Mösli- und Bronchialkarzinom: Leitlinien

Abkürzungsverzeichnis

ALK – (Anaplastic Lymphoma Kinase) Anaplastic-Lymphoma-Kinase

AUC – (Area Under the Curve) Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (die Berechnung der Carboplatin**-Dosis anhand der AUC erfolgt nach der Calvert-Formel [Calvert et al., 1989]: Carboplatin**-Dosis in mg = AUC × [Kreatinin-Clearance + 25])

BRAF – B-Raf-Serin/Threonin-Kinase

ECOG PS – (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) ECOG-Skala zur Bestimmung des Leistungsstatus

EGFR – (Epidermal Growth Factor Receptor) Epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor

EUS/EBUS – (Esophageal/Endobronchial Ultrasound) transösophagealer/endobronchialer Ultraschall (A04.11.003 – transösophageale Mediastinalsonographie); PD1/PD-L1 – (Programmed Cell Death 1 / Programmed Cell Death 1 Ligand) Programmierter-Zelltod-Protein-1 / Ligand des programmierten Zelltod-Proteins 1

RUSSCO – (Russian Society of Clinical Oncology) Russische Gesellschaft für klinische Onkologie

MEK – (Mitogen-Activated Protein Kinase) Mitogen-aktivierte Proteinkinase, auch bekannt als MAPK/ERK-Kinase

SCC – (Squamous Cell Carcinoma Antigen) Plattenepithelkarzinom-Antigen; TNM – (Tumor, Nodus und Metastase) internationale TNM-Klassifikation bösartiger Tumoren

ALT – Alanin-Aminotransferase

AST – Aspartat-Aminotransferase

ATC – Anatomisch-Therapeutisch-Chemische Klassifikation

PTT – aktivierte partielle Thromboplastinzeit

Biofeedback-Therapie – Therapie mit biologischer Rückmeldung

i.v. – intravenös

WHO – Weltgesundheitsorganisation

G-CSF – Granulozyten-Kolonie-stimulierende Faktoren (ATC: Kolonie-stimulierende Faktoren)

GC – Glukokortikoide

PMRT – perkutane Strahlentherapie

BMI – Body-Mass-Index

IT – Immuntherapie

КТ – Computertomographie

RT – Strahlentherapie

INR – International Normalized Ratio

SCLC – kleinzelliges Bronchialkarzinom

MRT – Magnetresonanztomographie

KG – Körpergewicht

NSCLC – nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom

NSAR – nichtsteroidale Antiphlogistika und Antirheumatika

PET-CT – Positronenemissionstomographie in Kombination mit der Computertomographie unter Verwendung tumortroper Radiopharmazeutika

ED – Einzeldosis

Gesamtdosis – Gesamtstrahlendosis

Evidenzgrad – Evidenzgrad

Empfehlungsgrad – Empfehlungsgrad

CT – Chemotherapie

** – lebenswichtige Arzneimittel

# – Arzneimittel, das nicht gemäß den in der Gebrauchsinformation enthaltenen Indikationen, Kontraindikationen, Anwendungsverfahren und Dosierungen angewendet wird (Off-Label-Use)

Begriffe und Definitionen

EGFR (epidermal growth factor receptor) – Gen des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors

BRAF (rapidly accelerated fibrosarcoma (RAF) family gene B) – Gen der Kinasefamilie, die in schnell wachsenden Fibrosarkomen identifiziert wurde (ARAF, BRAF, CRAF)

KRAS (Kirsten rat sarcoma virus) – Gen, homolog zum Kirsten-Ratten-Sarkom-Virusgen (RAS-Genfamilie – KRAS, NRAS, HRAS)

ALK (anaplastic lymphoma kinase) – Gen der anaplastischen Lymphomkinase

ROS1 (homolog of RNA tumor virus UR2 (University of Rochester tumor virus2)

Von aviärem Sarkom Typ 1) – Gen, homolog zum RNA-Virus des Avian-Sarcoma-Virus Typ 1

CTLA4 – monoklonaler Antikörper, der das zytotoxische T-Lymphozyten-Antigen 4 blockiert, auch bekannt als CD152. Erfüllt die Funktion eines Rezeptors, wobei B7.1- oder B7.2-Moleküle als Liganden dienen.

CYFRA 21-1 – Zytokeratin-19-Fragment.

PD1/PD-L1 (programmed cell death 1/programmed cell death 1 ligand) – Membranprotein des programmierten Zelltods / dessen Ligand

Computertomographie (CT) – Verfahren zur Erzeugung von Schichtbildern beim Scannen eines Objekts mit einem fächerförmigen Röntgenstrahlbündel.

Magnetresonanztomographie (MRT) – Verfahren zur Erzeugung von Schichtbildern auf Basis der Kernspinresonanz und der Registrierung elektromagnetischer Strahlung

Positronenemissionstomographie (PET) – Verfahren der Radionukliddiagnostik, das auf der Registrierung elektromagnetischer Wellen beruht, die bei der Annihilation von Positronen mit Elektronen entstehen

Prähabilitation (prehabilitation) – Rehabilitation ab dem Zeitpunkt der Diagnosestellung bis zum Beginn der Behandlung (chirurgische Behandlung/Chemotherapie/Strahlentherapie).

PET-CT-Untersuchung – gleichzeitige Durchführung einer PET- und CT-Untersuchung mit anschließender Fusion der gewonnenen Bilder

Lungenkarzinom – bösartige Neubildung, die von den Epithelzellen der Lunge ausgeht.

Thoraxübersichtsaufnahme (Röntgen-Thorax) – Verfahren zur Erzeugung eines Projektionsbildes des untersuchten Objekts durch Registrierung der im Untersuchungsobjekt abgeschwächten Röntgenstrahlung

Skelettszintigraphie (Ganzkörper-Knochenszintigraphie) – Verfahren der Radionukliddiagnostik, das auf der Verabreichung eines knochentropen diagnostischen Radiopharmazeutikums an den Patienten und der anschließenden Registrierung seiner Verteilung und Anreicherung im Skelett mithilfe der Gammastrahlung des im Präparat enthaltenen Isotops beruht

Duplexsonographie (Duplexsonographie der Gefäße (Arterien und Venen) der unteren Extremitäten) – nicht-invasive Untersuchung bewegter Objekte mittels Ultraschallwellen.

Ultraschalluntersuchung – Verfahren zur Darstellung der Struktur des untersuchten Objekts durch Registrierung des reflektierten Ultraschallsignals.

Phasen der Rehabilitation:

• Phase I – Rehabilitation während der spezialisierten Behandlung der Grunderkrankung (einschließlich chirurgischer Behandlung/Chemotherapie/Strahlentherapie) in den Abteilungen medizinischer Einrichtungen für das Profil der Grunderkrankung;

• Phase II – Rehabilitation in der frühen Rekonvaleszenzphase des Krankheitsverlaufs, der späten Rehabilitationsphase, der Phase von Restzuständen der Erkrankung unter stationären Bedingungen medizinischer Einrichtungen (Rehabilitationszentren, Rehabilitationsabteilungen);

• Phase III – Rehabilitation in der frühen und späten Rehabilitationsphase, der Phase von Restzuständen der Erkrankung in Abteilungen (Praxen) für Rehabilitation, Physiotherapie, Heilgymnastik, Reflextherapie, manuelle Therapie, Psychotherapie, medizinische Psychologie, die ambulante medizinische Versorgung, in Tageskliniken sowie durch mobile Teams zu Hause (einschließlich in Sanatorien), in logopädischen Praxen (für Sprachtherapeuten/Heilpädagogen) anbieten.

1. Kurzinformationen zur Erkrankung oder zum Zustand

1.1 Definition der Erkrankung oder des Zustands

Lungenkarzinom (LK) – Sammelbegriff für bösartige Epitheltumoren unterschiedlicher Herkunft, histologischer Struktur, klinischen Verlaufs und Behandlungsergebnisses, die vom Deckepithel der Bronchialschleimhaut, den bronchiodrüsen der Bronchiolen und den Lungenalveolen ausgehen [1, 2].

1.2 Ätiologie und Pathogenese der Erkrankung oder des Zustands (Gruppe von Erkrankungen oder Zuständen)

Bei der überwiegenden Mehrheit der an LK erkrankten Patienten (85–90 %) hängt die Entwicklung der Erkrankung mit dem Rauchen zusammen, sowohl aktiv als auch passiv. Darüber hinaus gehören zu den Risikofaktoren Bestrahlung (zuvor durchgeführte Strahlentherapie (RT) wegen anderer intrathorakaler Tumore), Radon- und Asbestexposition sowie Arsen [3].

1.3 Epidemiologie der Erkrankung oder des Zustands

Nach der Inzidenz nimmt das LK bei Männern in Russland den 1. Platz unter allen bösartigen Tumoren ein, und bei der Mortalität den 1. Platz sowohl bei Männern als auch bei Frauen sowohl in Russland als auch weltweit.

In Russland wurden im Jahr 2022 44.981 Fälle mit neu diagnostiziertem LK registriert. Die Einjahresletalität beträgt 44,8 % [4]. Jedes Jahr sterben daran mehr Patienten als an Prostatakarzinom, Brustkrebs und Kolorektalkarzinom zusammen [5].

1.4 Kodierung der Erkrankung oder des Zustands nach ICD-10

Bösartige Neubildung der Bronchien und der Lunge (C34)

C34.0 Bösartige Neubildung des Hauptbronchus

C34.1 Bösartige Neubildung des Oberlappens, der Bronchien oder der Lunge

C34.2 Bösartige Neubildung des Mittellappens, der Bronchien oder der Lunge

C34.3 Bösartige Neubildung des Unterlappens, der Bronchien oder der Lunge

C34.8 Bösartige Neubildung der Bronchien oder der Lunge mit Überschreiten einer oder mehrerer der vorgenannten Lokalisationen

C34.9 Bösartige Neubildung der Bronchien oder der Lunge nicht näher bezeichneter Lokalisation

1.5 Klassifikation der Erkrankung oder des Zustands

Internationale histologische Klassifikation (2021) [6]

ICD-O-Code WHO-Klassifikation der Lungenepititteltumoren (2021)

Papillome

8052/0 Plattenepithelpapillom, o. n. A.

8053/0 Inverses Plattenepithelpapillom

8260/0 Drüsenpapillom

8560/0 Gemischtes Plattenepithel- und Drüsenpapillom

Adenom

8832/0 Sklerosierendes Pneumozytom

8251/0 Alveoläres Adenom

8260/0 Papilläres Adenom

8140/0 Bronchioläres Adenom / ziliertes mikronoduläres mukonoduläres papilläres Neoplasma*

8470/0 Müzinöses Zystadenom

8480/0 Adenom der Schleimdrüsen

Präinvasive glanduläre Prozesse

8250/0 Atypische adenomatöse Hyperplasie

8250/2 Adenocarcinoma in situ, nicht-müzinös

8253/2 Adenocarcinoma in situ, müzinös

Adenokarzinome

8256/3 Minimal invasive Adenokarzinome, nicht-müzinös

8257/3 Minimal invasive Adenokarzinome, müzinös

8250/3 Lepidisches Adenokarzinom

8551/3 Azinäres Adenokarzinom

8260/3 Papilläres Adenokarzinom

8265/3 Mikropapilläres Adenokarzinom

8230/3 Solides Adenokarzinom

8253/3 Invasive müzinöse Adenokarzinome

8254/3 Gemischtes invasives müzinöses und nicht-müzinöses Adenokarzinom

8480/3 Kolloides Adenokarzinom

8333/3 Fetales Adenokarzinom

8144/3 Adenokarzinom vom intestinalen Typ

8140/3 Adenokarzinom, o. n. A.

Präinvasive Plattenepithelprozesse

8070/2 Plattenepithelkarzinom in situ

8077/0 Geringgradige Plattenepitheldysplasie

8077/2 Mäßiggradige Plattenepitheldysplasie

8077/2 Hochgradige Plattenepitheldysplasie

Plattenepithelkarzinome

8070/3 Plattenepithelkarzinom, o. n. A.

8071/3 Keratinisierendes Plattenepithelkarzinom

8072/3 Nicht keratinisierendes Plattenepithelkarzinom

8083/3 Basaloides Plattenepithelkarzinom

8082/3 Lymphoepitheliales Karzinom

Neuroendokrine Neoplasien Präinvasiver Prozess

8040/0 Diffuse idiopathische pulmonale neuroendokrine Zellhyperplasie

Neuroendokrine Tumoren

8240/3 Karzinoid, o. n. A. / neuroendokriner Tumor, o. n. A.

8240/3 Typisches Karzinoid / neuroendokriner Tumor G1

8249/3 Atypisches Karzinoid / neuroendokriner Tumor G2

Neuroendokrine Karzinome

8041/3 Kleinzelliges Karzinom

8045/3 Kombiniertes kleinzelliges Karzinom

8013/3 Großzelliges neuroendokrines Karzinom

8013/3 Kombiniertes großzelliges neuroendokrines Karzinom

Sonstige epitheliale Tumoren

8012/3 Großzelliges Karzinom, o. n. A.

8560/3 Adenosquamöses Karzinom

8022/3 Pleomorphes Karzinom

8032/3 Spindelzelliges Karzinom

8031/3 Riesenzelliges Karzinom

8980/3 Karzinosarkom

8972/3 Pulmonales Blastom

8023/3 NUT-Karzinom

8044/3 Thorakaler SMARCA4-defizienter undifferenzierter Tumor*

Tumoren im Sinne von Speicheldrüsenneoplasien

8430/3 Mukoepidermoides Karzinom

8200/3 Adenoid-zystisches Karzinom

8562/3 Epithelial-myoepitheliales Karzinom

8940/0 Pleomorphes Adenom

8982/0 Myoepitheliom

8982/3 Myoepitheliales Karzinom

8310/3 Hyalinisierendes klarzelliges Karzinom

Klinisch-anatomische Klassifikation

Das zentrale Bronchialkarzinom lokalisiert sich in den Bronchien (Haupt-, Zwischen-, Lappen-, Segment- und Subsegmentbronchien). Entsprechend der Wachstumsrichtung unterscheidet man ein exophytisches (endobronchiales) Karzinom, bei dem der Tumor in das Bronchial Lumen wächst; ein endophytisches (exobronchiales) Karzinom, bei dem der Tumor überwiegend in das Lungenparenchym wächst; ein verzweigtes Karzinom mit muffenartigem peribronchialem Tumorwachstum um die Bronchien sowie Tumoren mit gemischtem Wachstumscharakter unter Überwiegen der einen oder anderen Komponente [1, 2].

Das peripher Lungenkarzinom lokalisiert sich in den peripheren Abschnitten der Lunge.

Man unterscheidet die knotige Form des Tumors, das pneumonieähnliche Karzinom und das Pancoast-Tumor-Syndrom der Lungenspitze [1, 2].

Atypische Formen des Lungenkarzinoms: mediastinale Form, miliäre Karzinomatose [8, 9]

Staging

Zur Bestimmung des Tumorstadiums (Lungenkarzinom) wird die internationale TNM-Klassifikation bösartiger Tumoren TNM (Tumor, Nodus und Metastasis) (9. Auflage, 2024) [6, 7] verwendet (Tab. 1).

T – Primärtumor

Tx – Der Primärtumor kann nicht beurteilt werden oder der Tumor ist durch den Nachweis von malignen Zellen im Sputum oder in der Lavage verifiziert, wobei der Tumor bei der Bronchoskopie nicht sichtbar ist.

T0 – Kein Anhalt für Primärtumor.

Tis – Karzinom in situ.

T1 – Tumor mit einem größten Durchmesser von 30 mm oder weniger, umgeben von Lungenparenchym oder viszeraler Pleura, ohne bronchoskopische Anzeichen einer Invasion proximal des Lappenbronchus (d. h. der Tumor liegt nicht im Hauptbronchus).

T1mi – Minimal invasives Adenokarzinom.

T1a – Tumor mit einem größten Durchmesser von 10 mm oder weniger.

T1b – Tumor mit einem größten Durchmesser von mehr als 10 mm bis zu 20 mm.

T1c – Tumor mit einem größten Durchmesser von mehr als 20 mm bis zu 30 mm.

T2 – Tumor mit einem größten Durchmesser von mehr als 30 mm bis zu 50 mm; oder Tumor mit Beteiligung des Hauptbronchus, unabhängig vom Abstand zur Carina, jedoch ohne deren Befall; mit Befall der viszeralen Pleura; mit Atelektase oder obstruktiver Pneumonitis, die sich bis in den Hilusbereich erstreckt und einen Teil oder die ganze Lunge betrifft.

T2a – Tumor mit einem größten Durchmesser von mehr als 30 mm bis zu 40 mm oder ein Tumor, dessen Größe nicht bestimmt werden kann (z. B. wenn der Tumor von der Atelektase nicht getrennt werden kann).

T2b – Tumor mit einem größten Durchmesser von mehr als 40 mm bis zu 50 mm.

T3 – Tumor mit einem größten Durchmesser von mehr als 50 mm bis zu 70 mm oder direkte Invasion in die Brustwand (einschließlich parietaler Pleura und oberer Sulkustumoren), Nervus phrenicus, parietales Perikard sowie Satellitenknoten in demselben Lappen.

T4 – Tumor mit einem größten Durchmesser von mehr als 70 mm oder Befall von Zwerchfell, Mediastinum, Herz, großen Gefäßen, Trachea, Nervus laryngeus recurrens, Ösophagus, Wirbelkörper, Trachealbifurkation, viszeralem Perikard sowie Satellitenknoten in einem anderen ipsilateralen Lappen.

N – Befall regionaler Lymphknoten

Nx – Regionale Lymphknoten können nicht beurteilt werden.

N0 – Keine regionalen Lymphknotenmetastasen.

N1 – Metastasen in ipsilateralen peribronchialen und/oder ipsilateralen hilären Lymphknoten oder Metastasen in intrapulmonalen Lymphknoten, einschließlich direktem Befall.

N2 – Metastasen in ipsilateralen mediastinalen und/oder subkarinalen Lymphknoten.

N2a – Befall von Lymphknoten einer einzigen N2-Station

N2b – Befall mehrerer N2-Stationen

N3 – Metastasen in kontralateralen mediastinalen, kontralateralen hilären, ipsi- oder kontralateralen Skalenus- oder supraclaviculären Lymphknoten.

M – Fernmetastasen

M0 – Keine Fernmetastasen.

M1 – Fernmetastasen vorhanden.

M1a – Tumorherde in der kontralateralen Lunge, Tumorbeall der Pleura (Pleurakarzinose), maligner Pleura- oder Perikarderguss.

M1b – Einzelne extrathorakale Fernmetastase.

M1c – Multiple extrathorakale Metastasen in einem oder mehreren Organsystemen.

M1c1 – Multiple Metastasen innerhalb eines Organs oder Organsystems

M1c2 – Multiple Metastasen in mehreren Organen

Zur präzisen Lokalisierung des Fernmetastasenherds (M) wird eine zusätzliche Graduierung verwendet:

PUL – Lunge PER – Peritonealhöhle

MAR – Knochenmark BRA – Gehirn

OSS – Knochen SKI – Haut

PLE – Pleura LYM – Lymphknoten

ADP – Nieren SADP – Nebennieren

HEP – Leber OTH – Andere

Bei der klinischen Beurteilung der Ausbreitung des Tumorgeschehens wird den TNM-Symbolen ein „c“ vorangestellt, bei der pathohistologischen Klassifikation ein „p“. Die Anforderungen an die Bestimmung der Kategorien pT, pN, pM sind identisch mit denen für cT, cN, cM. Das Symbol pN kann bei der Untersuchung von mindestens 6 Lymphknoten bewertet werden, wovon 3 mediastinale und davon 1 bifurkational sein müssen.

Tabelle 1. Staging des Lungenkarzinoms gemäß der internationalen TNM-Klassifikation bösartiger Tumoren (9. Auflage, 2024)

Abkürzungen: T – Primärtumor, N – Befall regionaler Lymphknoten, M – Fernmetastasen.

Beim kleinzelligen Lungenkarzinom (SCLC) kann eine vereinfachte Ausbreitungsklassifikation angewendet werden: lokalisierte Form und fortgeschrittene Form. Die lokalisierte Form ist durch die Ausbreitung des Tumorgeschehens auf eine Lunge und das Mediastinum innerhalb eines Hemithorax und die Möglichkeit einer Bestrahlung in einem einzigen Feld gekennzeichnet.

1.6 Klinisches Bild der Erkrankung oder des Zustands

Klinische Symptome des Tumorleidens können mit Symptomen begleitender Komplikationen einhergehen. Primäre Symptome sind Husten, Dyspnoe, Brustschmerzen, Hämoptysen; allgemeine Symptome sind Schwäche, Müdigkeit und verminderter Appetit. Sekundäre Symptome entstehen infolge begleitender entzündlicher Komplikationen, regionaler oder Fernmetastasierung sowie Invasion benachbarter Organe [9]. Zu den klinischen Manifestationen gehören auch paraneoplastische Syndrome. Ein asymptomatischer Verlauf des Lungenkarzinoms ist ebenfalls möglich.

2. Diagnostik, medizinische Indikationen und Kontraindikationen für die Anwendungdiagnostischer Methoden

Diagnostische Kriterien: Bei Vorliegen der Ergebnisse einer umfassenden Untersuchung zur Beurteilung der Tumorausbreitung und morphologischen Verifizierung gilt die Diagnose eines Lungenkarzinoms als gesichert. Wenn aus irgendwelchen Gründen eine morphologische Verifizierung der Diagnose nicht möglich ist, kann auf der Grundlage des klinisch-röntgenologischen Befundes nach Beschluss eines interdisziplinären Konsiliars die Behandlungsstrategie festgelegt werden.

Die Bezeichnungen medizinischer Leistungen gemäß der Nomenklatur sind in Anhang A3 dargestellt (Tabelle A3-1. Begriffe zur Beschreibung von Verfahren in der klinischen Leitlinie und mögliche (nächstgelegene) Begriffe aus der geltenden Nomenklatur medizinischer Leistungen).

2.1 Anamnese und Beschwerden

Die Ausprägung der klinischen Symptomatik beim Lungenkarzinom hängt von der klinisch-anatomischen Form der Neoplasie, ihrer histologischen Struktur, Lokalisierung, Größe und dem Tumorwachstumstyp, dem Metastasierungscharakter sowie begleitenden entzündlichen Veränderungen in den Bronchien und im Lungenparenchym ab [1, 9].

Husten ist beim zentralen Lungenkarzinom bei der Mehrheit der Patienten trocken, zeitweise reizhustenartig. Mit fortschreitender Bronchusobstruktion kann der Husten von schleimigem oder schleimig-eitrigem Sputum begleitet sein.

Hämoptysen können sich in Form von Streifen aus hellrotem Blut im Sputum oder als diffus eingefärbtes Sputum äußern.

Dyspnoe ist umso ausgeprägter, je größer das Lumen des betroffenen Bronchus beim zentralen Karzinom ist, oder ihre Ausprägung hängt von der Größe des peripheren Tumors ab, d. h. vom Grad der Kompression mediastinaler anatomischer Strukturen, insbesondere großer Venenstämme, der Bronchien und der Trachea.

Brustschmerzen unterschiedlicher Intensität auf der betroffenen Seite können durch die Lokalisation der Neoplasie in der Mantelzone der Lunge, insbesondere bei Pleura- und Thoraxwandinfiltration, sowie durch das Vorliegen eines Pleuraergusses oder einer Lungenatelektase mit Anzeichen einer Obstruktionspneumonitis verursacht werden.

