servicios médicos.

Anexo B. Algoritmos de actuación médica

* A los pacientes con estadio I de CPNM con comorbilidades, alto riesgo de complicaciones quirúrgicas o que rechazan el tratamiento quirúrgico, se les recomienda radioterapia radical. En el estadio II de la enfermedad, si el tratamiento quirúrgico no es viable, se recomienda quimioterapia, quimiorradioterapia o radioterapia. En el estadio T1-2N0, si no es posible la intervención quirúrgica, se puede administrar radioterapia estereotáctica hipofracturada utilizando dosis altas por fracción (DPI 12 Gy, DTI 48-56 Gy)

Abreviaturas: gangl. – ganglios linfáticos, CPNM – cáncer de pulmón de no células pequeñas,

OEG – osteocentellografía,

PET-TAC – tomografía por emisión de positrones y tomografía computarizada,

FB – Fibrobroncoscopia,

EBUS – (endobronchial ultrasound) ecografía endobronquial.

derivados del platino.

Nota: medicamentos utilizados fuera de las indicaciones de uso y contraindicaciones, vías de administración y dosis contenidas en las instrucciones de uso – #Pembrolizumab**, #Paclitaxel**, #Pemetrexed**; medicamentos incluidos en la lista de medicamentos vitales y esenciales (VITALES) – #Pembrolizumab**, Denosumab**, Atezolizumab**, Bevacizumab**, #Paclitaxel**, #Pemetrexed**, Cisplatino**, Carboplatino**; fármacos de platino / derivados del platino – código ATC de compuestos de platino.

Anexo C. Información para el paciente

Recomendaciones en caso de complicaciones de la quimioterapia: por un médico oncólogo (especialista en quimioterapia).

1. En caso de aumento de la temperatura corporal a 38 °C y más:

   • iniciar la administración de medicamentos antibacterianos de acción sistémica según la prescripción médica;

   • hemograma completo (clínico).

2. En caso de estomatitis:

   • dieta de protección mecánica y térmica;

   • enjuague bucal frecuente (cada hora) con infusión de flores de manzanilla común / hojas de salvia medicinal, decocción de corteza de roble, lubricación de la boca con aceite de espino amarillo (melocotón);

   • cuidado de la cavidad oral según la recomendación del médico.

3. En caso de diarrea:

   • excluir alimentos grasos, picantes, ahumados, dulces, lácteos y fibra. Se permite carne magra, productos de harina, productos lácteos fermentados, caldo de arroz. Ingesta abundante de líquidos;

   • tomar medicamentos según la prescripción médica.

4. En caso de náuseas:

   • tomar medicamentos según la prescripción médica.

Apéndice G. Escalas de valoración, cuestionarios y otras herramientas de evaluación

Anexo D1. Escala de Karnofsky

Nombre en ruso: Escala de Karnofsky [172].

Nombre original: Karnofsky Performance Status. Fuente (sitio web oficial de los desarrolladores, publicación con validación): Karnofsky D.A., Burchenal J.H: The clinical evaluation of chemotherapeutic agents in cancer. In: Evaluation of chemotherapeutic agents. Edn. Edited by MacLeod C. New York: Columbia University Press, 1949.

191–205 p.

Tipo: escala de valoración.

Propósito: descripción del nivel de funcionamiento del paciente en términos de su capacidad para cuidarse a sí mismo, actividades de la vida diaria y capacidades físicas (deambulación, trabajo, etc.).

Contenido (plantilla):

Clave (interpretación): proporcionada en la propia escala.

Anexo D2. Escala visual analógica del dolor

Nombre en ruso: Escala visual análoga para la evaluación del dolor Nombre original: The Numeric Pain Rating Scale Instructions

Fuente (sitio web oficial de los desarrolladores, publicación con validación): https://www.sralab.org/rehabilitation-measures/numeric-pain-rating-scale; McCaffery, M., Beebe, A., et al. (1989). Pain: Clinical manual for nursing practice, Mosby St. Louis, MO

Tipo: escala de valoración

Propósito: describir el nivel del síndrome doloroso en el paciente.

Instrucción: se le pide al paciente que señale en una línea de 10 cm el grado de intensidad del dolor en una escala de 0 a 10.

Clave: 1-3 puntos – dolor leve; 4-7 puntos – dolor moderado; ≥8 puntos – dolor intenso.

Anexo D3. Escala de valoración de la gravedad del estado del paciente de la OMS/ECOG [158]

Nombre en ruso: Escala de valoración de la gravedad del estado del paciente según la OMS/ECOG Nombre original: The Eastern Cooperative Oncology Group/World Health Organization Performance

Status (ECOG/WHO PS)

Fuente (sitio web oficial de los desarrolladores, publicación con validación): https://ecog-acrin.org/resources/ecog-performance-status

Tipo: escala de valoración

Propósito: describir el nivel de funcionamiento del paciente en términos de su capacidad para cuidarse a sí mismo, actividades de la vida diaria y capacidades físicas (deambulación, trabajo, etc.).

Contenido:

Clave (interpretación): indicada en la propia escala.