Beim Vorliegen eines peripheren Pancoast-Tumors der Lungenspitze kann das von H. Pancoast 1924 beschriebene Symptomenkomplex auftreten (Schmerzen im Schultergelenk und Arm, Atrophie der Unterarmmuskulatur, Horner-Syndrom). Röntgenspezifika dieser Form sind die Lokalisierung des Tumorknotens im Bereich der Lungenspitze, das relativ rasche Einwachsen in die Pleura sowie die Destruktion der I. und II. Rippe und bisweilen der Querfortsätze der Wirbel.

Das Syndrom der oberen Einflussstauung (Zyanose, Gesichts-, Hals- und Armödem, ausgeprägte subkutane venöse Kollateralen am Rumpf) ist am typischsten für die mediastinale Form des Lungenkarzinoms und des SCLC, bei denen häufig ein massiver Befall mediastinaler Lymphknoten und infolgedessen eine Kompression der Vena cava superior zu beobachten ist.

Die aufgeführten Symptome und Syndrome sind nicht pathognomonisch für Lungenkarzinome und können auch bei nicht-neoplastischen pulmonalen sowie allgemeinsomatischen extrapulmonalen Erkrankungen auftreten. So kann Hämoptyse bei Lungentuberkulose und dekompensierten Herzerkrankungen beobachtet werden, Dyspnoe bei chronisch obstruktiver Lungenerkrankung, Brustschmerzen bei entzündlichen Pleuritiden, Radikulopathien, Interkostalneuralgie, Husten bei Erkältungen, viralen Infektionen, Tuberkulose und eitrigen Prozessen in der Lunge, während Symptome einer allgemeinen Intoxikation einer großen Gruppe von Erkrankungen eigen sind.

Bei einigen Patienten lassen sich paraneoplastische Syndromenachweisen, die mit einer Hypersekretion von Hormonen (Syndrome der Sekretion von adrenokortikotropem, antidiuretischem, Parathormon, Östrogenen, Serotonin) einhergehen.

Ein Lungenkarzinom kann von Thrombophlebitis, verschiedenen Varianten von Neu- und Myopathien, eigenartigen Dermatosen, Störungen des Fett- und Lipidstoffwechsels, Arthralgien und rheumatoidartigen Zuständen begleitet werden. Nicht selten manifestiert es sich als Osteoarthropathie (Pierre-Marie-Bamburger-Syndrom), die in einer Verdickung und Sklerose der langen Röhrenknochen der Unterschenkel und Vorderarme, der kurzen Röhrenknochen von Händen und Füßen, einer Schwellung der Gelenke (Ellbogen-, Sprunggelenke) sowie einer kolbenförmigen Verdickung der Endphalangen der Finger (Uhrglasnägel bzw. Trommelschlegelfinger) [1] besteht. Beim peripheren Pankost-Tumor (Spitzenkarzinom) ist das Auftreten eines Horner-Syndroms (Ptosis, Miosis, Enophthalmus) in Kombination mit Schmerzen im Schultergelenk und im Arm, einer progressive Atrophie der distalen Unterarmmuskulatur möglich, bedingt durch die direkte Ausbreitung des Tumors durch die Pleura kuppola auf den Plexus brachialis, die Querfortsätze und Bögen der unteren Halswirbel sowie die Sympathikusnerven [2].

Ein asymptomatischer Verlauf der Erkrankung ist möglich, bei dem sie zu einem zufälligen radiologischen Befund wird.

• Bei der Anamneseerhebung wird allen Patienten empfohlen, auf die Raucherrauchanamnese und die Anzahl der konsumierten Zigaretten sowie auf berufliche Schadstoffe (Unterabschnitt 1, Tab. A3-1) [1–3, 9] zu achten.

Empfehlungsgrad CEvidenzstufe 5Empfehlungsgrad C (Evidenzstufe 5)

2.2 Körperliche Untersuchung

2.3 Laboruntersuchungen

• Beim Nachweis eines nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) mit Nicht-Plattenepithel-Histologie (einschließlich dimorpher Formen) wird empfohlen, molekulargenetische und immunhistochemische (IHC) Untersuchungen (an Biopsie- oder Operationsmaterial) auf das Vorhandensein von aktivierenden Mutationen und der PD-L1-Expression je nach Stadium durchzuführen:

  • im Stadium I–III umfasst das „obligatorische Testvolumen“ nach radikaler chirurgischer Behandlung den Nachweis von EGFR-Genmutationen in den Exons 18–21 (molekulargenetische Untersuchung von Mutationen im EGFR-Gen im Biopsie-/Operationsmaterial) sowie die molekulargenetische Untersuchung von ALK-Gen-Translokationen (Unterabschnitt 7, Tab. A3-1);

  • im Stadium II–III umfasst das „obligatorische Testvolumen“ nach radikaler chirurgischer Behandlung den Nachweis der PD-L1-Proteinexpression mittels immunhistochemischer Methode;

  • bei inoperablem Stadium III und Stadium IV – „obligatorischer Testumfang“ [Genmutationen EGFR Exons 18–21 (molekulargenetische Untersuchung von Mutationen im EGFR-Gen in Biopsie- bzw. Operationsmaterial, molekulargenetische Untersuchung von Mutationen im EGFR-Gen in zytologischen Proben oder molekulargenetische Untersuchung von Mutationen im EGFR-Gen im Blut mittels PCR), Translokationen ALK (molekulargenetische Untersuchung von Translokationen des ALK-Gens), Translokationen ROS1 (molekulargenetische Untersuchung von Translokationen des ROS1-Gens) und Mutationen BRAF V600E (molekulargenetische Untersuchung von Mutationen im BRAF-Gen in Biopsie- bzw. Operationsmaterial); bei Fehlen der aufgeführten aktivierenden Mutationen IHC – Bestimmung der Proteinexpression PD-L1 mittels immunhistochemischer Methode sowie „optionaler Testumfang“ [Translokationen RET (molekulargenetische Untersuchung von Mutationen im RET-Gen in Biopsie- bzw. Operationsmaterial, molekulargenetische Untersuchung von Mutationen im RET-Gen im Blut), Mutationen c-MET, Mutationen von Exon 20 HER2 (Ziff. 12, Tab. A3-1) (Bestimmung der HER2-Genamplifikation mittels Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH)), Mutationen KRAS (molekulargenetische Untersuchung von Mutationen im KRAS-Gen in Biopsie- bzw. Operationsmaterial) und Translokationen von Genen der NTRK, Bestimmung der Sequenz von Insertionen in Exon 20 des EGFR (molekulargenetische Untersuchung von Mutationen im EGFR-Gen in Biopsie- bzw. Operationsmaterial, molekulargenetische Untersuchung von Mutationen im EGFR-Gen in zytologischen Proben oder molekulargenetische Untersuchung von Mutationen im EGFR-Gen im Blut mittels PCR)] [347].

ESR CEvidenzlevel 5Empfehlungsgrad – C (Evidenzgrad – 5).

Kommentare: Derzeit sind mehrere Biomarker identifiziert, die dabei helfen, eine Subgruppe von Patienten mit einem signifikanten Ansprechen auf eine bestimmte Therapie abzugrenzen. Diese Biomarker umfassen: ALK-, ROS1-Gen Translokationen, EGFR (Exons 18–21), BRAF V600E, den Nachweis von Insertionen im Exon 20 des EGFR-Gens sowie die PD-L1-Expression. Eine molekulargenetische Testung kann auch bei Plattenepithelkarzinomen oder bei Schwierigkeiten (bei geringer Materialmenge) bei der Bestimmung des histologischen Subtyps bei jungen Nichtrauchern gerechtfertigt sein [6, 12].

Eine erweiterte molekulargenetische Testung kann nicht nur zur Festlegung der Behandlungsstrategie im Rahmen der Standards nützlich sein, sondern auch für den Einschluss des Patienten in klinische Studien zur Untersuchung neuer Antitumor-Medikamente, was dem Patienten im Vergleich zur Standardbehandlung einen erheblichen Nutzen bringen kann. Eine molekulargenetische und immunhistochemische Untersuchung kann auch bei Schwierigkeiten (wenig Material) bei der Bestimmung des histologischen Subtyps oder bei Plattenepithelkarzinomen bei jungen Nichtrauchern (<50 Jahre) gerechtfertigt sein. Aufgrund der Tumorheterogenität und des Auftretens neuer Mutationen während der Therapie bei Progression sind wiederholte Biopsien zur Änderung der Behandlungsstrategie ratsam.

Bei Bedarf kann NGS als Methode zur molekularen Profilierung von Lungenkrebs zur Testung von Biomarkern eingesetzt werden, wobei die aktuelle Verfügbarkeit von zielgerichteten («targeted») Medikamenten berücksichtigt und die Ansätze für die Verordnung einer Immuntherapie individualisiert werden.

Zur Optimierung des NGS-Einsatzes sollten Patienten mit fortgeschrittenem Nicht-Plattenepithel-NSCLC bei Vorliegen von Indikationen für eine medikamentöse Behandlung als Kandidaten für diese Art der Untersuchung angesehen werden [347].

• Bei Nachweis eines Nicht-Plattenepithelkarzinoms (einschließlich dimorphen Karzinoms) bei fehlender Möglichkeit zur Durchführung einer molekulargenetischen Untersuchung am Biopsie- (Operations-) Material (einschließlich zytologischem Material) wird empfohlen, die frei zirkulierende Tumor-DNA im Blutplasma zu untersuchen, um Mutationen in den EGFR-Genen nachzuweisen (molekulargenetische Untersuchung von Mutationen im EGFR-Gen im Blut mittels PCR) [11, 175].

ESR CEvidenzlevel 5Empfehlungsgrad – C (Evidenzgrad – 5).

Kommentare:die Untersuchung der frei zirkulierenden Tumor-DNA im Blutplasma (oder «Liquid Biopsy») sollte nicht anstelle einer molekulargenetischen Untersuchung von Biopsiematerial durchgeführt werden. Für die Mutationsuntersuchung mittels Liquid Biopsy sind eine geringe Sensitivität und eine hohe Spezifität charakteristisch, bedingt durch die geringe und instabile Menge an zirkulierender Tumor-DNA. Studien zufolge kann die Wahrscheinlichkeit eines falsch-negativen Ergebnisses bei der Durchführung einer Liquid Biopsy im Vergleich zur herkömmlichen Biopsie bis zu 30 % betragen [176, 177, 178, 179]. Ungeachtet dieser Einschränkungen der Liquid Biopsy ist die molekulargenetische Untersuchung von Mutationen im EGFR-Gen im Blut mittels PCR erforderlich, um EGFR-Genmutationen nachzuweisen und die Wirksamkeit der zielgerichteten Therapie in zwei Fällen zu bestimmen: 1) bei inoperablem Krebs, wenn keine Gewebebrobe für die molekulargenetische Untersuchung verfügbar ist; 2) wenn keine molekulargenetische Untersuchung anhand der Gewebeprobe aufgrund ihrer geringen Qualität oder Menge durchgeführt werden kann [176].

• Bei der Durchführung einer molekulargenetischen Untersuchung wird empfohlen, eine Analyse von EGFR-Genmutationen durchzuführen (molekulargenetische Untersuchung von Mutationen im EGFR-Gen in Biopsie- oder Operationsmaterial, oder molekulargenetische Untersuchung von Mutationen im EGFR-Gen in zytologischen Proben, oder molekulargenetische Untersuchung von Mutationen im EGFR-Gen im Blut mittels PCR), sowohl im Hinblick auf häufige genetische Veränderungen (Deletionen im Exon 19; Punktmutation p.L858R im Exon 21) als auch im Hinblick auf weniger häufige genetische Veränderungen in den Exons 18–21 (insbesondere Insertionen im Exon 19, Exon-20-Insertionen sowie die Punktmutationen p.L861Q, p.G719X, p.S768I) [180,181,182,183,184].

Empfehlungsgrad BEvidenzlevel 3Empfehlungsgrad – B (Evidenzlevel – 3).

Kommentare: im EGFR-Gen wurden genetische Veränderungen beschrieben, die sowohl mit einer potenziellen Wirksamkeit von EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren als auch mit einer Resistenz gegen EGFR- Tyrosinkinase-Inhibitoren assoziiert sind. Bei Einsatz von Next-Generation-Sequencing können zusätzliche Mutationen des EGFR-Gens nachgewiesen werden, deren Bedeutung für die Indikation einer targeted therapy unklar sein kann. Daher sollten die Ergebnisse der molekulargenetischen Untersuchung von EGFR-Genmutationen Informationen darüber enthalten, welche genetische Veränderung genau nachgewiesen wurde.

• Die Festlegung des weiteren Therapieversuchs sollte im Rahmen eines interdisziplinären Konsiliars erfolgen.

Kommentare: Die Mutationslast ist ein relativer Indikator für die Gesamtzahl der Mutationsereignisse im Tumorgewebe und wird in einigen Fällen als korrelierend mit dem Auftreten von Neoantigenen angesehen, die in der Lage sind, eine Antitumor-Immunantwort zu aktivieren [229]. Eine hohe Mutationslast wird häufig bei rauchassoziiertem NSCLC registriert.

Vorläufige Daten der Studie Checkmate 227 (einer randomisierten Phase-3-Studie zur Anwendung des Kombinationsregimes Nivolumab** + #Ipilimumab**) ließen vermuten, dass die Mutationslast ein valider Marker für die Tumorsensitivität gegenüber immunonkologischer Therapie sein könnte [210]. Die endgültige Analyse zeigte jedoch, dass die Wirksamkeit dieser Therapie weder vom Grad der Mutationslast noch vom PD-L1-Expressionsniveau oder von der Kombination dieser Marker abhängt. Das Gesamtüberleben durch die Anwendung der Kombination von Nivolumab** und #Ipilimumab** war bei allen Patienten mit NSCLC erhöht [219].

Die Studie Keynote 158 (eine Phase-2-Studie zur Wirksamkeit von Pembrolizumab** bei Patienten in der Zweitlinientherapie) definierte die Mutationslast als Marker für die Wirksamkeit immunonkologischer Medikamente bei einer Reihe von Krebserkrankungen, jedoch nicht beim NSCLC [230]. Darüber hinaus stellen das Fehlen einer Standardisierung der Untersuchungsmethoden und Diskrepanzen bei den Schwellenwerten, die eine niedrige von einer hohen Mutationslast in verschiedenen Studien trennen, ernsthafte Hindernisse für die Verwendung der Mutationslast als validen Marker dar [231].

Somit kann die Mutationslast derzeit nicht als Marker für die Sensitivität gegenüber immunonkologischer Therapie bei NSCLC verwendet werden.

2.4 Apparative und instrumentelle Untersuchungen

2.4.1. Bildgebung

Kommentare: Die CT ist die primäre bildgebende Methode zur Beurteilung pathologischer Veränderungen, die im Röntgenbild festgestellt wurden. Bei der CT der Thoraxorgane können Veränderungen nachgewiesen werden, die im Übersichtsröntgenbild nicht sichtbar sind und eine wichtige Bedeutung für die Bestimmung der Behandlungsstrategie bei Lungenkrebspatienten haben. Bei Lokalisation der Veränderungen im Bereich des Mediastinums und der Lungenhiline sowie bei der Notwendigkeit einer Differentialdiagnostik der entdeckten Veränderungen ist es zweckmäßig, die CT der Thoraxorgane mit intravenöser Boluskontrastierung anzuwenden.

Bei zentraler Lage des Tumors ermöglicht die CT den Nachweis von Veränderungen in den Bronchien vor der Entwicklung einer Lungenentzündung und der Ausbildung einer Atelektase durch Obstruktion. Im Vergleich zur Bronchoskopie ist die Genauigkeit der CT bei peribronchial gelegenen Läsionen höher und bei oberflächlichen endobronchialen Tumoren niedriger.

Ein peripherer Tumor kann das Erscheinungsbild eines einzelnen Herdes unterschiedlicher Dichte, einer Zerfallshöhle oder eines unregelmäßig geformten Infiltrationsbereichs (pneumonieähnliche Krebsform) haben. Seltener wird in der Primärdiagnostik ein Tumor nachgewiesen, der in die Brustwand (kortikopleurale Form), das Mediastinum (mediastinale Form), die obere Thoraxapertur (Pancoast-Tumor) einbricht oder eine fokale Dissemination in der Lunge darstellt.

Je nach Dichte kann der Herd des peripheren Karzinoms vom soliden Typ, teils soliden Typ oder ein Herd vom Typ der «Milchglas-Trübung» («ground-glass opacity») sein. Ein solider Herd weist häufig knollige und/или strahlige Konturen auf, die Wände des drainierenden Bronchus sind verdickt, die Pleura visceralis ist in den Tumor eingezogen und lokal verdickt.

Für die Differentialdiagnose gegenüber gutartigen Granulomen (Tuberkulom) kann die Kontrastmittelaufnahme im Tumor (bei dynamischer CT) von Bedeutung sein.

Die PET als Diagnostikmethode für solide Herde wird uneinheitlich bewertet, insbesondere in Ländern mit hoher Tuberkulosebelastung. Ein Herd vom Typ der «Milchglas-Trübung» ist charakteristisch für Adenokarzinome mit lepidischem Wachstum, einschließlich in situ. Herde vom Typ der «Milchglas-Trübung» wachsen langsamer als solide Herde. Bei der PET-CT mit Fluordesoxyglucose [18F] (18F-FDG) (Positronen-Emissions-Tomographie kombiniert mit Computertomographie mit tumorotropen Radiopharmaka) zeichnen sich solche Herde durch eine geringe Isotopenaufnahme aus. Ein subsolider Herd weist eine zentrale solide Komponente und eine periphere «Milchglas»-Zone auf. Der solide Teil des Herdes ist mit invasivem Wachstum assoziiert und ist wichtig für die Prognosebestimmung und die Beurteilung des T-Stadiums des Tumorwachstums.

1. Zur Beurteilung des Primärtumors im Brustraum die Durchführung einer CT der Thoraxorgane mit intravenöser Boluskontrastierung von einer Ebene oberhalb der oberen Thoraxapertur bis zum Niveau des Endes der Rippenwinkel (einschließlich Leber und Nebennieren) [197, 198, 199];

Empfehlungsgrad CEvidenzlevel 3Empfehlungsgrad – C (Evidenzlevel – 3).

Kommentar: bei Unmöglichkeit der Durchführung einer CT der Thoraxorgane (Gerätedefekt etc.) oder bei Unmöglichkeit der Anwendung einer intravenösen Kontrastmittelgabe (schwere allergische Reaktion auf jodhaltige Röntgenkontrastmittel in der Anamnese, Fehlen eines automatischen Injektors etc.) ist die Durchführung einer MRT des Brustkorbs (bzw. Magnetresonanztomographie des Brustkorbs mit intravenöser Kontrastmittelgabe) bei Verfügbarkeit der entsprechenden Geräte und geschulten Personals möglich.

2. Zur Beurteilung der regionalen Lymphknoten (N) und zum Nachweis von Fernmetastasen (M) die Durchführung einer kombinierten Ganzkörper-PET-CT-Untersuchung (Ziff. 17, Tab. A3-1) [198, 200, 201].

ESR CEvidenzlevel 5Empfehlungsgrad – C (Evidenzgrad – 5).

Kommentare:die kombinierte 18F-FDG-PET-CT(Positronenemissionstomographie kombiniert mit Computertomographie unter Verwendung von tumorotropen Radiopharmaka, einschließlich Kontrastmittel) ist insgesamt eine effektivere Untersuchung im Vergleich zu Ultraschall, CT und MRT (Ultraschalluntersuchung der Bauchorgane (komplett), Ultraschalluntersuchung des Retroperitonealraums, Ultraschalluntersuchung der Lymphknoten, Computertomographie der Thoraxorgane, Computertomographie der Bauchorgane und des Retroperitonealraums mit intravenöser Boluskontrastierung, Magnetresonanztomographie der Bauchorgane mit intravenöser Kontrastmittelgabe, Magnetresonanztomographie des Retroperitonealraums) beim Nachweis der Tumorausbreitung, einschließlich des Nachweises von Metastasen in Lymphknoten, soliden Organen, Knochen und Knochenmark, serösen Häuten. Der Einsatz der 18F-FDG-PET-CT ermöglicht es, bei 1/3 der Patienten das Tumorstadium zu verändern. Die kombinierte 18F-FDG-PET-CT-Untersuchung ermöglicht keinen zuverlässigen Nachweis von Metastasen im Gehirn, was die Notwendigkeit des Einsatzes von MRT oder CT mit intravenöser Kontrastmittelgabe begründet (Computertomographie des Gehirns mit intravenöser Kontrastmittelverstärkung, Magnetresonanztomographie des Gehirns mit Kontrastmittelverstärkung). Bei Unmöglichkeit der Durchführung einer FDG-PET/CT kann diese Untersuchung durch eine CT mit intravenöser Kontrastmittelgabe im Bereich von Abdomen und Becken (Computertomographie der Bauchorgane und des Retroperitonealraums mit intravenöser Boluskontrastmittelgabe, Spiralcomputertomographie der Beckenorgane bei Frauen mit intravenöser Boluskontrastmittelgabe, Spiralcomputertomographie der Beckenorgane bei Männern mit intravenöser Boluskontrastmittelgabe) in Kombination mit einer Skelettszintigraphie (SPECT/CT) (Ganzkörper-Knochenszintigraphie, Single-Photonen-Emissionscomputedotomographie, kombiniert mit einer Ganzkörper-Knochen-Computertomographie) ersetzt werden.

3. Zum Ausschluss beziehungsweise Nachweis von Lungenkarzinom-Metastasen im Gehirn ist eine MRT des Gehirns mit Kontrastmittel durchzuführen [391].

Empfehlungsgrad BEvidenzstufe 2Empfehlungsgrad – B (Evidenzstufe – 2).

Kommentare: die intravenöse Kontrastmittelverstärkung erhöht nachweislich die Sensitivität der Methode beim Nachweis von Hirnmetastasen, insbesondere bei kleineren Läsionen. Bei Unmöglichkeit der Durchführung einer MRT kann die Untersuchung durch eine CT des Gehirns mit intravenöser Kontrastmittelgabe ersetzt werden.

Kommentare: eine Reihe prospektiver, randomisierter Studien hat gezeigt, dass der Einsatz der LDCT in Lungenkarzinom-Risikogruppen im jährlichen Intervall zu einer Senkung der krankheitsspezifischen Mortalität in der Bevölkerung um 20 % oder mehr führt [200–202]. Zu den Risikogruppen gehören Patienten im Alter von 55–80 Jahren, die derzeit rauchen (Rauchermenge – 30 Packungsjahre) oder vor höchstens 15 Jahren mit dem Rauchen aufgehört haben.

Das Screening-Programm für Lungenkarzinom umfasst drei Hauptphasen: 1) organisatorisch-methodische Phase (Information der Bevölkerung, Identifizierung von Risikogruppen, Erstellung eines Untersuchungszeitplans, Führung einer Kartothek etc.); 2) diagnostische Phase (Durchführung des diagnostischen Tests in Übereinstimmung mit internationalen und nationalen Empfehlungen und Standards unter Berücksichtigung der regionalen Besonderheiten des Gesundheitssystems); 3) onkologische Phase (Möglichkeit der weiterführenden Diagnostik oder Überwachung von Patienten mit bei der LDCT entdeckten Lungenläsionen unter den Bedingungen der spezialisierten onkologischen Versorgung).

Die Durchführbarkeit des LDCT-Screeningprogramms für Lungenkarzinome wird durch die regionalen Gegebenheiten des Gesundheitssystems bestimmt, einschließlich technologischer, organisatorischer, geografischer, wirtschaftlicher und anderer Faktoren. Bei begrenzten Ressourcen ist die Einführung einer solchen Screening-Form nicht sinnvoll.

Ein populationsbezogenes Screening auf Lungenkarzinom mittels LDCT sollte nicht bei Patienten ohne nachgewiesene Risikofaktoren angewendet werden, insbesondere bei Personen über 80 und unter 55 Jahren, mit geringerem Rauchpensum sowie mit chronischen Lungenerkrankungen (chronisch obstructive Lungenerkrankung, interstitielle Lungenerkrankungen, Berufskrankheiten, chronische Infektionen, insbesondere Tuberkulose etc.), da die Wirksamkeit des Screenings für diese Bevölkerungsgruppen nicht nachgewiesen ist.

Eine Röntgenthoraxaufnahme sollte nicht für das populationsbezogene Screening auf Lungenkarzinom eingesetzt werden, da durchgeführte prospektive, randomisierte Studien keine signifikante Senkung der Lungenkarzinom-Mortalität bei Anwendung dieser Methode gezeigt haben. Dennoch bleibt die Röntgenthoraxaufnahme die primäre Standardmethode zur Erstentdeckung des Lungenkarzinoms bei diagnostischen Untersuchungen aus klinischen Indikationen.

Kommentare: die bronchoskopische Untersuchung gehört zu den grundlegenden und obligatorischen Methoden der Lungenkarzinomdiagnostik. Sie ermöglicht nicht nur die visuelle Inspektion von Kehlkopf, Trachea und allen Bronchien, die direkte Visualisierung der Tumorlokalisation, die Bestimmung ihrer Ausbreitungsgrenzen und indirekte Rückschlüsse auf vergrößerte Lymphknoten des Lungenhilus und Mediastinums, sondern auch die Biopsie für die histologische Untersuchung (Tracheal- und Bronchialbiopsie im Rahmen der Bronchoskopie, Lungenbiopsie bei Bronchoskopie), die Gewinnung von Material (Bürstenbiopsien, Abklatschpräparate, Ausstriche oder Spülungen aus dem Bronchialbaum) für zytologische Untersuchungen (zytologische Untersuchung von Mikropräparaten des Tracheal- und Bronchialgewebes, zytologische Untersuchung von Lungengewebe-Mikropräparaten, zytologische Untersuchung von Mikropräparaten der unteren Atemwege), d. h. die morphologische Diagnosesicherung und Bestimmung der histologischen Tumorstruktur.

In den letzten Jahren werden zunehmend Diagnosegeräte eingesetzt, die die Möglichkeiten der Röntgenendoskopie, Endosonographie und Fluoreszenzendoskopie kombinieren (ultraschallendoskopisches Zentrum, flexibles Videobronchoskop, flexible Endoskope zur Untersuchung der oberen Atemwege etc.). Als die vielversprechendste Methode zur Erkennung okkulter Mikroläsionen der Schleimhaut gilt die autofluoreszente Bronchoskopie, die auf dem Autofluoreszenzeffekt beruht und bei der die Konzentration endogener Photosensibilisatoren im Tumor registriert wird [1, 2].

• Die Durchführung einer transbronchialen oder transösophagealen Punktion (EBUS/EUS) (transösophageale Mediastinalendosonographie), Mediastinoskopie oder Thorakoskopie [8, 9] wird empfohlen bei Patienten mit Verdacht auf mediastinalen Lymphknotenbefall (N2-3) zur Beurteilung der Tumorausbreitung. Die EBUS- und EUS-Verfahren können auch zur Verifizierung primärer peripherer paramediastinaler Neoplasien eingesetzt werden.

ESR CEvidenzlevel 5Empfehlungsgrad – C (Evidenzgrad – 5).

Eine diagnostische Videothorakoskopie (A03.10.001 – Thorakoskopie) wird durchgeführt:

• bei fehlenden Ergebnissen der Bronchoskopie und/oder anderer Untersuchungen zur Gewinnung von morphologischem Material aus mediastinalen Lymphknoten oder dem Primärtumor bei inoperablen Patienten;

• zur Differenzialdiagnose zwischen einer mediastinalen Form des Lungenkarzinoms und einem Tumor des vorderen Mediastinums (bei nicht-informativer transthorakaler Biopsie); bei exudativer Pleuritis unklarer Ätiologie;

• zum Staging des Lungenkarzinoms;

• bei Lungen- und Pleuralmetastasen (wenn minimalinvasive Diagnostikmethoden nicht anwendbar sind).

Kommentare: nach intraoperativer thorakoskopischer Exploration und Schnellschnittuntersuchung von Biopsie- bzw. Operationsmaterial wird die Operation je nach klinischer Situation durch die Resektion eines adäquaten Lungenparenchymvolumens abgeschlossen und bei malignem Geschehen um eine mediastinale Lymphadenektomie ergänzt.

• Allen Patienten mit Verdacht auf ein Lungenkarzinom wird empfohlen, eine Ultraschalluntersuchung der Abdominalorgane (komplett) oder eine CT der Abdominalorgane mit intravenöser Boluskontrastmittelgabe zur Bestimmung der Tumorausbreitung durchzuführen [8, 9].

ESR CEvidenzlevel 5Empfehlungsgrad – C (Evidenzgrad – 5).

• Patienten mit gesichertem Lungenkarzinom im Stadium II-III wird empfohlen, eine Knochenszintigraphie (Ganzkörper-Knochenszintigraphie) zur Bestimmung der Krankheitsausbreitung und zur Therapiebeurteilung durchzuführen, sofern keine FDG-Ganzkörper-PET/CT durchgeführt wurde [11, 12].

ESR CEvidenzlevel 5Empfehlungsgrad – C (Evidenzgrad – 5).

2.5 Sonstige Untersuchungen

Kommentare:in etwa 70 % der Fälle wird die morphologische Diagnose bei Patienten mit inkomplett resektablem oder metastasiertem Lungenkarzinom auf der Grundlage der Untersuchung von zytologischem oder Biopsiematerial gestellt. Die Hauptziele der Untersuchung von kleinen diagnostischen Materialien sind: a) die Bestimmung der möglichst genauen nosokomialen Zugehörigkeit des Tumors gemäß der WHO-Klassifikation von 2021 und b) die Erhaltung von Gewebe für molekulargenetische Untersuchungen, insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittenen Stadien der Erkrankung. Im Falle von minderdifferenzierten Tumoren kann das Materialvolumen für eine genaue Bestimmung der histologischen Form des Lungenkarzinoms selbst bei Verwendung von ICG/IHC nicht ausreichen. Daher ist bei Fehlen von morphologischen Anzeichen einer neuroendokrinen Differenzierung für ICG/IHC optimal: ein Panel aus zwei Markern: TTF1 und p63 (oder p40) [WHO, IASLC]. Dies trägt dazu bei, die Anzahl der Blockanschnitte zu minimieren und das Biomaterial für molekulargenetische Untersuchungen zu erhalten. Bei Vorhandensein von morphologischen Anzeichen einer neuroendokrinen Differenzierung kann bei der Durchführung von ICG/IHC auf Antikörper gegen CD56, Synaptophysin oder Chromogranin A zurückgegriffen werden. Breitere Antikörperpanels sollten verwendet werden, wenn die Histogenese des Tumors unklar ist oder ein metastatischer Charakter der Lungenläsion vermutet wird.

Kommentare: bei der Untersuchung von kleinerem diagnostischem Material ist die Wahrscheinlichkeit einer inkorrekten Bestimmung des histologischen Tumortyps höher als bei der Untersuchung von Operationsmaterial. Daher sind folgende Diagnoseformulierungen zulässig: „minderdifferenziertes Karzinom, wahrscheinlich Adenokarzinom“, „minderdifferenziertes Karzinom, wahrscheinlich Plattenepithelkarzinom“, „minderdifferenziertes Karzinom ohne gesicherte Anzeichen einer neuroendokrinen und Plattenepithel- Differenzierung“. Ebenso sollten bei der Untersuchung eines geringen Biopsiematerialvolumens die nachstehend aufgeführten histologischen Typen des Lungenkarzinoms in der Rubrik pathologisch-anatomische Diagnose nicht aufgeführt werden: Adenokarzinom in situ, minimal invasives Adenokarzinom, großzelliges Karzinom, adenosquamöses Karzinom, Karzinosarkom, sarkomatoides (spindelzelliges) Karzinom, riesenzelliges Karzinom [WHO].

Kommentare: Bei einer wiederholten Biopsie von Tumoren und tumorartigen Läsionen des Weichgewebes bei Progression oder dem Auftreten neuer Herde sollte deren histologischer Typ mit dem Tumor in der Erstbiopsie verglichen werden, die zur Diagnosesicherung durchgeführt wurde. Da die molekulargenetische Untersuchung zur Bestimmung von Resistenzmechanismen gegen die durchgeführte Therapie die Priorität bei der Zweitbiopsie darstellt, wird eine ICX/IHC nur bei einer morphologischen Transformation des Tumors durchgeführt. Zum Beispiel im Falle einer Transformation von Adenokarzinom in neuroendokrines Karzinom.

Kommentare: der histologische Typ des Lungenkarzinoms sollte gemäß der WHO-Klassifikation von 2021 angegeben werden (siehe Tab. Nr. 1 ICD-Kodierung). Der histologische Malignitätsgrad ist für das Plattenepithelkarzinom nicht validiert, hat einen sehr begrenzten prognostischen Wert für das Adenokarzinom, muss jedoch für neuroendokrine Lungentumoren angegeben werden.

Für Patienten, die vor der chirurgischen Behandlung eine neoadjuvante Chemotherapie und/oder Strahlentherapie erhalten haben, sollte eine quantitative Beurteilung des Grades der morphologischen Tumorregredienz durchgeführt werden. Dabei ist der Anteil lebensfähiger Tumorzellen am gesamten Tumorbett zu ermitteln. Der Schwellenwert für eine ausgeprägte morphologische Regredienz liegt bei <10 % lebensfähigen Tumorzellen.

Werden zwei oder mehr primäre Lungenkarzinomknoten nachgewiesen, sind die Punkte 1-8 und 12-13 für jeden Knoten einzeln anzugeben.

Kommentar: für den PD-L1-Test mittels IHC wurden verschiedene Antikörperklone entwickelt. Einige davon sind hinsichtlich Intensität und Anteil gefärbter Zellen vergleichbar, andere nicht. Bei hohem PD-L1-Exprressionsniveau sind die Testergebnisse mit den Antikörpern 22C3, SP263, SP142 jedoch in einem hohen Prozentsatz der Fälle vergleichbar, und diese Tests sind untereinander austauschbar. Die Positivitätskriterien hängen vom verwendeten Antikörper und der Färbeplattform ab. Bei Tests mit den Antikörperklonen 22C3 und SP263 sollte der Prozentsatz positiver Tumorzellen angegeben werden. Für den Test mit dem Antikörperklon SP142 sollten sowohl der Prozentsatz positiver Tumorzellen als auch der Prozentsatz positiver Immunzellen angegeben werden. Die gleichzeitige Verwendung mehrerer IHC-Tests wird im Allgemeinen nicht befürwortet. Im immunhistochemischen Untersuchungsbericht sollte angegeben werden, mit welchem Test die Untersuchung durchgeführt wurde und nach welchen Kriterien die PD-L1-Expression bewertet wurde.

Derzeit gibt es nur wenige Evidenzen für die Bestimmung des PD-L1-Status eines Tumors mittels IHC.

3. Behandlung, einschließlich medikamentöser und nicht-medikamentöser Therapien, Diättherapie und Schmerztherapie

3.1. Behandlung von Patienten mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom

Eine der Hauptsäulen der Behandlung des Lungenkarzinoms für die Stadien I–II und teilweise III ist die Chirurgie. Das Ausmaß des Eingriffs wird durch die Ausbreitung des Tumorprozesses, die histologische Form des Tumors und den funktionellen Zustand des Patienten bestimmt.

Bei karzinoiden Tumoren ist die Operation die primäre Behandlungsmethode. Karzinoide Tumoren, insbesondere ihre typischen Formen, zeichnen sich durch ein weniger aggressives, lokales infiltratives Wachstum und eine geringere Fernmetastasierung aus als andere (häufiger vorkommende) Formen des NSCLC – das Plattenepithelkarzinom und das Adenokarzinom. Karzinoide entwickeln sich meist in den großen Bronchien 1., 2. und 3. Ordnung und zeigen überwiegend ein exophytisches, intraluminales Wachstum ohne Tumorinfiltration der Bronchialwand, was häufig eine organsparende, radikale Operation in Form einer Lobektomie, Bilobektomie unter Verwendung von Resektion und Rekonstruktion der Bronchien und der Trachea oder eine isolierte radikale Resektion der Bronchien, der Trachea und ihrer Bifurkation unter Erhaltung der Funktion der gesamten Lunge ermöglicht (A16.09.018.001 Bronchoplastik. Rekonstruktive Eingriffe an der Trachea und den Bronchien). Nach Erhalt des definitiven histologischen Befundes eines typischen neuroendokrinen Tumors nach diagnostischer atypischer Lungenresektion mit totaler Tumorentfernung und histologisch bestätigtem negativem Resektionsrand (R0) bei Patienten mit eingeschränkten funktionellen Reserven ist das durchgeführte Resektionsausmaß als ausreichend anzusehen. Die endoskopische, endobronchiale Entfernung von karzinoiden Tumoren kann bei Patienten durchgeführt werden, bei denen die Tumorinvasion nicht die gesamte Bronchialwand betrifft und bei denen aus verschiedenen Gründen keine radikale Resektion von Lunge und Bronchus auf offene Weise oder über einen thorakoskopischen Zugang durchgeführt werden kann. Bei der präoperativen Untersuchung ist es oft schwierig, die tatsächliche Tiefe der Bronchialwandinfiltration durch den Tumor zu bestimmen [14, 17].

3.1.1. Grundsätze der Behandlung von Patienten mit den Stadien 0–IIIA

Patienten mit NSCLC im Stadium 0–IIIA sowie IIIB (T3N2) gelten als potenziell operabel (bei Möglichkeit einer R0-Resektion) unter Berücksichtigung der Funktionsparameter [1, 2].

• Patienten mit NSCLC im Stadium 0–IIIA wird eine chirurgische Behandlung empfohlen, um das Überleben dieser Patienten zu verbessern, sofern die Anforderungen an eine radikale Operation (R0-Resektion) und die funktionelle Operabilität erfüllt sind. Bei der Planung einer Pneumonektomie sollten mögliche Therapieoptionen im Rahmen eines multidisziplinären Konsiliars unter Einbeziehung des Patienten diskutiert werden [7, 12].

ESR CEvidenzlevel 5Empfehlungsgrad – C (Evidenzgrad – 5).

Kommentare: Der Standardumfang des Eingriffs umfasst eine anatomische Lungenresektion (Segment-, Lob-/Bilobektomie oder Pneumonektomie) mit ipsilateraler systemischer mediastinaler Lymphadenektomie (Entfernung von mindestens 6 Lymphknoten: mindestens 3 hiläre oder bronchopulmonale, mindestens 3 mediastinale aus 3 verschiedenen Gruppen (darunter mindestens 1 Lymphknoten aus der Bifurkationsgruppe)).

Für Patienten mit T3 (Satellitenherd im selben Lappen) kann eine chirurgische Behandlung angeboten werden.

Für Patienten mit T4 (Satellitenherd in einem anderen Lappen) kann die chirurgische Behandlung als mögliche Option in Betracht gezogen werden.

Thorakoskopische Eingriffe bei klinischem Stadium I des Lungenkarzinoms können als Standardoption der chirurgischen Behandlung neben herkömmlichen offenen Eingriffen in Betracht gezogen werden [15–20].

Thorakoskopische Eingriffe im Stadium II sollten optimalerweise nur in medizinischen Einrichtungen mit großer Erfahrung in solchen chirurgischen Eingriffen durchgeführt werden.

• Patienten der Hochrisikogruppe mit Stadium IB (Beteiligung der viszeralen Pleura, Gefässinvasion, niedriger Differenzierungsgrad, chirurgische Behandlung in Form einer atypischen Resektion, Nx, Alter unter 75 Jahren) wird eine adjuvante Chemotherapie (CT) zur Verbesserung des Überlebens dieser Patienten empfohlen [20].

Empfehlungsgrad AEvidenzgrad 1Empfehlungsgrad – A (Evidenzgrad – 1)

• Patienten mit einer Ausdehnung der Erkrankung im Stadium cT1-2N0 bei Unmöglichkeit der Durchführung einer chirurgischen Behandlung oder Verweigerung durch den Patienten wird eine stereotaktische hypofraktionierte perkutane Strahlentherapie (A07.30.009.001 konforme perkutane Strahlentherapie, einschließlich IMRT, IGRT, VMAT, stereotaktisch) als radikales Programm (hochdosierte Bestrahlung) unter Verwendung großer Dosen pro Fraktion (ED 10–18 Gy, ZD 50–54 Gy) zur Verbesserung des Überlebens dieser Patienten empfohlen [11, 24].

Empfehlungsgrad CEvidenzstufe 5Empfehlungsgrad C (Evidenzstufe 5)

• Fehlt eine morphologische Verifizierung, kann die Entscheidung zur Durchführung einer stereotaktischen Strahlentherapie bei dieser Patientengruppe durch ein erweitertes Konsilium der medizinischen Einrichtung auf Basis der Dynamik bildgebender Befunde (CT oder PET-CT) getroffen werden. Eine bioptische Sicherung vor der SBRT wird dringend empfohlen, ist jedoch keine zwingende Voraussetzung, wenn dieses Verfahren mit einem hohen Komplikationsrisiko verbunden ist.

Mögliche Fraktionierungsschemata:

• 7,5 Gy in 8 Fraktionen bei ultratzentralen Tumoren*

• 12 Gy in 5 Fraktionen bei zentralen Tumoren

• 20 Gy in 3 Fraktionen bei peripheren Tumoren

* Bei der Bestrahlung ultrazentraler Tumoren (das geplante Zielvolumen grenzt an den proximalen Teil des Bronchialbaums, die Speiseröhre oder die Trachea an oder überlappt diese) ist es ratsam, ein Schema mit Standardfraktionierung zu verwenden [7, 12, 19, 32].

Empfehlungsgrad CEvidenzstufe 5Empfehlungsgrad C (Evidenzstufe 5)

Kommentar: Die Behandlung erfolgt unter Anwendung von Atemkontrolltechniken.

• Patienten mit NSCLC im Stadium II wird die Durchführung einer adjuvanten medikamentösen Antitumortherapie zur Verbesserung der Überlebensraten empfohlen (siehe Tab. 3). Eine präoperative Antitumorbehandlung wird dieser Patientengruppe nicht empfohlen, da keine Beweise für den Einfluss dieser Behandlung auf ihr Überleben vorliegen [20–23].

Empfehlungsgrad BEvidenzstufe 2Empfehlungsgrad – B (Evidenzstufe – 2).

Kommentare: Regimes der adjuvanten medikamentösen Antitumortherapie siehe Tab. 3.

• Patienten mit NSCLC im Stadium II bei Unmöglichkeit der Durchführung einer chirurgischen Behandlung wird eine CT, RT oder chemoradiologische Therapie (CRT) zur Verbesserung des Überlebens dieser Patienten empfohlen [7, 12, 19].

ESR CEvidenzlevel 5Empfehlungsgrad – C (Evidenzgrad – 5).

• Eine neoadjuvante medikamentöse Therapie (2–4 Zyklen) wird operablen Patienten mit Stadium IIIA (mit Lymphknotenstatus N2) und operablem Stadium IIIB (T3N2), nachgewiesen durch pathologisch-anatomische Untersuchung von Biopsie- (Operations-) Material oder PET/CT, als Phase einer kombinierten Behandlung empfohlen [294].

NEK CEvidenzstufe 4Empfehlungsgrad – C (Evidenzstufe – 4).

Patienten, die für eine neoadjuvante medikamentöse Therapie infrage kommen (operable Patienten mit Stadium IIIA (mit Lymphknotenstatus N2) und operablem Stadium IIIB (T3N2), nachgewiesen durch pathologisch-anatomische Untersuchung von Biopsie- (Operations-) Material oder PET-CT, mit einer PD-L1-Expression von >1% bei Erstdiagnose), erhalten eine neoadjuvante Chemotherapie (NACT) in Kombination mit Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICI, L01F Monoklonale Antikörper und Antikörper-Wirkstoff-Konjugate): #Nivolumab** 360 mg alle 3 Wochen [334] oder #Pembrolizumab** 200 mg alle 3 Wochen oder #Durvalumab** 1500 mg alle 3 Wochen [347] (für Patienten mit grenzwertig resektablen Stadien) + platinhaltige CT-Regimes (Regimes der neoadjuvanten medikamentösen Therapie siehe Tabelle 2). Kontraindikationen für die Gabe von ICI können aktive oder früher dokumentierte Autoimmunerkrankungen, immunsuppressive Therapien, Treibermutationen sein, die mit einem geringeren Nutzen der Immuntherapie assoziiert sind (EGFR-Mutationen, ALK-Translokationen).

Tabelle 2. Empfohlene Schemata der kombinierten neoadjuvanten medikamentösen Therapie beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom

** Vital wichtige und unentbehrliche Arzneimittel;

# – Arzneimittel, das off-label (abweichend von den Indikationen, Kontraindikationen, Anwendungsarten und Dosierungen in der Fachinformation) angewendet wird.

Hinweis: Die tatsächliche Dosis von Carboplatin** wird individuell auf Basis des Kreatininwerts im Blutbild des Patienten unmittelbar vor der Behandlung berechnet.

• Eine adjuvante Chemotherapie wird bei fehlenden Kontraindikationen empfohlen für Patienten in allen N+-Fällen zur Verbesserung des Überlebens dieser Patienten [2].

ESR CEvidenzlevel 5Empfehlungsgrad – C (Evidenzgrad – 5).

• Eine Strahlentherapie wird empfohlen für NSCLC-Patienten nach nicht-radikaler Operation (R+), da sie das Rezidivrisiko bei diesen Patienten verringert [7].

ESR CEvidenzlevel 5Empfehlungsgrad – C (Evidenzgrad – 5).

Relative Indikationen für eine postoperative Strahlentherapie bei NSCLC-Patienten können sein:

• extrakapsuläre Ausbreitung bei N2;

• Befall des obersten der resezierten Lymphknoten (potenziell nicht-radikale Resektion);

• unzureichende Lymphadenektomie und/outder N2 mit Ausbruch des Tumors über die Kapsel hinaus: Zur Verbesserung der lokoregionären Kontrolle wird eine Chemoradiotherapie (sequenzieller Ansatz) bis 54 Gy im Standardfraktionierungsschema empfohlen [11].

Die postoperative Strahlentherapie hat keinen Einfluss auf das Gesamtüberleben (OS) von NSCLC-Pat.

ESR CEvidenzlevel 5Empfehlungsgrad – C (Evidenzgrad – 5).

Tabelle 3. Empfohlene Regime der adjuvanten Medikamententherapie, einschließlich perioperativer Behandlungsschemata

• Nach Abschluss von 1–4 Zyklen einer platinhaltigen Chemotherapie wird Patienten mit positiver PD-L1-Expression in ≥50 % der Tumorzellen ohne aktivierende Mutationen in den EGFR-, ALK- Genen eine Erhaltungs-Immuntherapie mit Atezolizumab** empfohlen (sofern keine neoadjuvante Therapie einschließlich Immuntherapie durchgeführt wurde) [240].

EPG AEvidenzgrad 2Empfehlungsgrad – A (Evidenzgrad – 2).

• Für Patienten mit den Stadien Ib–IIIA wird bei Nachweis von aktivierenden Mutationen des EGFR-Gens (Deletionen im Exon 19; Punktmutation p.L858R im Exon 21) eine adjuvante zielgerichtete Therapie mit Epidermal-Growth-Factor-Rezeptor-Inhibitoren der 3. Generation, Osimertinib** (L01E Proteinkinase-Inhibitoren), über 3 Jahre zur Verbesserung des rezidivfreien und des Gesamtüberlebens dieser Patienten empfohlen. Die zielgerichtete Therapie kann nach adjuvanter Chemotherapie (bis zu 26 Wochen nach der Operation) oder anstelle einer adjuvanten Chemotherapie (bis zu 10 Wochen nach der Operation) begonnen werden [204].

EPG AEvidenzgrad 2Empfehlungsgrad – A (Evidenzgrad – 2).

• Bei Patienten mit den Stadien Ib–IIIA und nachgewiesener ALK-Translokation verbesserte eine adjuvante Therapie mit Alectinib** 600 mg 2-mal täglich über 2 Jahre das rezidivfreie Überleben [239]. Bei primär inoperablem Tumor bei Patienten in gutem Allgemeinzustand (0–1 Punkte auf der ECOG-Skala, Anhang G3) im Stadium IIIA wird in der 1. Phase eine simultane Chemoradiotherapie empfohlen; bei Patienten mit einer Bewertung von 2 Punkten auf der ECOG-Skala (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) ist die sequenzielle Anwendung von 2 Methoden zur Verbesserung des Überlebens dieser Patienten vorzuziehen [2]. Die empfohlenen Ansätze zur Durchführung der CRT und zum Management der Patienten nach Abschluss der CRT sind in Abschnitt 3.1.2 beschrieben.

ESR CEvidenzlevel 5Empfehlungsgrad – C (Evidenzgrad – 5).

• Patienten mit dem Krankheitsstadium IIIA wird nach Abschluss der gleichzeitigen CRT bei Patienten ohne Anzeichen eines Krankheitsfortschreitens (Kontroll-CT [Computertomographie der Brustorgane mit intravenöser Boluskontrastierung, Computertomographie der Bauchhöhle und des Retroperitonealraums mit intravenöser Boluskontrastierung] ist unmittelbar nach Abschluss der CRT ratsam), ohne aktivierende Mutationen im EGFR/ALK-Gen und bei einem PD-L1-Expressionstyp von mehr als 1 %, eine erhaltende Immuntherapie mit Durvalumab** empfohlen. Mit dem Beginn der Erhaltungsphase spätestens 60 Tage nach Abschluss der Strahlentherapie zur Verbesserung des progressionsfreien und des Gesamtüberlebens bei diesen Patienten. Das Arzneimittel wird in einer Dosierung von 10 mg/kg als 60-minütige intravenöse Infusion alle 2 Wo. oder in einer Dosierung von 1500 mg 1-mal alle 4 Wochen über mindestens 12 Monate oder bis zum Progress oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität verabreicht [40,42].

EPG BEvidenzgrad 2Empfehlungsgrad – B (Evidenzgrad – 2).

3.1.2. Grundsätze der Behandlung von Patienten mit den Stadien IIIB–IIIC

• Patienten mit NSCLC im Stadium IIIB–IIIC wird in der 1. Phase eine simultane Chemoradiotherapie zur Erreichung einer Remission und Verlängerung des Überlebens empfohlen [23,35]. Die wichtigsten Ziele der modernen Strahlentherapie sind die Erreichung einer maximalen Tumorkontrolle und die Minimierung der Behandlungstoxizität. Der minimale technologische Standard ist die 3D-CRT.

EPG AEvidenzgrad 1Empfehlungsgrad – A (Evidenzgrad – 1).

Kommentare: Die Stadien IIIB und IIIC sind inoperabel, IIIB (T3N2) ist potenziell operabel (bei Möglichkeit einer R0-Resektion), für diese Patientengruppe ist eine simultane (bevorzugt) oder sequenzielle CRT als Hauptbehandlungsmethode möglich. Die geplante Herddosis (HD) der Strahlentherapie im Rahmen der CRT sollte 60 Gy (± 10 %) über 6 Wochen betragen (Behandlungspausen verringern die Wirksamkeit); empfohlene Chemotherapieschemata bei simultaner CRT sind in Tab. 4 dargestellt. Die Chemotherapieschemata umfassen Platinverbindungen: Cisplatin** oder Carboplatin** bei Kontraindikationen gegen Cisplatin**.

Eine gleichzeitige RCT führt im Vergleich zu einer sequenziellen bei Patienten mit inoperablem NSCLC im Stadium III zu besseren Ergebnissen, ist jedoch toxischer und wird nur Patienten in gutem Allgemeinzustand (nach ECOG-Score 0–1 Punkt) verordnet. Bei geschwächtem Allgemeinzustand des Patienten (ECOG-Score 2 Punkte) ist eine sequenzielle Anwendung von CT und RT ratsam. Die Frage der Behandlungsstrategie wird individuell in einem multidisziplinären Tumorboard entschieden.

Die wichtigsten Ziele der modernen Strahlentherapie sind die Maximierung der Tumorkontrolle und die Minimierung der Behandlungstoxizität. Der minimale technologische Standard ist die 3D-CRT.

"Fortgeschrittenere" Technologien sind angebracht, wenn dies für eine sichere Verabreichung der Strahlendosis erforderlich ist. Diese Technologien umfassen (sind jedoch nicht beschränkt auf) 4D-CT und/oder PET-CT, IMRT, VMAT, IGRT (konforme teletherapeutische Bestrahlung, einschließlich IMRT, IGRT, VMAT, stereotaktisch) und Atemsynchronisation.

Randomisierte Studien zu den heute verwendeten Strahlentherapietechnologien zeigen eine Verringerung der Toxizität und eine Verbesserung des Überlebens im Vergleich zu älteren Methoden. In einer prospektiven Studie zu "radikalen" CRT-Programmen für Patienten mit NSCLC im Stadium III (RTOG 0617) war IMRT im Vergleich zur 3D-CRT mit einer fast 60%igen Reduktion (von 7,9 % auf 3,5 %) der Häufigkeit von Strahlenpneumonitiden sowie mit ähnlichen Verbesserungen des Überlebens und der Tumorkontrolle assoziiert.

Teletherapie des Primärtumors und der befallenen Lymphknoten: Strahlentherapie mit IMRT, VMAT, IGRT, Atemsynchronisation (minimal erforderliche Anforderungen: 3D-konforme Strahlentherapie) Einzeldosis (ED) 2 Gy, Gesamtdosis (GD) 60 Gy +/- 10 % Gy (CT, PET).

Die Durchführung einer Induktions-Chemotherapie ist nicht zweckmäßig, da dieser Ansatz im Vergleich zur standardmäßigen Chemoradiotherapie (CRT) keinen Wirksamkeitsvorteil bietet. Eine Induktions-Chemotherapie sollte bei großen Tumoren und der Unmöglichkeit, die geplanten Bestrahlungsvolumina zu erreichen, in Betracht gezogen werden. Eine konsolidierende Chemotherapie nach der CRT ist aufgrund fehlender Vorteile beim progressionsfreien Überleben (PFS) nicht indiziert. Die Chemotherapieschemata, die in Kombination mit einer Strahlentherapie angewendet werden, sind in Tabelle 4 aufgeführt.

Tabelle 4. Chemotherapieschemata, die häufig bei der Behandlung von NSCLC im Stadium IIIA, IIIB, IIIC in Kombination mit einer Strahlentherapie eingesetzt werden

Hinweis: Die tatsächliche Dosis von Carboplatin** wird individuell berechnet, basierend auf dem Serumkreatininspiegel des Patienten am Tag vor der Behandlung.

• Nach Abschluss der gleichzeitigen oder nacheinander folgenden CRT wird Patienten ohne Anzeichen eines Krankheitsfortschreitens (Kontroll-CT des Thorax und Ultraschall des Abdomens (komplex), weitere Zusatzuntersuchungen bei Indikation unmittelbar nach Abschluss der CRT) und ohne Kontraindikationen gegen eine Immuntherapie, ohne aktivierende Mutationen im EGFR/ALK-Gen und bei einer PD-L1-Expression von mehr als 1% eine Immuntherapie mit Durvalumab empfohlen**. Mit Beginn der Erhaltungsphase spätestens nach 60 Tagen** unabhängig vom Abschluss der Strahlentherapie, der Höhe der Expression von PD-L1. [42].

EPG AEvidenzgrad 2Empfehlungsgrad – A (Evidenzgrad – 2).

Kommentare: Das Medikament wird in einer Dosierung von 10 mg/kg als 60-minütige i.v.-Infusion alle 2 Wo. oder in einer Dosierung von 1500 mg als 60-minütige i.v.-Infusion alle 4 Wo. über einen Zeitraum von mindestens 12 Monaten bzw. bis zum Eintreten einer Progression oder von inakzeptabler Toxizität verabreicht. Eine Erhaltungstherapie mit Durvalumab** bei Patienten mit Treibermutationen in den EGFR- oder ALK-Genen kann mit einer geringeren Wirksamkeit einhergehen [42].

• Bei Patienten mit aktivierenden Mutationen im EGFR-Gen (Exon-19-Deletion und L858R-Mutation) wird eine Erhaltungstherapie mit Osimertinib** (80 mg tägl. oral bis zur Progression oder inakzeptablen Toxizität) nach der CRT empfohlen, da diese das rezidivfreie Überleben verbessert [241, 345].

EPG AEvidenzgrad 2Empfehlungsgrad – A (Evidenzgrad – 2).

Bei Patienten mit inoperablen lokoregionären Rezidiven nach einer radikalen chirurgischen Behandlung kann eine CRT durchgeführt werden. Es können 3–4 Zyklen Chemotherapie vor der Strahlentherapie oder 2–4 Zyklen Chemotherapie gleichzeitig mit der Strahlentherapie durchgeführt werden. Nach Abschluss der Strahlentherapie sollte bei ausbleibenden Progressionszeichen die Durchführung einer konsolidierenden Immuntherapie mit Durvalumab** über 12 Monate in Betracht gezogen werden. Zur Erreichung einer maximalen Wirksamkeit und Sicherheit der kombinierten Behandlung (CRT + Immuntherapie) ist eine multidisziplinäre Planung der Behandlungsstrategie für Patienten mit NSCLC im Stadium III, die Kontinuität zwischen den Fachdisziplinen sowie die Verkürzung des Zeitintervalls zwischen dem Ende der CRT und dem Beginn der Immuntherapie von entscheidender Bedeutung.

• Bei Kontraindikationen für eine CRT wird die Durchführung einer systemischen medikamentösen Therapie (siehe Abschnitt 3.1.3.1), einschließlich zielgerichteter Therapien und Immuntherapie, empfohlen. Bei Kontraindikationen gegen eine Chemotherapie kann eine alleinige Strahlentherapie (Monotherapie) in Erwägung gezogen werden [317].

ESR CEvidenzlevel 5Empfehlungsgrad – C (Evidenzgrad – 5).

3.1.3. Grundsätze der Behandlung von Patienten mit Stadium IV

• Patienten im Stadium IV wird empfohlen, eine Behandlung unter Berücksichtigung prädiktiver und prognostischer Faktoren zu erhalten [43, 44].

ESR CEvidenzlevel 5Empfehlungsgrad – C (Evidenzgrad – 5).

Kommentare: Die Regimes der 1. Linie der platinbasierten Kombinationschemotherapie des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms im Stadium IV sind in Tab. 5 dargestellt.

• Bei Nachweis von aktivierenden Mutationen des EGFR-Gens (Exons 18–21) oder von ALK-, ROS1-Translokationen sowie der BRAF-V600E-Mutation wird die Verabreichung einer zielgerichteten Therapie empfohlen [43–51] (siehe 3.1.3.4).

ESR CEvidenzlevel 5Empfehlungsgrad – C (Evidenzgrad – 5).

• Bei Fehlen von molekulargenetischen Treibermutationen wird eine Chemotherapie, Chemoimmuntherapie oder Immuntherapie empfohlen, abhängig von einer Reihe klinischer und实验室bezogener Parameter, in einigen Fällen unter Berücksichtigung des PD-L1-Expressionsniveaus auf den Tumorzellen (siehe 3.1.3.1 Chemotherapie der 1. Linie) [12].

ESR CEvidenzlevel 5Empfehlungsgrad – C (Evidenzgrad – 5).

3.1.3.1. Chemotherapie der 1. Linie

Empfehlungen zur Anwendung wirksamer Regimes einer platinbasierten Kombinationschemotherapie in der 1. Linie zur Behandlung von Patienten mit NSCLC im Stadium IV (Tab. 5) sind nachstehend aufgeführt.

Tabelle 5. Wirksame Regimes der platinbasierten Kombinationschemotherapie in der 1. Linie des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms im Stadium IV

** Vital wichtige und unentbehrliche Arzneimittel;

# – Arzneimittel, das nicht gemäß den Indikationen, Kontraindikationen, Anwendungsarten und Dosierungen verwendet wird, die in der Gebrauchsinformation des Arzneimittels enthalten sind.

Hinweis: Die tatsächliche Dosis von Carboplatin** wird individuell berechnet, basierend auf dem Kreatininwert in der Blutuntersuchung des Patienten am Tag vor der Behandlung.

Abkürzungen: i.v. – intravenös, AUC – Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (Area Under the Curve).

Kommentar: Die Kombination von Cisplatin** mit Pemetrexed** zeigte bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) ohne Plattenepithelhistologie in einer Metaanalyse einen Vorteil im Vergleich zur Kombination mit Gemcitabin** [60].

• Allen Patienten mit NSCLC Stadium IV ohne aktivierende Mutationen im Allgemeinzustand von 0-2 Punkten nach der ECOG-Skala (siehe Anlage G3) wird bei Fehlen von Kontraindikationen eine kombinierte platinhaltige Chemotherapie empfohlen [62–64].

EPG AEvidenzgrad 1Empfehlungsgrad – A (Evidenzgrad – 1).

Kommentare: Die Schemata sind in Tabelle 5 aufgeführt. Es sind 4 Zyklen einer Chemotherapie bei Kontrolle des Tumorwachstums (Stabilisierung, vollständige oder partielle Remission) ratsam; die Anzahl der Zyklen kann bei zunehmendem objektivem Effekt und ausreichender Verträglichkeit auf bis zu 6 erhöht werden [65]. Bei nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) ohne Anzeichen eines Krankheitsfortschreitens nach 4–6 Zyklen einer Behandlung ist eine Erhaltungstherapie mit Pemetrexed**, Bevacizumab** oder deren Kombination möglich, sofern diese Medikamente Bestandteil des Erstlinientyps der Behandlung waren. Zur Wirksamkeitskontrolle der Behandlung ist eine Untersuchung mittels objektiver bildgebender Verfahren (CT, Röntgen, MRT, PET-CT, Skelettszintigraphie) vor Beginn der Behandlung, nach jeweils 2 Chemotherapiezyklen ca. 2 Wochen nach dem 1. Tag der geradzahligen Zyklen und danach alle 6–12 Wochen unter Berücksichtigung der klinischen Indikationen durchzuführen. Es erscheint ratsam, dieselbe Bewertungsmethode wie vor Beginn der Behandlung anzuwenden.

• Es wird empfohlen, die Durchführung einer Monochemotherapie (Vinorelbin**, Gemcitabin**, Etoposid**, Pemetrexed**) zur Behandlung von Patienten in Betracht zu ziehen, deren Zustand mit 2 Punkten auf der ECOG-Skala bewertet wird (siehe Anhang G3); dies gilt als minimale Behandlungsoption.

• Etoposid** 50 mg/m² oral über 14–21 Tage, Wiederholung der Zyklen alle 28 Tage [54; 273, 297];

Empfehlungsgrad C Evidenzstufe 4Evidenzgrad und Empfehlungsstärke – C (Evidenzstufe – 4).

• Vinorelbin** (oral oder intravenös), Pemetrexed** (bei nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom [NSCLC]), Taxane, Gemcitabin** [67–69].

Empfehlungsgrad BEvidenzstufe 2Empfehlungsgrad – B (Evidenzstufe – 2).

Kommentare: Schemata siehe Tab. 6.

• Mono-Immuntherapie mit Pembrolizumab** bei einem PD-L1-Expressionsniveau von >50% [78],

EPG AEvidenzgrad 2Empfehlungsgrad – A (Evidenzgrad – 2).

• Bei Unverträglichkeit der Chemotherapie und einer PD-L1-Expression von >1% kann Pembrolizumab** empfohlen werden [242].

Empfehlungsgrad BEvidenzstufe 2Empfehlungsgrad – B (Evidenzstufe – 2).

• Bei Unverträglichkeit der Chemotherapie und einem ECOG-Score von 2 bei jedem PD-L1-Status kann Atezolizumab** empfohlen werden [242].

Empfehlungsgrad BEvidenzstufe 2Empfehlungsgrad – B (Evidenzstufe – 2).

Tabelle 6. Therapieschemata für die Behandlung von Patienten, deren Zustand mit 2 Punkten auf der ECOG-Skala bewertet wird

Abkürzungen: i.v. – intravenös, NSCLC – nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom.

** Lebensnotwendige und wichtige Arzneimittel.

3.1.3.2. Immuntherapie

Die Immuntherapie gehört zu den wirksamen Methoden der systemischen medikamentösen Therapie beim NSCLC und umfasst Checkpoint-Inhibitoren (L01X Andere Antineoplastische Mittel). Beim NSCLC werden Checkpoint-Inhibitoren gegen PD-1 (Nivolumab**, Pembrolizumab**, Proлгоlimab**), den Liganden PD-L1 (Atezolizumab**, Durvalumab**) und CTLA-4 (#Ipilimumab**) eingesetzt.

Empfehlungen zur Anwendung von Arzneimittelschemata, die im Rahmen von IT und Chemotherapie zur Behandlung von NSCLC-Patienten verordnet werden (Tab. 7), sind nachstehend aufgeführt.

Tabelle 7. Immuno- und Immunochemotherapie in der Erstlinientherapie des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms.

** Vital wichtige und unentbehrliche Arzneimittel;

# – Medikament, das nicht in Übereinstimmung mit den Indikationsgebieten, Kontraindikationen, Anwendungsverfahren und Dosierungen angewendet wird, die in der Gebrauchsinformation des Arzneimittels enthalten sind.

Hinweise: Die tatsächliche Dosis von Carboplatin** wird individuell berechnet, basierend auf dem Kreatininwert im Blutbild des Patienten am Vortag der Behandlung).

Abkürzungen: i.v. – intravenös, AUC – Fläche unter der pharmakokinetischen Kurve (Area Under the Curve).

Die Anwendung einer Immuntherapie in Kombination mit zytostatischen Medikamenten (L01BA Folsäureanaloga, L01CD Taxane, L01XA Platinverbindungen) sowie als Monotherapie ist möglich. Der Einsatz einer Immuntherapie ist bei Patienten ohne aktivierende EGFR-, BRAF-Mutationen oder ALK-, ROS1-Translokationen sinnvoll.

Kommentar: Der Einsatz einer Immuntherapie ist am effektivsten nur bei Patientinnen und Patienten mit einem hohen (≥50 % Tumorzellen) oder ultrahohen (≥90 % Tumorzellen) PD-L1-Expressionslevel. In den übrigen Gruppen (1–49 %, <1 %) ist die Zahl der ansprechenden Patienten gering, und Kriterien zur Identifizierung solcher Patienten vor der Behandlung existieren derzeit nicht, weshalb eine Immuntherapie in Kombination mit einer Chemotherapie zweckmäßig ist, was jedoch zu keiner kritischen Verbesserung der Ergebnisse für die Patientengruppe ohne PD-L1-Expression führt [246–253].

Bei Patienten mit einer PD-L1-Expression in ≥50 % der Tumorzellen ist eine Ergänzung der Therapie durch Checkpoint-Inhibitoren (andere Antitumor-Medikamente) äußerst wünschenswert. Bei hoher (≥50 %) und erst recht ultrahoher Expression von PD-L1 (≥90 %), anamnestischem Rauchen, geringer Tumorlast und dem Fehlen ausgeprägter tumorbedingter Symptome ist die Anwendung einer Immuntherapie ohne zytostatische Komponente – mit Pembrolizumab** [246, 251], Atezolizumab** [247, 248, 253] – möglich.

Bei Unverträglichkeit der Chemotherapie als Erstlinien-Immuntherapie bei fortgeschrittenem NSCLC mit einer PD-L1-Expression in ≥1 % der Tumorzellen bei fehlenden aktivierenden Mutationen in den EGFR-, BRAF-Genen und ALK/ROS1-Translokationen ist eine Anti-PD-1-Therapie mit mAbs (monoklonalen Antikörpern) Pembrolizumab** 200 mg i.v. über 30 Min. alle 3 Wo. oder 400 mg i.v. über 30 Min. alle 6 Wo. möglich.

Bei Chemotherapie-Unverträglichkeit bei geschwächten Patienten (ECOG 2) kann Atezolizumab** auch als Monotherapie unabhängig vom PD-L1-Status eingesetzt werden [242].

Bei einer PD-L1-Expression >50 %, großer Tumorlast und ausgeprägten Krankheitssymptomen ist es vorzuziehen, eine Chemoimmuntherapie in Betracht zu ziehen, da diese eine höhere direkte Wirksamkeit aufweist [243, 244].

Kommentar: Pembrolizumab** wird in einer Dosis von 200 mg i.v., verabreicht als 30-minütige Infusion alle 3 Wochen, oder Pembrolizumab** 400 mg alle 6 Wochen, verabreicht als intravenöse 30-minütige Infusion, verordnet [77, 221]; Atezolizumab** wird in einer der folgenden Dosierungen verordnet [90, 215–217, 218]: 1200 mg i.v. alle 3 Wochen, 840 mg i.v. alle 2 Wochen oder 1680 mg i.v. alle 4 Wochen [219].

Die Anwendung der Darreichungsform von Atezolizumab zur subkutanen Injektion in einer Dosis von 1875 mg/15 ml (unabhängig vom Körpergewicht des Patienten) alle 3 Wochen ist möglich. Das pharmakokinetische Profil, die klinische Wirksamkeit und Sicherheit der subkutanen Verabreichung von Atezolizumab** in einer Dosis von 1875 mg sind äquivalent zur standardmäßigen intravenösen Verabreichung von Atezolizumab** in einer Dosis von 1200 mg [286].

Für keines der Schemata wurde ein Vorteil gegenüber anderen Optionen nachgewiesen, weshalb die Auswahl unter Berücksichtigung organisatorischer, finanzökonomischer oder anderer Faktoren erfolgen kann.

Bei einem Risiko für eine rasche Verschlechterung des Zustands bei unzureichend tiefem oder schnellem Ansprechen des Tumors auf die Behandlung ist bei Patienten mit hohem PD-L1-Expansionsniveau sowie bei Patienten mit mäßigem oder negativem Expressionsniveau die Anwendung einer Kombination aus Checkpoint-Inhibitoren und zytostatischen Platinduplizierten zweckmäßig (Checkpoint-Inhibitoren: L01F monoklonale Antikörper und Antikörper-Wirkstoff-Konjugate, L01BA Folsäureanaloga, L01CD Taxane, L01XA Platinverbindungen). Die optimale Variante der kombinatorischen zytostatischen Partner hängt von der histologischen Form des Tumors ab.

• Es wird empfohlen: Eine Kombination aus IT und CT für Patienten mit fortgeschrittenem nicht-Plattenepithelkarzinom des NSCLC nach einem von zwei Schemata:

  Pembrolizumab** 200 mg + Pemetrexed** 500 mg/m² + Cisplatin** 75 mg/m² (bei Cisplatin-Unverträglichkeit – #Pemetrexed** 500 mg/m² + Carboplatin** AUC 5, wobei die tatsächliche Dosis individuell basierend auf dem Kreatininwert im Blutbild des Patienten am Vortag der Behandlung berechnet wird): i.v. als Infusion alle 3 Wochen, 4 Zyklen; im weiteren Verlauf Erhaltungstherapie mit Pembrolizumab** und Pemetrexed** bis zum Progress oder dem Auftreten einer inakzeptablen Toxizität (nur bei nicht-Plattenepithelkarzinom des NSCLC ohne aktivierende Mutationen) [83, 246, 250];

  Atezolizumab** 1200 mg (die Anwendung der Darreichungsform von Atezolizumab** zur subkutanen Anwendung in einer Dosis von 1875 mg/15 ml (unabhängig vom Körpergewicht des Patienten) 1-mal alle 3 Wo. ist möglich [286]) + #Paclitaxel** 200 mg/m² (für Patienten mongolider Herkunft – 175 mg/m²) + Carboplatin** AUC 6 + Bevacizumab** 15 mg/kg i.v. als Infusion am Tag 1 alle 3 Wo., 4 Zyklen; im Anschluss Erhaltungstherapie mit Atezolizumab** und Bevacizumab** in den bisherigen Dosierungen bis zur Progression oder dem Auftreten einer inakzeptablen Toxizität (nur bei nicht-Plattenepithel-NSCLC). Vor Beginn dieser Kombination müssen Patienten mit nachgewiesener EGFR- oder ALK-Genmutation eine zielgerichtete Therapie erhalten haben [248]. Patienten mit positivem PD-L1-Status profitieren klinischen Studien zufolge stärker von der Verabreichung einer Immuntherapie.

• Duale IT (#Nivolumab** 3 mg/kg als Infusion alle 2 Wochen + #Ipilimumab** 1 mg/kg i.v. als Infusion alle 6 Wochen bis zum Progress oder einer inakzeptablen Toxizität, maximal bis zu 2 Jahre) und/oder duale IT (Nivolumab** + #Ipilimumab**) in Kombination mit zwei Zyklen CT [219, 220, 253].

Empfehlungsgrad BEvidenzstufe 2Empfehlungsgrad – B (Evidenzstufe – 2).

Kommentar: Die Auswahl zugunsten bevacizumabhaltiger Schemata erfolgt zur Erzielung einer maximalen direkten Wirksamkeit oder zur Verringerung der Tumorlast [252].

• Patienten mit fortgeschrittenem Plattenepithel-LC kann eine Kombination aus IT und CT im folgenden Schema empfohlen werden:

  • Pembrolizumab** 200 mg + #Paclitaxel** 200 mg/m² an Tag 1 + Carboplatin** AUC 6 (zur Berechnung der genauen Dosis s. o.) an Tag 1 alle 3 Wochen, 4 Zyklen; anschließend Erhaltungstherapie mit Pembrolizumab** bis zum Tumorprogress oder dem Auftreten einer inakzeptablen Toxizität [81, 251] oder eine duale IT (#Nivolumab** 3 mg/kg als Infusion alle 2 Wochen + #Ipilimumab** 1 mg/kg als i. v.-Infusion alle 6 Wochen bis zum Tumorprogress oder bis zu einer inakzeptablen Toxizität, maximal jedoch bis zu 2 Jahren) und/oder eine duale IT (Nivolumab** + #Ipilimumab**) in Kombination mit zwei Zyklen CT [219, 253].

EPG AEvidenzgrad 2Empfehlungsgrad – A (Evidenzgrad – 2).

Kommentare: Eine erneute Verabreichung von Präparaten dieser Klasse ist in der 2. und 3. Linie möglich, wenn die 1. Linie der IT ohne Zeichen eines Tumorprogresses und/or ohne Anzeichen einer inakzeptablen Toxizität abgeschlossen wurde. Die Behandlung wird kontinuierlich bis zum Progress oder dem Auftreten einer inakzeptablen Toxizität fortgeführt.

Derzeit liegen keine Ergebnisse aus direkten Vergleichen der verschiedenen Varianten der Immunchemotherapie untereinander vor. Basierend auf indirekten Vergleichen sind die Ergebnisse der Anwendung jeglicher Regimes bei PD-L1-Expression für alle histologischen Varianten ähnlich.

Einen gewissen Vorteil beim indirekten Vergleich hinsichtlich des Anteils der Patienten ohne Progress über 3 oder mehr Jahre sowie bei Patienten mit Raucheranamnese und negativem PD-L1-Expresionsstatus weist die Kombination zweier Immuntherapeutika auf. Die Kombination von Nivolumab** und #Ipilimumab** in Kombination mit zwei Zyklen CT hat in klinischen Studien einen Vorteil in Kohorten von Patienten mit Plattenepithelkarzinom der Lunge sowie bei fehlender PD-L1-Expression gezeigt.

Ein Wechsel zwischen Präparaten, die zu den PD-L1- und PD-1-Inhibitoren gehören, ist nicht mit einer Verschlechterung der Ergebnisse oder einer Verstärkung der Toxizität verbunden [294].

Abweichungen von der Fachinformation müssen klinisch begründet und durch die Entscheidung der ärztlichen Kommission der medizinischen Organisation bestätigt werden. Nach vorliegenden Daten nicht randomisierter Studien ist eine Reduktion der Dosisdichte von PD-1-Inhibitoren (L01X Andere Antineoplastische Mittel) möglicherweise nicht mit einer Verschlechterung der unmittelbaren und langfristigen Behandlungsergebnisse verbunden (z. B. #Pembrolizumab** 100 mg alle 3 Wochen, #Pembrolizumab** 300 mg alle 6 Wochen, #Nivolumab** 100 mg alle 3 Wochen) [387, 388, 390].

3.1.3.3. Medikamentöse Therapie der 2. Linie

Der Einsatz einer Systemtherapie in der 2. Linie kann die Symptomatik des Lungenkarzinoms lindern und die Lebenserwartung einzelner Patienten verlängern. Die zweite Therapielinie wird strikt bei einem Tumorprogress während oder nach einer in der ersten Linie durchgeführten Behandlung eingesetzt. Bei der Wahl der Behandlungsoption sollten mögliche Auswirkungen auf die Lebensqualität des Patienten unter Berücksichtigung von Begleiterkrankungen berücksichtigt werden [84].

Alle Patienten, bei denen ein Progress nach der ersten Therapielinie dokumentiert wurde, können in vier Gruppen unterteilt werden:

1) Patienten, die zuvor keine IT erhalten haben;

2) Patienten, die gegenüber einer Immuntherapie sensitiv sind (Progress 6–8 Monate nach Abschluss der Immuntherapie, die entweder als Monotherapie oder als Erhaltung nach einer Kombination mit einer CT und Beendigung nach Erreichen der vorgesehenen Dauer – z. B. 2 Jahre für Pembrolizumab** – oder aufgrund von Toxizität oder aus anderen Gründen durchgeführt wurde);

3) Patienten, die gegenüber Platinderivaten sensitiv, aber gegenüber Checkpoint-Inhibitoren (anderen antineoplastischen Mitteln) resistent sind – Progress unter der Immuntherapie nach 6–8 Monaten Erhaltungstherapie oder Erstlinien-Monotherapie;

4) Patienten, die sowohl gegenüber einer Immuntherapie als auch gegenüber Platinderivaten resistent sind.

• Nach der 1. Linie einer CT bei Patienten mit Plattenepithelkarzinom oder Nicht-Plattenepithelkarzinom bei bekannter Abwesenheit von aktivierenden EGFR/ALK-Mutationen wird eine IT mit monoklonalen Antikörpern gegen PD-(L)1 empfohlen, sofern diese nicht in der 1. Linie verabreicht wurden: Nivolumab** [83, 84], Atezolizumab** [85] oder Pembrolizumab** [86]. Die Wirksamkeit dieser monoklonalen Antikörper steigt (im Vergleich zur CT) mit zunehmendem Expressionsniveau [87].

EPG AEvidenzgrad 2Empfehlungsgrad – A (Evidenzgrad – 2).

• In der zweiten Patientengruppe wird die Reinduktion der IT mit monoklonalen Antikörpern gegen PD- (L)1 empfohlen: Nivolumab** [85, 86], Atezolizumab** [87] oder Pembrolizumab** bei einer PD-L1-Expression in ≥ 1 % der Tumorzellen [87].

EPG AEvidenzgrad 2Empfehlungsgrad – A (Evidenzgrad – 2).

Kommentare: Die Wirksamkeit dieser monoklonalen Antikörper steigt (im Vergleich zur CT) mit zunehmendem PD-L1-Expressionsniveau [88].

Kommentare: Das Dosierungsschema und das Verabreichungsintervall von Nivolumab** können von 3 mg/kg oder 240 mg alle 2 Wochen auf 480 mg alle 4 Wochen und umgekehrt wie folgt geändert werden:

• Wenn der Patient Nivolumab** in einer Dosierung von 3 mg/kg oder 240 mg alle 2 Wochen erhalten hat, muss die erste Dosis von 480 mg nach 2 Wochen verabreicht und die Behandlung anschließend in einer Dosierung von 480 mg alle 4 Wochen fortgesetzt werden.

• Wenn der Patient Nivolumab** in einer Dosierung von 480 mg alle 4 Wochen erhalten hat, muss die erste Dosis von 3 mg/kg oder 240 mg nach 4 Wochen verabreicht und die Behandlung anschließend in einer Dosierung von 3 mg/kg oder 240 mg alle 2 Wochen fortgesetzt werden.

• oder

  Pembrolizumab** in einer Dosis von 400 mg alle 6 Wochen als intravenöse 30-minütige Infusion [221].

ESR CEvidenzlevel 5Empfehlungsgrad – C (Evidenzgrad – 5).

• Atezolizumab** wird zur Behandlung von Patienten mit Plattenepithel- und Nicht-Plattenepithel-NSCLC [86] in einem von drei Dosierungsschemata empfohlen:

  - 1200 mg i. v. alle 3 Wochen,

  - 840 mg i. v. alle 2 Wochen,

  - 1680 mg i. v. alle 4 Wochen [87, 92, 286].

Die Anwendung der Darreichungsform von Atezolizumab** zur subkutanen Injektion in einer Dosis von 1875 mg/15 ml (unabhängig vom Körpergewicht des Patienten) alle 3 Wochen ist möglich. Das pharmakokinetische Profil, die klinische Wirksamkeit und die Sicherheit der subkutanen Verabreichung von Atezolizumab** in einer Dosis von 1875 mg sind äquivalent zur intravenösen Standardverabreichung von Atezolizumab** in einer Dosis von 1200 mg.

EPG BEvidenzgrad 2Empfehlungsgrad – B (Evidenzgrad – 2).

Kommentar: Es gibt keine nachgewiesenen Unterschiede in der Wirksamkeit verschiedener Antikörper oder Schemas, daher sollte die Entscheidung über die Wahl des Präparats und des Verabreichungsschemas unter Berücksichtigung organisatorischer Faktoren getroffen werden.

• In der dritten Gruppe wird die Verabreichung von Kombinationen mit Platinderivaten für Patienten in einem allgemein zufriedenstellenden Zustand (ECOG 0–1, Anhang G3) empfohlen, wenn die Möglichkeiten einer zielgerichteten Therapie bei bekannten aktivierenden Mutationen ausgeschöpft sind, keine aktivierenden Mutationen vorliegen und ein langes progressionsfreies Intervall nach der 1. platinhaltigen Therapielinie besteht [7, 12].

ESR CEvidenzlevel 5Empfehlungsgrad – C (Evidenzgrad – 5).

Für Gemcitabin beträgt der Empfehlungsgrad – C (Evidenzgrad – 4).

Kommentar: Die Wahl zwischen der Durchführung einer Immuntherapie und der Reinduktion eines Platinduplets bei Patienten mit einem langen progressionsfreien Intervall nach Abschluss der ersten platinhaltigen Therapielinie kann nach den Grundsätzen der Erstlinientherapie – unter Berücksichtigung des PD-L1-Expressionsniveaus – getroffen werden.

Evidenzgrad – B (Evidenzgrad – 2).

Kommentar: Es ist anzumerken, dass die klinische Wirksamkeit dieser Arzneimittel bei dieser Patientengruppe geringer ist als die von IT und CT.

• Die Verordnung einer 3. und weiterer Therapielinien wird Patienten in gutem Allgemeinzustand (0–1 Punkt auf der ECOG-Skala) bei Vorliegen zuvor nicht genutzter Therapieoptionen mit einem prinzipiell anderen antineoplastischen Wirkmechanismus empfohlen, um eine Remission zu erreichen und das Leben zu verlängern [7, 12].

Evidenzgrad – C (Evidenzgrad – 5).

3.1.3.4. Molekular zielgerichtete Therapie: EGFR+, ALK/ROS1+, BRAF+

Empfehlungen zur Anwendung zielgerichteter Medikamente zur Behandlung von NSCLC-Patienten mit aktivierenden Mutationen (Tab. 8) sind nachstehend aufgeführt.

Tabelle 8. Zielgerichtete Therapien zur Behandlung von Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom

** Lebensnotwendige und wichtige Arzneimittel.

# – Arzneimittel, das nicht gemäß den Indikationen, Kontraindikationen, Anwendungsarten und Dosierungen verwendet wird, die in der Gebrauchsinformation des Arzneimittels enthalten sind.

Abkürzung: i.v. – intravenös.

• Eine molekular zielgerichtete Therapie wird allen Patienten empfohlen, deren Tumor EGFR-, BRAF-Mutationen oder ALK-, ROS1-Translokationen aufweist, um eine maximale Wirksamkeit zu erzielen [101, 363].

ESR CEvidenzlevel 3Empfehlungsgrad – C (Evidenzgrad – 3).

Kommentar: Eine zielgerichtete Behandlung (Proteinkinaseinhibitoren) kann auch bei Patienten in geschwächtem Zustand verabreicht werden, einschließlich Fällen mit ECOG 3-4. Angesichts der hohen Wirksamkeit, der guten Verträglichkeit und des geringeren negativen Einflusses auf die Lebensqualität sollte die zielgerichtete Therapie im Vergleich zur Chemotherapie als bevorzugte Behandlungsoption angesehen werden. Die Testung auf seltenere molekulare Veränderungen und der Einsatz zielgerichteter Inhibitoren sind bei Patienten mit gutem Allgemeinzustand und minimaler Raucheranamnese nach einem Progress unter der ersten und den folgenden Linien einer unspezifischen Therapie ratsam [363].

• Für Patienten mit EGFR-Genmutationen in Exon 19 oder 21 werden als 1.-Linien-Therapie EGFR-Tyrosinkinaseinhibitoren empfohlen: Osimertinib** [108], Gefitinib** oder Erlotinib** [106], Afatinib** [107] oder das Kombinationsregime Bevacizumab**/Ramucirumab** mit Erlotinib** oder Osimertinib** mit Chemotherapie [223, 225, 289].

EPG AEvidenzgrad 2Empfehlungsgrad – A (Evidenzgrad – 2).

Kommentare: beim Nachweis einer EGFR-Mutation (Exon 19 und 21) erhöht die Gabe von Osimertinib** in der 1. Linie das Gesamtüberleben im Vergleich zu Gefitinib** und Erlotinib** [109]. Für Patienten mit den häufigsten EGFR-Mutationen (Exon-19-Deletion und L858R in Exon 21) wird die Bestimmung des optimalen Ansatzes für die medikamentöse 1.-Linien-Therapie unter Berücksichtigung von Risikofaktoren für einen Progress unter der TKI-Monotherapie festgelegt. Patienten mit L858R, metastasierendem Befall des Gehirns, der Leber oder von mehr als drei Organen sowie Vorliegen einer TP53-Kovariante (bei Durchführung einer Next-Generation-Sequenzierung) erhalten aufgrund der hohen Wahrscheinlichkeit einer unzureichenden Wirksamkeit der TKI-Monotherapie und eines signifikanten Vorteils hinsichtlich der Zeit bis zum Progress unter dem Kombinationsregime eine Kombinationsbehandlung (Osimertinib** + Polychemotherapie, Erlotinib** + Bevacizumab**) [223, 225, 289]. In allen anderen klinischen Situationen ist eine EGFR-TKI-Monotherapie (Gefitinib**, Erlotinib**, Afatinib**, Osimertinib**) möglich. Unter Berücksichtigung der Ergebnisse direkter Vergleiche, der geringeren Toxizität und des größeren Einflusses auf die Gesamtkohorte sollte den Inhibitoren der dritten Generation (Osimertinib**) der Vorzug gegeben werden.

Die kumulative Wahrscheinlichkeit für einen ZNS-Progress oder Tod im Rahmen der FLAURA-2-Studie ist in der Kombinationsgruppe 2,5-mal niedriger als in der Monotherapiegruppe.

Seltene EGFR-Mutationen und in erster Linie Exon-20-Insertionen unterscheiden sich erheblich hinsichtlich ihrer Empfindlichkeit gegenüber Standard-TKI (Afatinib** und Osimertinib**). So können bestimmte Veränderungen (z. B. L861Q, ex20ins A763_Y764 u. a.) eine Sensitivität gegenüber zugelassenen EGFR-TKI (Afatinib** und Osimertinib**) bedingen; gleichzeitig führt bei anderen Veränderungen (z. B. Asp770_Asn771ins, Val769_Asp770ins u. a.) die zielgerichtete Therapie mit niedermolekularen Substanzen zu keinem Ergebnis, weshalb eine platinhaltige Chemotherapie indiziert ist [364]. In diesen Fällen ist eine humangenetische Beratung erforderlich, um die potentielle Sensitivität gegenüber einer zielgerichteten Therapie zu ermitteln.

Wird eine Mutation im EGFR-Gen nach Beginn der 1. Linie einer nicht zielgerichteten Antitumortherapie festgestellt, so muss diese Therapie beendet und auf EGFR-Tyrosinkinaseinhibitoren gewechselt werden.

• Beim systemischen Progress eines Tumorprozesses mit einer EGFR-Mutation unter einer 1.-Linie-Therapie mit Inhibitoren der 1. und 2. Generation wird empfohlen, die Möglichkeit einer Rebiopsie eines beliebigen Herdes, der Tumorsubstrat enthält, sowie die Bestimmung zirkulierender Tumor-DNA im Plasma zu evaluieren, um einen möglichen Resistenzmechanismus gegen die laufende Therapie festzustellen und das weitere Vorgehen zu bestimmen [110, 111].

Empfehlungsgrad BEvidenzstufe 2Empfehlungsgrad – B (Evidenzstufe – 2).

• Beim Nachweis einer EGFR-T790M-Mutation wird allen Patienten die Gabe von Osimertinib** empfohlen, um den maximalen Effekt und eine Verlängerung der Lebensdauer zu erreichen [47, 108].

EPG AEvidenzgrad 2Empfehlungsgrad – A (Evidenzgrad – 2).

Beim Nachweis eines Progresses gemäß den RECIST-Kriterien unter einer Erstlinientherapie ist es äußerst wichtig, das Vorhandensein von progressionsassoziierten Krankheitssymptomen sorgfältig zu beurteilen. Bei Fehlen von Symptomen und Verschlechterungsrisiken (Annäherung an Gefäße, Kompressionsgefahr, Auftreten neuer asymptomatischer Hirnmetastasen) ist die Fortsetzung der zielgerichteten Therapie im bisherigen Regime bis zur nächsten Untersuchung vertretbar [365].

Darüber hinaus muss das Ausmaß der Progression bewertet werden – bei einem oligometastatischen Charakter (Auftreten von 1–5 Läsionen in einem Organ) sollte die Möglichkeit lokaler Behandlungsmethoden (chirurgisch, strahlentherapeutisch) zur Ablation neu aufgetretener oder an Größe zunehmender Herde geprüft werden. Bei Durchführung einer lokalen Therapie der „progressiven“ Läsionen kann die vorherige Behandlung fortgesetzt werden [366].

Bei Progression unter Tyrosinkinaseinhibitor-Monotherapie (TKI) oder einer TKI-Kombination mit antiangiogenen Medikamenten (L01FG VEGF/VEGFR-Inhibitoren) ist eine platinhaltige zytostatische Erstlinientherapie indiziert, ergänzt durch Bevacizumab** (sofern keine Kontraindikationen vorliegen) oder das Vierfachregime Atezolizumab** + Paclitaxel** + Carboplatin** + Bevacizumab** [367, 400]. Bei Krankheitsprogression unter der Kombination von Osimertinib mit Chemotherapie muss das Zeitintervall nach Abschluss des zytostatischen Dubletts beurteilt werden. Tritt die Progression mehr als 6 Monate nach der letzten Gabe des Platindubletts auf, kann ein erneuter Einsatz bei gleichzeitiger Fortsetzung des bisherigen TKI versucht werden. Bei einer Progression innerhalb von 6 Monaten ist eine Standardtherapie der zweiten Linie angezeigt (Docetaxel**, Pemetrexed**, Gemcitabin**).

Als Alternative (bei Unmöglichkeit einer rechtzeitigen Verordnung von Osimertinib** sowie bei fehlender T790M-Mutation) kann eine Chemotherapie unter Einbeziehung platinhaltiger Dublette durchgeführt werden (siehe 1. Linie der Chemotherapie) [82].

Bei Patienten mit aktivierenden EGFR-Mutationen erhöht die Gabe von Checkpoint-Inhibitoren (monoklonalen Antikörpern) in der 2. Linie das Gesamtüberleben im Vergleich zu Docetaxel** nicht.

In Einzelfällen, wenn die Bestimmung aktivierender EGFR-Genmutationen im Tumor oder im Plasma weder bei Adenokarzinomen noch beim Plattenepithelkarzinom der Lunge möglich ist, kann eine molekular zielgerichtete Therapie mit Erlotinib** [98] oder Afatinib** [96–101] durchgeführt werden.

Bei Wirksamkeit bzw. Stabilisierung wird die Fortsetzung der Behandlung bis zum klinischen Fortschreiten empfohlen.

Beim Nachweis einer ALK-Translokation im Tumor muss als 1. Linie der NSCLC-Behandlung eines von drei Medikamenten verordnet werden: Alectinib**, Ceritinib** oder Lorlatinib. Die Behandlung wird bis zum klinischen Fortschreiten oder dem Auftreten einer nicht tolerierbaren Toxizität durchgeführt [11, 49–51, 101, 112].

• Alectinib** 600 mg zweimal täglich oral,

• Ceritinib** 450 mg oral,

• Lorlatinib 100 mg einmal täglich oral.

Wird eine ALK-Translokation nach Beginn der 1. Linie einer antineoplastischen nicht-zielgerichteten Therapie festgestellt, sollte diese Therapie abgeschlossen werden (bei Wirksamkeit kann die laufende Chemotherapie bis zu 4 Zyklen fortgesetzt werden) und so schnell wie möglich auf eine zielgerichtete Therapie umgestellt werden. Der Nachweis einer ALK-Mutation und die Verordnung von Alectinib** sowie Lorlatinib in der 1. Therapielinie ermöglichen eine Verlängerung des Gesamtüberlebens [226, 368]. Bei metastasierendem Befall des Gehirns zeigen Alectinib** und Lorlatinib die größte intrakranielle Wirksamkeit; Alectinib** und Lorlatinib verlängern die Zeit bis zum intrakraniellen Fortschreiten eines ALK-positiven NSCLC statistisch signifikant.

Als Alternative bei Unmöglichkeit einer rechtzeitigen Verordnung von Anaplastischer-Lymphom-Kinase-Inhibitoren (ALK) der 2. Generation ist eine Therapie mit Crizotinib** oder eine platinhaltige Chemotherapie mit Pemetrexed** und – bei Fehlen von Kontraindikationen – Bevacizumab** oder eine Chemoimmuntherapie nach folgendem Schema möglich: Atezolizumab** 1200 mg i.v. + #Paclitaxel** 200 mg/m² i.v. (für Patienten mongolider Abstammung – 175 mg/m²) + Carboplatin** AUC6 i.v. + Bevacizumab** 15 mg/kg i.v. am 1. Tag alle 3 Wochen für 4 Zyklen, anschließend Erhaltungstherapie mit Atezolizumab** und Bevacizumab** in den bisherigen Dosierungen bis zur Progression oder unzumutbaren Toxizität [82].

• Bei Patienten mit ALK-Translokation, die mit der Therapie von Crizotinib** vor Veröffentlichung der aktuellen Version der klinischen Leitlinien begonnen haben, wird bei Progression eine 2. Linie der zielgerichteten Therapie mit Ceritinib** oder Alectinib** empfohlen [11, 49, 50].

ESR CEvidenzlevel 5Empfehlungsgrad – C (Evidenzgrad – 5).

Kommentare: Als Alternative bei Unmöglichkeit einer rechtzeitigen Verordnung von Anaplastischer-Lymphom-Kinase-Inhibitoren (ALK) der 2. Generation ist die Durchführung einer platinhaltigen Chemotherapie mit Pemetrexed** und, bei Fehlen von Kontraindikationen, – Bevacizumab** möglich.

Patienten mit einer ALK-Translokation, bei denen es unter der Therapie mit Alectinib** oder Ceritinib** in der I. Therapielinie zu einer Progression kommt, erhalten eine II. Linie der zielgerichteten Therapie mit Lorlatinib 100 mg oral einmal täglich bis zur Progression oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität. Bei Unmöglichkeit einer rechtzeitigen Verordnung von Anaplastischer-Lymphom-Kinase-Inhibitoren (ALK)_ der dritten Generation ist eine platinhaltige Chemotherapie mit Pemetrexed** und, bei Fehlen von Kontraindikationen, Bevacizumab** indiziert. Chemotherapie oder Chemoimmuntherapie nach folgendem Schema: Atezolizumab** 1200 mg i.v. + #Paclitaxel** 200 mg/m² i.v. (für Patienten mongolider Abstammung – 175 mg/m²) + Carboplatin** AUC6 i.v. + Bevacizumab** 15 mg/kg i.v. am 1. Tag alle 3 Wochen, 4 Zyklen, im Anschluss – Erhaltungstherapie mit Atezolizumab** und Bevacizumab** in den bisherigen Dosen bis zur Progression oder unzumutbaren Toxizität [333].

Patienten mit einer ALK-Translokation, bei denen es zu einer Progression unter der Therapie mit Crizotinib** kam, die die Therapie mit Crizotinib** vor dem Erscheinen der aktuellen Version der klinischen Leitlinien begonnen hatten und die mindestens mit einem weiteren Anaplastischer-Lymphom-Kinase-Inhibitor (ALK) der zweiten Generation behandelt wurden, ist die Durchführung einer III. Linie der zielgerichteten Therapie mit Lorlatinib ratsam.

• Bei Progression unter zielgerichteter Therapie mit Crizotinib** wird eine platinhaltige Chemotherapie [7,12] oder eine zielgerichtete Therapie mit Proteinkinase-Inhibitoren nachfolgender Generationen empfohlen.

ESR CEvidenzlevel 5Empfehlungsgrad – C (Evidenzgrad – 5).

Kommentare: Entrectinib weist im Vergleich zu Crizotinib** eine höhere intrakranielle Wirksamkeit auf und hat eine protektive Wirkung hinsichtlich der Metastasierung in das Gehirn.

• Bei einer BRAF-V600E-Mutation wird als Therapieregime der 1. Linie eine Kombination aus BRAF/MEK-Proteinkinase-Inhibitoren empfohlen: Dabrafenib** 150 mg zweimal täglich oral täglich und Trametinib** 2 mg einmal täglich oral bis zum klinischen Fortschreiten oder dem Auftreten einer nicht tolerierbaren Toxizität [116].

Empfehlungsgrad BEvidenzlevel 3Empfehlungsgrad – B (Evidenzlevel – 3).

• Bei Nachweis einer BRAF-V600E-Mutation nach Beginn der antineoplastischen Nicht-Zieltherapie der 1. Linie wird empfohlen, diese Therapie bei Wirksamkeit bis zu 4 Zyklen fortzuführen und auf eine BRAF/MEK-Inhibitor-Kombination umzustellen. Bei Progression wird eine entsprechende zielgerichtete Therapie empfohlen [330, 331].

ESR CEvidenzlevel 3Empfehlungsgrad – C (Evidenzgrad – 3).

Bei der Anwendung von BRAF/MEK-Inhibitoren in der 1. Therapielinie ist in der 2. Linie eine platinhaltige Chemotherapie mit Pemetrexed** und – bei Fehlen von Kontraindikationen – Bevacizumab** oder eine Immuntherapie indiziert [401].

Bei erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC ohne aktivierende Mutationen in EGFR, BRAF, ALK, ROS1 erfolgt in der I. Therapielinie die Verordnung von Standardtherapieoptionen wie bei NSCLC ohne aktivierende Mutationen. Beim Nachweis seltener molekularer Veränderungen nach Nachlassen der Wirkung von Standardtherapieoptionen (> 2 Linien der Systemtherapie) ist der Einsatz zielgerichteter Medikamente möglich. Beim Nachweis seltener molekularer Veränderungen nach Nachlassen der Wirkung von Standardtherapieoptionen (> 2 Linien der Systemtherapie) ist die Anwendung zielgerichteter Medikamente möglich (Tab. 9).

Tabelle 9. Molekular zielgerichtete Therapie des NSCLC bei aktivierenden Mutationen und Rearrangements.

Für die Behandlung erwachsener Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC mit einer c-MET-Genmutation, die zum Exon-14-Skipping (METex14) führt, ist nach Erschöpfung der Standardtherapieoptionen (> 2 Linien der Systemtherapie) die Anwendung von Capmatinib als Monotherapie bis zum Krankheitsprogress oder dem Auftreten einer inakzeptablen Toxizität möglich [255, 369].

Kommentare: Capmatinib ermöglicht es, bei mehr als der Hälfte der Patienten mit NSCLC METex14 mit Hirnmetastasen einen intrakraniellen Effekt zu erzielen [255].

Falls die Gabe von Capmatinib nicht möglich ist, kann eine Therapie mit Crizotinib** durchgeführt werden (die Ansprechrate liegt dabei bei bis zu 32 %).

Für die Behandlung erwachsener Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC mit einer NTRK-Gen-Rearrangierung nach Erschöpfung der Standardtherapieoptionen (> 2 Linien einer systemischen Therapie) kann Entrectinib als Monotherapie in einer Dosierung von 600 mg 1-mal täglich [370] bis zum Disease Progression oder dem Auftreten einer inakzeptablen Toxizität angewendet werden.

• Für die Behandlung erwachsener Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC mit einer aktivierenden HER2-Gen(ERBB2)-Exon-20-Mutation und/oder einer HER2-Überexpression HER2 (3+) nach Erschöpfung der Standardtherapieoptionen (> 2 Linien einer Systemtherapie) wird die Anwendung von Standardtherapieoptionen wie beim NSCLC ohne aktivierende Mutationen empfohlen. Eine Monotherapie mit #Trastuzumab** und Afatinib** wird aufgrund der geringen Rate an objektiven Ansprechraten in dieser Patientenkohorte nicht empfohlen.

  Für die Behandlung erwachsener Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC mit einer RET-Gen-Translokation nach Erschöpfung der Standardtherapieoptionen (> 2 Linien einer systemischen Therapie) kann Selpercatinib als Monotherapie bis zum Disease Progression oder dem Auftreten einer inakzeptablen Toxizität angewendet werden [372].

  Bei erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC mit einer KRAS-G12C-Mutation bei Progression nach mindestens zwei vorausgegangenen Linien einer systemischen Therapie (einschließlich Immuntherapie) und dem Vorliegen von Hirnmetastasen kann Sotraskib als Monotherapie oral in einer Dosis von 960 mg 1-mal täglich empfohlen werden [257].

EPG BEvidenzgrad 2Empfehlungsgrad – B (Evidenzgrad – 2).

Kommentar: Sotraskib zeigte eine mehr als 2-fache Verlängerung des PFS im Vergleich zu Docetaxel** bei vorbehandelten NSCLC-Patienten mit einer KRAS-G12C-Mutation. Ein langfristiger klinischer Vorteil wurde bei PD-L1-Expression beobachtet, einschließlich Tumoren mit niedriger PD-L1-Expression und STK11-Kormutationen.

3.1.3.5. Behandlung bei Hirnmetastasen

Das Auftreten von Hirnmetastasen ist eine häufige Manifestation der Tumorprogression beim Bronchialkarzinom, vor allem beim Adenokarzinom (bis zu 30 %) [40, 65, 74, 120, 121].

Kommentar: Die Ergänzung der lokalen Behandlung durch eine Ganzhirn-Strahlentherapie verbessert die intrakranielle Kontrolle, hat jedoch keinen Einfluss auf das Gesamtüberleben [124].

• Bei multiplen (5 oder mehr) zerebralen Metastasen wird eine Ganzhirn-Strahlentherapie (WBRT) empfohlen (ED 2,5 Gy (15 Fraktionen) bis zur ZD von 37,5 Gy; ED 3 Gy (10 Fraktionen) bis zur ZD von 30 Gy) [392-394].

Empfehlungsgrad BEvidenzstufe 2Empfehlungsgrad – B (Evidenzstufe – 2).

• Bei asymptomatischem metastatischem Befall des Hirnparenchyms bei Patienten mit hohem Expressionstempo von PD-L1 (mehr als 50 % der Tumorzellen) ohne Treibermutationen in der 1. Therapielinie wird der Einsatz des monoklonalen Antikörpers Pembrolizumab** oder Atezolizumab** empfohlen [373].

Empfehlungsgrad C Evidenzstufe 4Evidenzgrad und Empfehlungsstärke – C (Evidenzstufe – 4).

Kommentar: In den übrigen Fällen sollte bei Patienten ohne Treibermutationen der Einsatz einer Strahlentherapie (nach Möglichkeit stereotaktische Bestrahlung) bereits bei Erstmanifestation der Erkrankung in Betracht gezogen werden. In einer solchen klinischen Situation ist es ratsam, bevacizumabhaltige Chemoimmuntherapieschemata in Betracht zu ziehen.

• Bei asymptomatischem metastatischem Befall des Hirnparenchyms bei Patienten mit aktivierenden Mutationen im EGFR-Gen, Translokationen in den ALK-Genen, ROS1, BRAF-Mutationen wird empfohlen, die Behandlung mit Proteinkinase-Inhibitoren zu beginnen, um das Überleben der Patienten zu verbessern [7, 12]. Derselbe Ansatz kann auch bei Patienten mit symptomatischen Hirnmetastasen in Betracht gezogen werden, jedoch sollte in diesem Fall die Entscheidung unter Berücksichtigung der extrakraniellen Ausbreitung der Erkrankung, des Allgemeinzustands und des Risikos einer primären Resistenz gegenüber Proteinkinase-Inhibitoren (etwa 10–20 % der Patienten) sorgfältig abgewogen werden.

ESR CEvidenzlevel 5Empfehlungsgrad – C (Evidenzgrad – 5).

Kommentar: Osimertinib** bei Patienten mit aktivierenden EGFR-Mutationen, Alectinib**, Lorlatinib bei Patienten mit aktivierenden ALK-Mutationen und Entrectinib bei Patienten mit aktivierenden ROS-1-Mutationen zeigen Vorteile hinsichtlich der intrakraniellen Kontrolle und des PFS im Vergleich zu Proteinkinase-Inhibitoren der ersten Generation in der 1. Linie der Therapie. Unter Berücksichtigung der geringeren Wirksamkeit von EGFR-, ALK- und ROS-1-TKI der ersten Generation bezüglich der intrakraniellen Kontrolle sollte bei deren Einsatz in der 1. Therapielinie eine RT (nach Möglichkeit stereotaktische Bestrahlung) bereits zu Beginn der Erkrankung in Betracht gezogen werden. Der Einsatz von TKI der zweiten und dritten Generation ermöglicht es, die RT bis zum intrakraniellen Progression aufzuschieben. Dasselbe Prinzip gilt für Patienten mit leptomeningealen Metastasen.

Der Einsatz von TKI, die die Blut-Hirn-Schranke gut gängig machen, ermöglicht es, das Risiko einer intrakraniellen Progression zu senken. Die kumulative ZNS-Progressionsrate nach 12 Monaten ist bei der Anwendung von Osimertinib** im Vergleich zu EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren der ersten Generation 3-mal niedriger (8 % gegenüber 24 %). Die kumulative ZNS-Progressionsrate nach 12 Monaten ist bei der Anwendung von Alektinib** 4-mal niedriger im Vergleich zum ALK-Inhibitor der ersten Generation Crizotinib** (9,4 % gegenüber 41,4 %). Die Progressionsrate von Hirnmetastasen bei der Anwendung von Entrectinib in der Patientengruppe mit ROS-1-Translokation ohne Ausgangsmetastasen betrug 1 %, während das mediane PFS in dieser Untergruppe bei 25,2 Monaten lag.

• Bei symptomatischen Hirnmetastasen im Falle eines durch instrumentelle Methoden (Computertomographie oder Magnetresonanztomographie des Gehirns) nachgewiesenen Hirnödems wird die Verabreichung von GKS zur Reduzierung des Hirnparenchymödems empfohlen; die minimal erforderliche GKS-Dosis sollte über einen möglichst kurzen Zeitraum angewendet werden, wobei zu versuchen ist, die Dosis wann immer möglich zu verringern. Die Anfangsdosis von Dexamethason** beträgt 4–8 mg/Tag; bei Unwirksamkeit von Glukokortikoiden in der empfohlenen Dosis wird eine weitere Dosiserhöhung nicht empfohlen; dies weist auf eine ungünstige Prognose hin [300]. Patienten mit ausgedehntem Ödem mit oder ohne Masseneffekt sollten GKS mindestens 24 Stunden vor Beginn der Strahlentherapie erhalten.

ESR CEvidenzlevel 5Empfehlungsgrad – C (Evidenzgrad – 5).

Kommentar: Patienten mit hohem Risiko für gastrointestinale Nebenwirkungen (z. B. Patienten mit Ulkusaussagen/GI-Blutungen in der Anamnese, die NSAIDs oder Antithrombotika einnehmen) sollten H2-Rezeptor-Antagonisten oder Protonenpumpenhemmer erhalten.

Die Dosen von Dexamethason** werden schrittweise über 2 Wochen oder länger reduziert, unter Berücksichtigung der individuellen Dynamik der klinischen Symptome und möglicher Komplikationen der Steroidtherapie.

Eine Reduktion/Absetzung von GKS (Dexamethason**) vor der chirurgischen Entfernung und/oder Strahlentherapie ist nicht sinnvoll. Die Verabreichung und Einnahme von GKS erfolgt in 1–3 Dosen oral (bei Tagesdosen unter 4 mg) oder i. m., entsprechend dem zirkadianen Rhythmus, mit maximalen Dosen am Morgen und der letzten Einnahme spätestens um 16:00–17:00 Uhr.

#Bevacizumab** wird bei Patienten mit SBM und neurologischen Symptomen, die durch Radionekrose und ausgedehntes Hirnödem nach einer Strahlentherapie verursacht und resistent gegen die standardmäßige ödemhemmende Therapie sind, als Mittel zur Korrektur postradiatorischer Veränderungen verordnet [301, 324]. Es sollte erwogen werden, eine Therapie mit #Bevacizumab** bei Patienten mit Kontraindikationen für die Gabe von Glukokortikoiden, Vorliegen einer Radionekrose und eines Lokalrezidivs (gemäß den Daten der Positronen-Emissions-Tomographie, kombiniert mit einer Computertomographie mit tumorotropen Radiopharmazeutika: mit Tyrosin (Fluorethyl-L-tyrosin (18F)) und Methionin (11C-Methionin (11C-MET)) im zuvor bestrahlten Herd mit dem Ziel zu verabreichen, Komplikationen nach einer Re-Bestrahlung zu minimieren. Die Dosis von #Bevacizumab** beträgt 5 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen oder 7,5 mg/kg alle 3 Wochen und wird bis zur Symptomregresion oder Besserung des radiologischen Befundes (in der Regel 4–6 Applikationen) durchgeführt.

Grundsätze der Behandlung des oligometastatischen NSCLC

Unter einer oligometastatischen Erkrankung versteht man den Nachweis von 1 Fernmetastase eines NSCLC (bis zu 3 im Gehirn) im Rahmen der Diagnostik des primären Tumorprozesses (synchroner Nachweis) oder bei der Verlaufskontrolle nach Abschluss der Behandlung (metachroner Nachweis).

• Bei gleichzeitigem Nachweis wird empfohlen, die Möglichkeiten einer lokalen Einwirkung auf den Primärtumor zu evaluieren. Bei einer Ausdehnung des Primärtumors von T1-3N0-1 werden lokale Behandlungsmethoden (Operation oder RT) sowohl für den Primärherd als auch für solitäre Metastasen eingesetzt. Bei Unmöglichkeit des Einsatzes lokaler Methoden wird eine medikamentöse Therapie empfohlen, deren Prinzipien oben dargelegt sind. Bei Nachweis von Mediastinal-Lymphknotenmetastasen (N2+) und deren morphologischer Bestätigung auf eine der vorgenannten Weisen (durch EBUS-/EUS-gesteuerte Biopsie, Mediastinoskopie und Thorakoskopie) wird den Patienten eine medikamentöse Antitumortherapie unabhängig vom T-Index empfohlen (siehe 3.1.3. Grundsätze der Behandlung von Patienten im Stadium IV) [7, 12].

ESR CEvidenzlevel 5Empfehlungsgrad – C (Evidenzgrad – 5).

• Bei metachronem Nachweis von Oligometastasen und fehlenden Hinweisen auf ein Rezidiv des Primärtumors wird empfohlen, bei den Patienten eine chirurgische Behandlung oder (stereotaktische) Strahlentherapie entsprechend den allgemeinen Prinzipien durchzuführen. Die Entfernung einer solitären Metastase kann empfohlen werden, wenn diese im Gehirn, in der Nebenniere, in der operierten oder der gegenseitigen Lunge oder in der Brustwand lokalisiert ist. Die Phase der lokalen Kontrolle sollte unter Berücksichtigung des histologischen Subtyps und der molekularbiologischen Tumormerkmale durch eine systemische Therapie ergänzt werden (siehe 3.1.3 Behandlungsprinzipien bei Patienten im Stadium IV), um das Überleben der Patienten zu verbessern [7, 12].

ESR CEvidenzlevel 5Empfehlungsgrad – C (Evidenzgrad – 5).

• Bei Unmöglichkeit einer lokalen Intervention wird eine medikamentöse antineoplastische Therapie unter Berücksichtigung des histologischen Subtyps und der molekularbiologischen Eigenschaften des Tumors empfohlen (siehe 3.1.3 Grundsätze der Behandlung von Patienten im Stadium IV), um das Überleben der Patienten zu verbessern [7, 12].

ESR CEvidenzlevel 5Empfehlungsgrad – C (Evidenzgrad – 5).

3.1.4. Aspekte der chirurgischen Behandlung

Die radikale chirurgische Behandlung von Patienten mit Lungenkarzinom umfasst die Organentfernung (Pneumonektomie) oder deren anatomische Resektion (Lobektomie (Bilobektomie) mit Resektion und Rekonstruktion des Bronchus, der Trachealbifurkation; erweiterte Bilobektomie bei Lungenneubildungen, erweiterte Lobektomie bei Lungenneubildungen) zusammen mit dem Krankheitsherd, intrapulmonalen, hilären und mediastinalen Lymphknoten (systemische ipsilaterale mediastinale Lymphadenektomie). Bei typischen zentralen Karzinoidtumoren ist eine isolierte Resektion und Rekonstruktion des Bronchus unter vollständiger Erhaltung der Lungenfunktion möglich [1, 2].

Die mediastinale Lymphadenektomie (Entfernung von Fettgewebe mit Lymphknoten der regionalen Metastasierungszonen) ist ein obligatorischer Schritt der Operation, unabhängig vom Umfang des zu entfernenden Lungengewebes [1]. Das Ziel der mediastinalen Lymphadenektomie ist die präventive Entfernung von mediastinalem Fettgewebe und Lymphknoten. Die Operation sollte scharf durchgeführt werden, wobei moderne Koagulationstechnologien angewendet werden können.

Als Standardvolumen der Operation an den mediastinalen Lymphabflusswegen ist die systemische mediastinale ipsilaterale Lymphadenektomie anzusehen, die unabhängig vom Umfang der Lungenparenchymresektion, der Größe und den makroskopischen Eigenschaften der Lymphknoten durchgeführt wird [1].

Während der Operation rechts wird der rechte Mediastinalabschnitt breit eröffnet, die rechte und vordere Trachealoberfläche (einschließlich des Bereichs der Trachealbifurkation mit Visualisierung des linken Hauptbronchus) freigelegt; hierzu wird die Vena cava superior nach medial verlagert. Die obere Grenze ist der freigelegte Aortenbogenast (Truncus brachiocephalicus), die linke Grenze ist der rechte Randbereich der Aorta ascendens, die untere Grenze ist der tracheobronchiale Winkel. Nach Möglichkeit sollte der Hauptstamm des Nervus vagus geschont werden.

Die Operation links umfasst die Entfernung von paraaortalen, subaortalen, linken unteren paratrachealen Lymphknoten, die Freilegung des oberen Umfangs der Aorta und die Entfernung von Fettgewebe entlang der initialen Abschnitte der Arteria carotis communis und der Arteria subclavia. Bei Vorliegen von Indikationen ermöglicht die Ligatur (Durchtrennung) des Ligamentum arteriosum die Entfernung pratrachealer Lymphknoten und die Durchführung einer partiellen Revision der rechten paratrachealen Region. Eine breite Eröffnung der mediastinalen Pleura und die Entfernung des Fettgewebes des vorderen Mediastinums mit Visualisierung der linken Vena brachiocephalica in ihrer gesamten Länge sind möglich.

Unabhängig von der Seite des Eingriffs werden die Bifurkations-, Paraösophageal- und Lungenbandlymphknoten der entsprechenden Seiten entfernt.

Die übererweiterte mediastinale Lymphadenektomie (systemisch), d. h. eine Operation, deren Umfang größer als der beschriebene (Standard-)Umfang ist, erfordert die Anwendung eines transsternalen Zugangs mit Entfernung des paratrachealen Fettgewebes rechts und links, einschließlich oberhalb der Konfluenz der rechten und linken Vena brachiocephalica sowie der supraklavikulären Bereiche. Eine solche Operation kann nicht für den breiten praktischen Einsatz empfohlen werden, und ihre Zweckmäßigkeit erfordert eine spezielle Diskussion [1].

Entsprechend der Art der Durchführung werden Operationen in radikale und palliative unterteilt. Unter einer radikalen Operation (R0) versteht man die ontologisch begründete Entfernung des betroffenen Organs oder dessen Resektion innerhalb gesunder Gewebsgrenzen zusammen mit Fettgewebe und Lymphknoten der regionalen Metastasierungszonen, einschließlich der mediastinalen [1, 2].

Die Radikalität des Eingriffs wird intraoperativ durch die Ergebnisse einer Schnellschnittuntersuchung (falls erforderlich) und einer routinemäßigen morphologischen Untersuchung der Gewebe am Resektionsrand bestätigt. Bei Fällen einer begrenzten Beteiligung benachbarter Organe, die während des chirurgischen Eingriffs festgestellt wird, ist bei entsprechender Erfahrung des Operationsteams und apparativer Ausstattung der Station zur Erhöhung der Radikalität des chirurgischen Eingriffs die Durchführung einer kombinierten Resektion erforderlich.

Die Operation gilt als palliativ bei mikroskopischem (R1) Nachweis von Tumorzellen an der Resektionslinie von Bronchus, Gefäßen, Lungengewebes, zusätzlich resezierter Strukturen und Organe sowie bei visuell (R2) nachweisbarem Tumor im verbleibenden Teil der Lunge, in mediastinalen Organen und Strukturen, der Pleura, bei tumorbedingtem Pleuraerguss oder Perikarditis.

In den letzten Jahren haben anatomische Lungenresektionen mit mediastinalen Lymphadenektomien unter Verwendung minimal-invasiver chirurgischer Zugänge bei der klinischen Form der Erkrankung im Stadium I eine breite Anwendung gefunden. Die unmittelbaren Ergebnisse solcher Eingriffe übertreffen die Ergebnisse von thorakotomischen

Operationen, und die onkologischen Ergebnisse stehen den Eingriffen unter Verwendung offener Zugänge in nichts nach [17, 18, 127, 129].

Empfehlungen zur Bestimmung des Umfangs des chirurgischen Eingriffs sind nachstehend aufgeführt.

• Als minimales onkologisch begründetes Operationsvolumen bei Patienten wird die Segmentektomie, Lobektomie, Bilobektomie oder Pneumonektomie (erweiterte Lobektomie bei Lungenneubildungen, erweiterte Bilobektomie bei Lungenneubildungen, erweiterte Pneumonektomie, anatomische Lungensegmentektomie) mit ipsilateraler mediastinaler Lymphadenektomie zur Verbesserung des Patientenüberlebens empfohlen [1, 2].

ESR CEvidenzlevel 5Empfehlungsgrad – C (Evidenzgrad – 5).

• Bei peripheren Tumoren mit einer Größe von bis zu 2 cm, einer Lokalisation in der Tiefe des zu resezierenden Segments bzw. der Segmente und der technischen Möglichkeit zur Gewährleistung des radikalen Charakters der Operation ist die Durchführung einer anatomischen Lungensegmentektomie bei Patienten zur Verbesserung des Überlebens möglich [1, 2].

Empfehlungsgrad CEvidenzstufe 5Empfehlungsgrad – C (Evidenzstufe – 5).

• Eine atypische Lungenresektion ist als chirurgische Behandlung des primären Lungenkarzinoms bei Patienten nicht indiziert [130].

Kommentare: Eine Ausnahme bilden Patienten mit typischen Karzinoidtumoren der Lunge und der Bronchien. Die biologischen Besonderheiten dieser seltenen Tumoren und ihr überwiegend endobronchiales Wachstum ermöglichen organerhaltende Operationen im Umfang einer Lobektomie oder Segmentektomie mit Bronchusteilresektion und -rekonstruktion, isolierte Bronchusresektionen oder Resektionen der Trachealbifurkation unter Erhalt des gesamten funktionierenden Lungengewebes und mit zufriedenstellenden Langzeitergebnissen [16].

3.1.5. Medikamentöse Antitumortherapie

Adjuvante Therapie

Eine adjuvante antineoplastische medikamentöse Chemotherapie wird zusätzlich zu den lokalen (chirurgischen und strahlentherapeutischen) Behandlungsmethoden durchgeführt und trägt dazu bei, das Risiko eines Krankheitsrezidivs zu verringern. Bei der Planung der adjuvanten Therapie müssen das Krankheitsstadium, das Vorliegen von aktivierenden Mutationen bei nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) (Mutationen in den Exons 19 oder 21 des EGFR-Gens und ALK-Translokationen), die PD-L1-Expansionsrate (PD-L1-Expressionsniveau), die Prognose, der erwartete Nutzen, Begleiterkrankungen, mögliche Komplikationen und deren Einfluss auf die Lebensfähigkeit sowie die Präferenzen des Patienten berücksichtigt werden. Das Alter an sich stellt bei Fehlen von Kontraindikationen im Zusammenhang mit Begleiterkrankungen keine Einschränkung dar.

Bei kleinen Tumoren und dem Fehlen regionaler Metastasen, was prognostisch günstig ist, weist die adjuvante medikamentöse Therapie eine minimale Wirksamkeit auf.

Bei der Durchführung einer adjuvanten medikamentösen Therapie sollten Standardschemata unter Einhaltung der optimalen Dosisintensität verwendet werden; unbegründete Dosisreduktionen, Verlängerungen der Intervalle zwischen den Zyklen sowie eine Verringerung der Anzahl der Zyklen sind nach Möglichkeit zu vermeiden.

Nach Abschluss von 1–4 Zyklen einer platinhaltigen adjuvanten Chemotherapie ist bei Patienten mit einer positiven PD-L1-Expression in $\ge$50 % der Tumorzellen und ohne aktivierende Mutationen in den EGFR- und ALK-Genen eine Erhaltungstherapie mit Atezolizumab** möglich (sofern keine neoadjuvante Therapie einschließlich Immuntherapie durchgeführt wurde).

• Patienten im Stadium Ib–IIIA mit nachgewiesenen aktivierenden EGFR-Genmutationen (Exons 19 und 21) wird eine adjuvante zielgerichtete Therapie mit dem EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitor der 3. Generation Osimertinib** empfohlen, um das rezidivfreie Überleben dieser Patienten zu verbessern. Die zielgerichtete Therapie kann nach der adjuvanten Chemotherapie (bis zu 26 Wochen nach der Operation) oder anstelle der adjuvanten Chemotherapie (bis zu 10 Wochen nach der Operation) begonnen werden [204].

Empfehlungsgrad BEvidenzstufe 2Empfehlungsgrad – B (Evidenzstufe – 2).

Bei Patienten mit nachgewiesener ALK-Translokation verbesserte eine adjuvante Therapie mit Alectinib** 600 mg 2-mal täglich über 2 Jahre die Werte des rezidivfreien Überlebens [239].

• Eine adjuvante CT wird empfohlen spätestens 8 Wochen nach der Operation bei Erholung des Patienten (bei einem Allgemeinzustand von 0–1 Punkten nach ECOG-Skala, Anhang G3) durchzuführen, um das Überleben dieser Patienten zu verbessern, unter Verwendung beliebiger platinhaltiger Kombinationen. Es werden insgesamt 4 Behandlungszyklen durchgeführt, um das Überleben dieser Patienten zu verbessern. Die am besten untersuchten und am häufigsten verwendeten Kombinationen sind Vinorelbin** und Cisplatin**, Gemcitabin** und Cisplatin** (#Gemcitabin** und Carboplatin**), #Paklitaxel** und Carboplatin** [22, 27, 34].

Empfehlungsgrad BEvidenzstufe 2Empfehlungsgrad – B (Evidenzstufe – 2).

Kommentare: Schemata der adjuvanten Chemotherapie siehe Tab. 3.

• Beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) wird die Anwendung des folgenden Schemas empfohlen: #Pemetrexed** + Cisplatin** zur Verbesserung des Überlebens dieser Patienten. Bei Kontraindikationen gegen die Verabreichung von Cisplatin** wird in Kombination mit #Pemetrexed** Carboplatin** verwendet [7, 12].

ESR CEvidenzlevel 5Empfehlungsgrad – C (Evidenzgrad – 5).

Kommentare: Schemata der adjuvanten Chemotherapie siehe Tab. 3.

• Bei Unmöglichkeit der Durchführung einer chirurgischen Behandlung und/или Strahlentherapie oder bei Ablehnung durch den Patienten wird empfohlen, die palliative Chemotherapie als eigenständige Methode einzusetzen (siehe 3.1.3 Grundsätze der Behandlung von Patienten im Stadium IV der Erkrankung), um die Lebensqualität zu verbessern und das Überleben dieser Patienten zu erhöhen [7, 12].

ESR CEvidenzlevel 5Empfehlungsgrad – C (Evidenzgrad – 5).

3.1.6 Palliative, einschließlich strahlentherapeutische und symptomatische Therapie

• Eine palliative Strahlentherapie wird Patienten in allen Phasen der Erkrankung zur lokalen Kontrolle von Solitärmetastasen, zur symptomatischen Behandlung (Beseitigung von Schmerzsyndromen, Hämoptoe, Obstruktion) und zur Verbesserung der Lebensqualität der Patienten empfohlen [7, 12].

ESR CEvidenzlevel 5Empfehlungsgrad – C (Evidenzgrad – 5).

• Bei exsudativer Pleuritis und/или Perikarditis mit klinisch signifikanter Verschlechterung des Patientenzustands wird die Durchführung einer Pleuripunktion oder Perikardpunktion zur symptomatischen Behandlung und Verbesserung der Lebensqualität der Patienten empfohlen [7, 12].

ESR CEvidenzlevel 5Empfehlungsgrad – C (Evidenzgrad – 5).

• Bei Lungenblutungen wird empfohlen, eine palliative chirurgische Behandlung in Betracht zu ziehen; bei Unmöglichkeit ihrer Durchführung wird eine konservative hämostatische Therapie zur Korrektur dieser Komplikation empfohlen [1, 2].

ESR CEvidenzlevel 5Empfehlungsgrad – C (Evidenzgrad – 5).

• Bei massivem Tumorzerfall oder sekundärer Pneumonie wird empfohlen, eine palliative Operation zur Korrektur dieser Komplikation in Betracht zu ziehen [1, 2].

ESR CEvidenzlevel 5Empfehlungsgrad – C (Evidenzgrad – 5).

Kommentar: Das Ziel der sogenannten besten unterstützenden Behandlung (Best Supportive Care) ist die Prävention des Auftretens sowie die Linderung von Krankheitssymptomen und die Aufrechterhaltung der Lebensqualität von Patienten und deren Angehörigen, unabhängig vom Krankheitsstadium und dem Bedarf an anderen Therapieformen.

3.2. Behandlung von Patienten mit kleinzelligem Bronchialkarzinom

Die chirurgische Behandlung von Patienten mit lokalisiertem kleinzelligem Lungenkarzinom (SCLC) kann im Stadium I (IA, IB, IIA) ($T_{1-2}N_0M_0$) und in Einzelfällen im Stadium II durchgeführt werden. Die chirurgische Phase sollte durch eine adjuvante Chemotherapie nach folgendem Schema ergänzt werden: Etoposid** + Cisplatin** (oder Etoposid** + Carboplatin**), 4 Zyklen im Intervall von 3–4 Wochen [131, 132]. Bei $N^+$ im histologischen Befund ist zusätzlich zur adjuvanten Chemotherapie ein Kurs einer perkutanen Strahlentherapie (DLT) auf den Bereich der betroffenen Lymphknoten des Lungenhilus und/или des Mediastinums indiziert [324].

Empfehlungsgrad AEvidenzstufe 1Empfehlungsgrad – A (Evidenzstufe – 1).

• Patienten mit einer Ausdehnung der Erkrankung von $cT_{1-2}N_0$ wird bei Unmöglichkeit einer chirurgischen Behandlung eine stereotaktische hypofraktionierte perkutane Strahlentherapie (konforme perkutane Strahlentherapie, einschließlich IMRT, IGRT, VMAT, stereotaktisch) nach radikalem Programm (Hochdosisbestrahlung) mit nachfolgenden 4 Chemotherapiezyklen (EP/EC) empfohlen [395, 396].

  Mögliche Fraktionierungsschemata:

  • 7,5 Gy in 8 Fraktionen – bei ultrazentralen Tumoren;

  • 12 Gy in 5 Fraktionen – bei zentralen Tumoren;

  • 20 Gy in 3 Fraktionen – bei peripheren Tumoren.

ESR CEvidenzlevel 5Empfehlungsgrad – C (Evidenzgrad – 5).

• Bei lokalisiertem SCLC (das nicht über die Grenzen einer Thoraxseite hinausgeht) wird Patienten eine Chemo-Strahlentherapie als Behandlungsstandard empfohlen [9].

ESR CEvidenzlevel 5Empfehlungsgrad – C (Evidenzgrad – 5).

Kommentare: Es gibt zwei Varianten der Chemo-Strahlentherapie. Die erste ist die gleichzeitige Anwendung von Chemotherapie und Strahlentherapie, bei der die Behandlung mit einer Chemotherapie nach dem Schema Etoposid** + Cisplatin**/Carboplatin** beginnt, während die Strahlentherapie des Tumor- und Mediastinalbereichs spätestens im 2. Chemotherapiezyklus („frühe“ Strahlentherapie) oder nach dem 3. („späte“ Strahlentherapie) hinzugefügt wird. Ein nicht signifikanter Vorteil der „frühen“ gegenüber der „späten“ Strahlentherapie wurde auf der Grundlage von Metaanalysen randomisierter Studien festgestellt [264, 265, 266].

Daher sollte nach der Bewertung der Ausdehnung des Tumorprozesses und des Allgemeinzustands des Patienten die simultane Chemo-Strahlentherapie so früh wie möglich begonnen werden. Bei der 2. Variante werden Chemotherapie und Strahlentherapie sequenziell angewendet: Es werden 2–4 Zyklen Chemotherapie durchgeführt und nach deren Abschluss die Strahlentherapie begonnen. Eine sequenzielle Chemo-Strahlentherapie kann aufgrund einer besseren Verträglichkeit bei geschwächten Patienten durchgeführt werden.

Die Strahlentherapie wird in einer Dosis von 2 Gy 5 Tage pro Woche durchgeführt. Vor Beginn der Behandlung ist es vorzugsweise durchzuführen eine PET-CT frühestens nach 4 Wochen. In das Bestrahlungsvolumen werden der Tumor, die betroffenen Mediastinallymphknoten sowie das gesamte Mediastinum bis zum kontralateralen Hilus eingeschlossen. Die supraklavikulären Regionen werden nur bei Vorliegen von Metastasen in das Bestrahlungsvolumen einbezogen. PTD – 60 Gy auf den Tumor und die betroffenen Lymphknoten. Eine Hyperfraktionierung der Strahlentherapie ist möglich – Bestrahlung 2-mal täglich mit einem Intervall von 4–6 h zwischen den Fraktionen zu je 1,5 Gy bis zu einer PTD von 45 Gy, was die Überlebensrate um den Preis einer deutlichen Zunahme der Ösophagitiden Grad III–IV geringfügig erhöhte und sowohl hinsichtlich der Verträglichkeit als auch des Gesamtüberlebens mit dem Standard-Konventionsregime vergleichbar ist [134,269,270,271].

Den Ergebnissen kürzlich veröffentlichter randomisierter Phase-II-Studien zufolge führt eine Erhöhung der Strahlentherapie-Gesamtdosis von 45 Gy auf 60–65 Gy im Hyperfraktionierungsmodus zu einer signifikanten Erhöhung sowohl des progressionsfreien Überlebens als auch des Gesamtüberlebens [269, 270].

• Bei fortgeschrittenem Stadium des SCLC wird eine systemische medikamentöse Therapie empfohlen. Als Standard für die 1. Linie der Chemotherapie bei Patienten mit einem Allgemeinzustand von 0–2 Punkten (3 Punkte aufgrund des Tumorprozesses) gemäß der ECOG-Skala werden die Chemotherapieschemata Etoposid** + Cisplatin** und Etoposid** + Carboplatin** verwendet. Der Einsatz der Chemoimmuntherapie Etoposid** + Carboplatin** + Atezolizumab** oder Etoposid** + Cisplatin**/Carboplatin** + Durvalumab** ermöglicht eine Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit der Patienten [135, 227, 228].

NEGO CEvidenzgrad 2Empfehlungsgrad – C (Evidenzgrad – 2).

Kommentare: bei Kontraindikationen gegen eine Immuntherapie wird eine Chemotherapie mit Eposid** + Cisplatin**, Eposid** + Carboplatin** oder als alternatives Schema – #Irinotecan** + Cisplatin** und #Irinotecan** + Carboplatin** durchgeführt. Die Chemotherapieschemata Eposid** + Cisplatin** und #Irinotecan** + Cisplatin** zeigen eine vergleichbare unmittelbare Wirksamkeit und gleiche Langzeitergebnisse. Bei der Anwendung des Schemas #Irinotecan** + Cisplatin** treten Diarrhö (15,4 % gegenüber 0,5 %) und Erbrechen (10,9 % gegenüber 4,4 %) häufiger auf, bei der Anwendung des Schemas Eposid** + Cisplatin** hingegen Neutropenie (59,6 % gegenüber 38,1 %) [374]. Bei Vorliegen von Kontraindikationen wird Cisplatin** durch Carboplatin** ersetzt [136]. Die Schemata sind in Tab. 10 dargestellt.

Tabelle 10. Empfohlene Schemata der medikamentösen Therapie beim kleinzelligen Bronchialkarzinom

** Vital wichtige und unentbehrliche Arzneimittel;

# – Arzneimittel, das nicht gemäß den Indikationen, Kontraindikationen, Anwendungsarten und Dosierungen verwendet wird, die in der Gebrauchsinformation des Arzneimittels enthalten sind.

Abkürzungen: i.v. – intravenös, AUC – Fläche unter der pharmakokinetischen Kurve (Area Under the Curve).

Falls bei einem Patienten mit ausgeprägtem Syndrom der oberen Hohlvene eine „Notfallversorgung“ erforderlich ist, kann in der 1. Linie der SCLC-Behandlung das CAV-Schema (Cyclophosphamid**, Doxorubicin**, Vincristin**) angewendet werden.

Eine prophylaktische Cranialbestrahlung (PCI) kann angesichts des hohen Risikos von Hirnmetastasierung (bis zu 70 %) für Patienten nach Erreichen einer vollständigen oder partiellen Remission bei lokalisierter Erkrankung und einer vollständigen Remission bei fortgeschrittenem SCLC nach Abschluss der Primärtherapie in Betracht gezogen werden. Die Gesamtdosis der prophylaktischen Hirnbestrahlung beträgt 25 Gy (10 Sitzungen à 2,5 Gy pro Tag) [7, 12].

Es ist zu beachten, dass das Risiko kognitiver Beeinträchtigungen nach einer prophylaktischen Ganzhirnbestrahlung bei Patienten über 60 Jahren und bei schlechtem Allgemeinzustand signifikant ansteigt [275, 276]. Daher ist eine prophylaktische Ganzhirnbestrahlung bei Patienten mit neurokognitiven Störungen und schlechtem Allgemeinzustand nicht indiziert.

Eine prophylaktische Cranialbestrahlung kann vermieden werden, wenn alle 2 Monate ein Schädel-MRT durchgeführt wird. Ist eine regelmäßige MRT-Untersuchung nicht möglich, ist in einer solchen klinischen Situation eine prophylaktische Strahlentherapie des Gehirns zulässig.

Kommentar: basierend auf einer Metaanalyse bei Patienten mit lokalisiertem SCLC, die an randomisierten klinischen Studien teilgenommen und ein vollständiges Ansprechen erreicht hatten, verlängert die prophylaktische Cranialbestrahlung die Überlebenszeit der Patienten (sie steigerte das 3-Jahres- Gesamtüberleben von 15,3 % auf 20,7 %) [277].

Im Falle eines Progresses wird eine Zweitlinientherapie in Abhängigkeit vom Allgemeinzustand des Patienten und der Zeit bis zum Progress durchgeführt (bei frühem Progress bis zu 6 Monate – Zweitlinie, bei Progress nach mehr als 6 Monaten – Reinduktion des ursprünglichen Schemas).

• Bei schlechter Verträglichkeit der Erstlinientherapie sowie bei frühem Progress werden Schemata der 2. und 3. Linie sowie nachfolgender Linien zur Anwendung empfohlen (CAV oder Topotecan [136], #Docetaxel [278], sowie alternative Schemata, sowie palliative Strahlentherapie. Alternative Schemata der 2. und 3. Linie: #Irinotecan** [137] oder #Paclitaxel** als Monotherapie [139, 140, 141].

Empfehlungsgrad C Evidenzstufe 4Evidenzgrad und Empfehlungsstärke – C (Evidenzstufe – 4).

Kommentare: die Schemata der zweiten und weiterer Linien sind in Tab. 11 dargestellt.

Tabelle 11. Empfohlene Schemata der medikamentösen Therapie der zweiten und weiterer Linien (bei Krankheitsprogress)

¹ Bei der Anwendung von #Docetaxel** in einer Dosis von 100 mg/m² ist die prophylaktische Gabe von G-CSF (Filgrastim**) zur Primärprophylaxe der febbrilen Neutropenie und zur Verringerung der Neutropeniedauer erforderlich.

Als 3. Therapielinie ist die Anwendung einer Immuntherapie möglich, sofern der Patient diese in der 1. Linie nicht erhalten hat, oder Nivolumab** [279] bzw. #Pembrolizumab** [280] als Monotherapie (10 mg/kg alle 2 Wochen oder 200 mg alle 3 Wochen).

Bei Vorliegen asymptomatischer Hirnmetastasen ist die Durchführung von 4–6 Zyklen Chemotherapie oder Chemoimmuntherapie mit anschließender Bestrahlung des Gehirns ratsam.

Bei Vorliegen neurologischer Symptome wird eine Bestrahlung des Gehirns gefolgt von einer Chemotherapie oder Chemoimmuntherapie (4–6 Zyklen) durchgeführt (bei lebensbedrohlichen Symptomen – Chemotherapie). Bei der Planung der Strahlentherapie sollte bei oligometastatischem Befall des Gehirns der Methode der stereotaktischen Strahlentherapie der Vorzug gegeben werden. Bei mehreren Herden oder Beteiligung der Meningen ist eine Ganzhirnbestrahlung im palliativen Modus mit 30–36 Gy in 10–12 Fraktionen indiziert.

• Bei Vorliegen von Gehirnmetastasen wird eine ganzheitliche Strahlentherapie (WBRT) bei Patienten mit einer Gesamtdosis von 30–40 Gy empfohlen [314, 379].

EPG BEvidenzgrad 2Empfehlungsgrad – B (Evidenzgrad – 2).

4. Medizinische Rehabilitation und Kurortbehandlung

4.1. Prärehabilitation

• Patienten vor einem chirurgischen Eingriff wird die Durchführung einer physischen Prärehabilitation empfohlen, die den funktionellen Zustand der Atemmuskulatur und die Atemmechanik signifikant verbessert, wodurch die Ventilationskapazität der Lunge erhöht, die bronchiale Durchgängigkeit gesteigert, die funktionelle Erholung des Atmungssystems beschleunigt, die stationäre Verweildauer nach der Operation deutlich verkürzt sowie die Häufigkeit von Komplikationen und Todesfällen im Rahmen der Onkologietherapie verringert wird [145].

EPG AEvidenzgrad 2Empfehlungsgrad – A (Evidenzgrad – 2).

Kommentar: Die aerobe Ausrichtung der physischen Prärehabilitation verbessert die Durchblutung und Lymphzirkulation, die ventilatorische Lungenaktivität, erhöht die körperliche Belastungstoleranz sowie die Lebensqualität [146].

• Patienten vor einem chirurgischen Eingriff wird die Durchführung eines Komplexes von körperlichen Übungen in der Phase der Prärehabilitation empfohlen, was die Vitalkapazität der Lunge nachweislich um 630 ml und das forced expiratory volume in 1 second (FEV1) um 420 ml erhöht sowie die Dauer des Krankenhausaufenthalts um 4,83 Tage und das Risiko postoperativer Komplikationen um 45 % verringert [147].

Empfehlungsgrad BEvidenzgrad 1Empfehlungsgrad – B (Evidenzgrad – 1).

Kommentare: Die effektive Anwendung von Atemgymnastik im Rahmen der Prärehabilitation senkt die Häufigkeit postoperativer pulmonaler Komplikationen und verkürzt die Verweildauer im Krankenhaus [148].

• Zur Diagnostik einer Mangelernährung wird empfohlen, die quantitative und qualitative Zusammensetzung des Ernährungsplans, die Körpergewichts-Dynamik und den Body-Mass-Index (BMI) ab dem Zeitpunkt der Diagnosestellung und danach während der gesamten Antitumortherapie regelmäßig zu beurteilen. Bei Nachweis einer Mangelernährung müssen die quantitative und qualitative Zusammensetzung der Nahrung, dyspeptische Beschwerden, die Muskelmasse, die körperliche Leistungsfähigkeit und der Grad der Systementzündung bewertet werden. Der Energiebedarf sollte, sofern er nicht individuell gemessen wurde, mit 25–30 kcal/kg Körpergewicht pro Tag veranschlagt werden. Der Proteinbedarf sollte 1,0–1,5 g/kg Körpergewicht pro Tag betragen. Die Menge an Vitaminen und Mineralstoffen entspricht den Standard-Tagesdosen. Die Verabreichung hoher Dosen von Mikronährstoffen ist nur bei nachgewiesenem Mangel eines spezifischen Nährstoffs möglich.

  Zur Erhaltung der Energiedichte und Senkung der glykämischen Last bei einer Kombination aus Mangelernährung und Insulinresistenz ist eine Erhöhung des Fettanteils in der Ernährung bei gleichzeitiger Reduktion des Kohlenhydratanteils erforderlich.

  Bei Patienten mit unterschiedlichem Grad einer Mangelernährung oder dem Risiko dafür, die in der Lage sind, sich selbst zu ernähren, wird eine Ernährungsumstellung, die Behandlung dyspeptischer Beschwerden und bei Nichterreichen der Zielwerte für die Energie- und Proteinzufuhr die Verwendung spezialisierter medizinischer Nahrung in Form von Sipe-Nahrung (Sip Feeding) empfohlen. Es wird nicht empfohlen, kalorienarme Diäten jeglicher Art zu verwenden [281].

Empfehlungsgrad CEvidenzgrad 5Empfehlungsgrad – C (Evidenzgrad – 5).

4.2. Erste Phase der Rehabilitation nach chirurgischer Behandlung

• Patienten in der frühen postoperativen Phase wird empfohlen, die Taktik der Fast-Track-Rehabilitation („fast track rehabilitation“ und ERAS – early rehabilitation after surgery: medizinische Rehabilitation eines Patienten nach einer Operation wegen einer Krebserkrankung) anzuwenden, einschließlich komplexer Schmerztherapie, früher enteraler Ernährung, Verzicht auf den routinemäßigen Einsatz von Sonden und Drainagen sowie früher Mobilisierung der Patienten am 1. Tag nach der Operation [148, 149].

80

ESR CEvidenzlevel 5Empfehlungsgrad – C (Evidenzgrad – 5).

Kommentare: Diese Taktik senkt das Risiko früher postoperativer Komplikationen, verringert die Dauer des Krankenhausaufenthalts und die Häufigkeit von Wiederaufnahmen [150]. Darüber hinaus trägt die frühe Mobilisierung in Kombination mit der Anwendung von Antikoagulanzien (Antithrombotika) und elastischer Kompression der unteren Extremitäten zur Prävention thombembolischer Komplikationen in der postoperativen Periode bei [150]. Eine zusätzliche enterale Ernährung, die es ermöglicht, den Gesamtkalorienbedarf der Nahrung auf der Basis von 25 kcal/kg Körpergewicht pro Tag zu decken, beeinflusst die Wiederherstellung der Atemfunktion in der postoperativen Periode positiv, trägt zur Verbesserung der allgemeinen Behandlungsergebnisse bei und senkt die Gesamtmortalität im ersten Jahr nach dem chirurgischen Eingriff [284].

• Patienten nach einer Lobektomie wird empfohlen, die Möglichkeit eines kinesiologischen Tapings in Betracht zu ziehen, das die Intensität des Schmerzsyndroms in der postoperativen Phase nachweislich verringert [149].

EPG AEvidenzgrad 2Empfehlungsgrad – A (Evidenzgrad – 2).

• Patienten nach einer Lobektomie wird im frühen postoperativem Zeitraum eine tiefgreifende hochfrequente Oszillation und Thorax-Vibrationsmassage empfohlen, welche das FEV1 im frühen postoperativen Zeitraum erhöhen und zu einem Anstieg des arteriellen Sauerstoffpartialdrucks beitragen [315,316].

EPG AEvidenzgrad 2Empfehlungsgrad – A (Evidenzgrad – 2).

4.3. Zweite Phase der Rehabilitation nach chirurgischer Behandlung

• Patienten nach operativen Eingriffen wegen eines NSCLC wird eine adäquate körperliche Aktivität, der Wechsel von aerobem und anaerobem Training sowie die Kombination aus statischen und dynamischen Atemübungen empfohlen, um die Lungenfunktionswerte zu verbessern, die allgemeine körperliche Leistungsfähigkeit zu steigern, die adaptiven Fähigkeiten des Organismus zu erweitern und die Lebensqualität der Patienten zu verbessern [153].

ESR CEvidenzlevel 5Empfehlungsgrad – C (Evidenzgrad – 5).

Patienten nach operativen Eingriffen wegen eines NSCLC werden regelmäßige Einheiten von medizinischer Physiotherapie (Krankengymnastik) empfohlen, die die äußere Atmungsfunktion verbessern, die Ausdauer steigern, den psychologischen Status des Patienten positiv beeinflussen, den Schweregrad von Angstzuständen und Depressionen, Fatigue sowie Schmerzen verringern und die Stimmung verbessern [154, 155].

Empfehlungsgrad C Evidenzstufe 4Evidenzgrad und Empfehlungsstärke – C (Evidenzstufe – 4).

Kommentare: Nach einer kombinierten Behandlung bösartiger Neubildungen der Lunge senken die Arbeit mit einem medizinischen Psychologen, Entspannungsmethoden und Techniken der kognitiven Verhaltenstherapie die Symptome von Depression und Angst [156–159].

4.4. Dritte Phase der Rehabilitation nach chirurgischer Behandlung

• Patienten nach einer komplexen Behandlung des Lungenkarzinoms wird empfohlen, einen aktiven Lebensstil zu führen, um einen kompensierten funktionellen Zustand zu erreichen, die soziale Anpassung zu beschleunigen und die Ausbildung eines chronischen Stresszustands zu verhindern [155], ein optimales Körpergewicht aufrechtzuerhalten (BMI 18,5–25 kg/m²), eine Diät einzuhalten, die eine ausreichende Menge an Gemüse, Obst und Vollkornprodukten (400–600 g pro Tag) mit niedrigem Fett-, rotem Fleisch- und Alkoholgehalt umfasst [281].

ESR CEvidenzlevel 5Empfehlungsgrad – C (Evidenzgrad – 5).

Kommentare: Heilgymnastik und die Steigerung der körperlichen Aktivität gehen mit einer Verringerung der Schwäche einher, erhöhen die Mobilität des Patienten, senken den Depressionsgrad, verbessern die Lebensqualität und stellen eine Maßnahme zur Vorbeugung kardiovaskulärer und pulmonaler Komplikationen dar [160, 162]. Die Anwendung von Methoden der audiovisuellen Entspannung verringert die Ausprägung des Schmerzsyndroms, der Erschöpfung und der Angst nachweislich und verbessert die Lebensqualität sowie die soziale Anpassung des Patienten [162].

4.5. Rehabilitation bei Chemotherapie

• Patienten unter Chemotherapie wird empfohlen, für eine adäquate Ernährung und die Aufrechterhaltung der körperlichen Aktivität zu sorgen. Wenn der Patient während der Chemotherapie trotz Ernährungsberatung und Verordnung von Trinknahrung nicht genügend Nährstoffe erhält, wird eine zusätzliche enterale Ernährung empfohlen, und wenn diese nicht ausreicht oder nicht durchgeführt werden kann, eine parenterale Ernährung [281].

ESR CEvidenzlevel 5Empfehlungsgrad – C (Evidenzgrad – 5).

Kommentare. Verschiedene Varianten der Chemotherapie verursachen Mangelernährung unterschiedlichen Grades. Beispielsweise ist der Verlust des Körpergewichts eine häufige Nebenwirkung der zielgerichteten Therapie. Es ist erwiesen, dass die Stabilisierung des Körpergewichts bei Patienten mit Lungenneubildungen mit einer signifikanten Verbesserung des Überlebens korreliert; es gibt jedoch derzeit nur wenige Studien, die den Zusammenhang zwischen der Verbesserung des Ernährungsstatus, der Chemotherapie-Effizienz und einer Verlängerung des Überlebens analysieren [281].

• Patienten, die eine Chemotherapie erhalten, wird die Durchführung von Akupunktursitzungen empfohlen, welche die IL-2-, CD3+- und CD4+-Spiegel erhöhen, die Knochenmarksuppression verringern sowie Fatigue und Übelkeit reduzieren und die Lebensqualität verbessern [161].

Empfehlungsgrad BEvidenzstufe 2Empfehlungsgrad – B (Evidenzstufe – 2).

• Bei Auftreten einer chemotherapieinduzierten Polyneuropathie wird Patienten zur Kontrolle der klinischen Manifestationen der Polyneuropathie empfohlen, körperliche Übungen durchzuführen und Terraintherapie (Gehtraining) zu praktizieren [162].

Empfehlungsgrad CEvidenzlevel 3Empfehlungsgrad – C (Evidenzlevel – 3).

Kommentar: Gleichgewichtstraining ist effektiver zur Korrektur einer Polyneuropathie als eine Kombination aus Ausdauer- und Krafttraining [163]; die regelmäßige Durchführung von Physiotherapieprogrammen während einer Chemotherapie senkt die Häufigkeit kardialer Komplikationen [165].

• Bei der komplexen Behandlung der peripheren Polyneuropathie unter Chemotherapie wird Patienten je nach Indikation der Einsatz physiotherapeutischer Behandlungsmethoden empfohlen: niederfrequente Lasertherapie, niederfrequente Magnetfeldtherapie, transkutane elektrische Nervenstimulation (TENS) [163, 164, 165].

EPG BEvidenzgrad 2Empfehlungsgrad – B (Evidenzgrad – 2).

• Zur Prophylaxe der oralen Mukositis unter Chemotherapie wird Patienten die Durchführung einer niederfrequenten Lasertherapie empfohlen [166].

Empfehlungsgrad AEvidenzstufe 1Empfehlungsgrad – A (Evidenzstufe – 1).

• Zur Prophylaxe der Alopezie unter Chemotherapie wird Patienten der Einsatz von Kopfkühlsystemen (z. B. Gerät zur Chemotherapie-induzierten Alopezie-Prophylaxe u. a.) empfohlen [167].

Empfehlungsgrad BEvidenzlevel 3Empfehlungsgrad – B (Evidenzlevel – 3).

• Zur Wiederherstellung kognitiver Funktionen (Arbeitsgedächtnisvolumen, Aufmerksamkeitsspanne), Verringerung des Angstniveaus, Verbesserung der Atemfunktion und der Herzratenvariabilität wird Patienten eine Biofeedback-Therapie (verschiedene Methoden mit biologischer Rückmeldung), 20–30 Sitzungen, empfohlen [168].

Empfehlungsgrad BEvidenzlevel 3Empfehlungsgrad – B (Evidenzlevel – 3).

4.6. Rehabilitation bei Strahlentherapie

• Zur Verbesserung der äußeren Atmungsfunktion, Verringerung der Fatigue, Senkung der Komplikationsrate und Verbesserung der Lebensqualität wird Patienten während der Strahlentherapie empfohlen, sich physikalischer Therapie (Ausdauertraining in Kombination mit Krafttraining) zu widmen [169].

ESR CEvidenzlevel 5Empfehlungsgrad – C (Evidenzgrad – 5).

• Zur Prophylaxe der Radiodermatitis r wird Patienten eine niederfrequente Lasertherapie empfohlen [170].

ESR CEvidenzlevel 5Empfehlungsgrad – C (Evidenzgrad – 5).

• Zur Erhöhung der Anpassungsfähigkeit der Patienten an einen neuen Lebensstil, Verringerung von Angst- und Depressionssymptomen sowie zur Verbesserung der Bewältigung von Stresssituationen außerhalb und nach den Therapiesitzungen r wird empfohlen, kurzzeitige Psychotherapiesitzungen im Rahmen der kognitiven Verhaltenstherapie (KVT) mit einer Dauer von 45–60 Minuten über 2 Monate durchzuführen [171].

Empfehlungsgrad BEvidenzstufe 2Empfehlungsgrad – B (Evidenzstufe – 2).

• Zur adäquaten Nährstoffversorgung, Stabilisierung des Ernährungsstatus sowie zur Vermeidung von Unterbrechungen der Strahlentherapie wird eine Ernährungsberatung (erstmalige und wiederholte Untersuchung/Beratung durch einen Ernährungsmediziner) und/or die Verordnung von Trinknahrung (Sip Feeding) empfohlen. Bei schwerer Strahlenmukositis wird eine enterale Ernährung über eine Nasogastralsonde oder perkutane endoskopische Gastrostomie empfohlen. Eine parenterale Ernährung ist indiziert, wenn eine adäquate orale oder enterale Ernährung nicht möglich ist [281].

ESR CEvidenzlevel 5Empfehlungsgrad – C (Evidenzgrad – 5).

5. Prophylaxe und Dispensairebetreuung

• Patienten wird der Verzicht auf das Rauchen (sowohl aktiv als auch passiv) zur Prophylaxe der Entstehung eines Lungenkarzinoms empfohlen. Es besteht eine direkt proportionale Abhängigkeit zwischen der Anzahl der pro Tag gerauchten Zigaretten und dem Risiko für die Entstehung eines Lungenkarzinoms. Passivrauchen erhöht das Risiko für die Entwicklung eines Lungenkarzinoms um 20–30 % [7, 12].

Empfehlungsgrad C Evidenzgrad – 5.

Kommentar: Rauchen ist mit einem schlechteren Gesamt- und krebsspezifischen Überleben assoziiert. Das Fortführen des Tabakkonsums durch Patienten nach der Diagnose Lungenkrebs wirkt sich negativ auf ihr Gesamtüberleben aus und beeinträchtigt die Ergebnisse der antineoplastischen Therapie. Tabakkonsum erhöht nachweislich die Rate postoperativer Komplikationen und die Mortalität solcher Patienten. Tabakkonsum erhöht das Risiko strahlentherapieassoziierten Komplikationen und senkt nachweislich das Ansprechen auf die durchgeführte Therapie. Tabakkonsum verändert wahrscheinlich den Metabolismus und die Wirksamkeit der Chemo- und zielgerichteten Therapie [290].

• Patienten mit kleinzelligem Lungenkarzinom (SCLC), bei denen keine prophylaktische Schädelbestrahlung durchgeführt wurde, wird alle 3–4 Monate in den ersten 2 Jahren eine Schädel-MRT empfohlen [12].

ESR CEvidenzlevel 5Empfehlungsgrad – C (Evidenzgrad – 5).

Kommentar: Ziel der Nachsorge ist die Früherkennung eines Krankheitsprogresses im Hinblick auf einen zeitnahen Beginn der Chemotherapie oder die chirurgische Entfernung resezierbarer Metastasen und rezidivierender Tumoren.

5.1 Prophylaxe und Behandlung von Komplikationen bösartiger Tumoren und antineoplastischer Medikamententherapie

• Bei der Durchführung einer antineoplastischen Medikamententherapie mit emetogenen Nebenwirkungen wird Patienten die Prophylaxe und Behandlung von Übelkeit und Erbrechen empfohlen [1, 2].

ESR CEvidenzlevel 5Empfehlungsgrad – C (Evidenzgrad – 5).

Kommentare: Die Grundsätze der Diagnostik, Prävention und Behandlung von Übelkeit und Erbrechen im Rahmen einer antineoplastischen Medikamententherapie sind in den Praxisleitlinien der Russischen Gesellschaft für klinische Onkologie zur Prävention und Behandlung von Komplikationen bösartiger Tumoren und der antineoplastischen Medikamententherapie dargelegt: Vladimirova L.Yu. et al. Übelkeit und Erbrechen [3]. https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=nausea_vomiting

• Bei Patienten mit Knochenmetastasen wird die Prophylaxe und Behandlung von Knochenkomplikationen empfohlen [4].

ESR CEvidenzlevel 5Empfehlungsgrad – C (Evidenzgrad – 5).

Kommentare:Die Grundsätze der Diagnostik, Prophylaxe und Behandlung von Knochenkomplikationen sind dargelegt in den Praktischen Empfehlungen der Russischen Gesellschaft für Klinische Onkologie zur Prophylaxe und Behandlung von Komplikationen bösartiger Tumoren und antineoplastischer Medikamententherapie: Bagrowa S. G. und Mitarb. Knochengewebspathologie [5]. https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=bone_pathology

• Patienten mit Risikofaktoren für thromboembolische Komplikationen wird die Prophylaxe und Behandlung venöser thromboembolischer Komplikationen empfohlen [6–8].

ESR CEvidenzlevel 5Empfehlungsgrad – C (Evidenzgrad – 5).

Kommentare: Die Grundsätze der Diagnostik, Prophylaxe und Behandlung venöser thromboembolischer Komplikationen sind in den Praktischen Empfehlungen der Russischen Gesellschaft für Klinische Onkologie zur Prophylaxe und Behandlung von Komplikationen bösartiger Tumoren und antineoplastischer Medikamententherapie dargelegt: Somonowa O. W. et al. Thromboembolische Komplikationen [9]. https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=thromboembolism

• Bei der Durchführung einer antineoplastischen Medikamententherapie wird Patienten die Prophylaxe und Behandlung der febbrilen Neutropenie und infektiöser Komplikationen empfohlen [10–12].

ESR CEvidenzlevel 5Empfehlungsgrad – C (Evidenzgrad – 5).

Kommentare: Ein detaillierter Algorithmus zur Diagnostik, Prophylaxe und Behandlung der febbrilen Neutropenie und infektiöser Komplikationen sowie die Grundsätze der Antibioticabehandlung sind in den Praktischen Empfehlungen der Russischen Gesellschaft für Klinische Onkologie zur Prophylaxe und Behandlung von Komplikationen bösartiger Tumoren und antineoplastischer Medikamententherapie dargelegt: Sakajewa D. D. et al. Praktische Empfehlungen zur Diagnostik und Behandlung der febbrilen Neutropenie [13]. https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=febrile_neutropenia

• Bei der Durchführung einer antineoplastischen Medikamententherapie wird Patienten die Korrektur der Hepatotoxizität empfohlen [14, 15].

ESR CEvidenzlevel 5Empfehlungsgrad – C (Evidenzgrad – 5).

Kommentare: Die Grundsätze der Diagnostik, Prophylaxe und Behandlung der Hepatotoxizität sind in den Praktischen Empfehlungen der Russischen Gesellschaft für Klinische Onkologie zur Prophylaxe und Behandlung von Komplikationen bösartiger Tumoren und antineoplastischer Medikamententherapie dargelegt: Tkatschenko P. E. et al. Hepatotoxizität [16]. https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=hepatotoxicity

• Bei der Durchführung einer antineoplastischen Medikamententherapie bei Patienten wird die Prophylaxe und Behandlung kardiovaskulärer Komplikationen empfohlen [8, 9].

ESR CEvidenzlevel 5Empfehlungsgrad – C (Evidenzgrad – 5).

Kommentare: Die Grundsätze der Diagnostik, Prophylaxe und Behandlung kardiovaskulärer Komplikationen im Rahmen einer antineoplastischen Therapie sind in den Praktischen Empfehlungen der Russischen Gesellschaft zur Prophylaxe und Behandlung von Komplikationen bösartiger Tumoren und antineoplastischer Medikamententherapie dargelegt: Wizjenja M. W. et al. Kardiovaskuläre Toxizität [21]. https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=cardiovascular_toxicity

• Bei Durchführung einer antineoplastischen Medikamententherapie wird den Patienten die Prophylaxe und Behandlung dermatologischer Reaktionen empfohlen [8, 9].

ESR CEvidenzlevel 5Empfehlungsgrad – C (Evidenzgrad – 5).

Kommentare: Die Prinzipien der Diagnostik, Prophylaxe und Behandlung von Hautkomplikationen sind dargelegt in den Praktischen Empfehlungen der Russischen Gesellschaft für Klinische Onkologie zur Prophylaxe und Behandlung von Komplikationen bösartiger Tumoren und der antineoplastischen Medikamententherapie: Koroljowa I. A. et al. Dermatologische Reaktionen [23]. https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=dermatological_reactions

• Zur Erhaltung der metabolischen Reserven des Körpers von Krebspatienten und zur Erhöhung ihrer Therapietoleranz (chirurgisch, medikamentös, strahlentherapeutisch) wird eine Ernährungstherapie empfohlen. Die Wahl der Methode der Ernährungstherapie wird durch verschiedene Arten von Ernährungsstörungen beim Patienten bestimmt. Empfohlen werden können die Anlage einer Nasogastral-, Nasointestinal-, perkutanen endoskopischen, laparoskopischen oder laparotomischen Sonde, eine endoskopische Stentimplantation bei Tumorstenose sowie eine palliative Strahlentherapie [8, 9].

ESR CEvidenzlevel 5Empfehlungsgrad – C (Evidenzgrad – 5).

Kommentare: Die Grundsätze der nutritiven Unterstützung sind in den Praktischen Empfehlungen der Russischen Gesellschaft für Klinische Onkologie zur Prophylaxe und Behandlung von Komplikationen bösartiger Tumoren und der antineoplastischen Medikamententherapie dargestellt: Sytow A. W. et al. Nutritive Unterstützung [26]. https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=nutritional_support

• Bei Durchführung einer antineoplastischen Medikamententherapie wird den Patienten die Prophylaxe und Behandlung der Nephrotoxizität empfohlen [8, 9].

ESR CEvidenzlevel 5Empfehlungsgrad – C (Evidenzgrad – 5).

Kommentare: Ein detaillierter Algorithmus zur Diagnostik, Prophylaxe und Behandlung der Nephrotoxizität ist in den Praktischen Empfehlungen der Russischen Gesellschaft für Klinische Onkologie zur Prophylaxe und Behandlung von Komplikationen bösartiger Tumoren und der antineoplastischen Medikamententherapie dargestellt: Gromowa E. G. et al. Nephrotoxizität [30]. https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=nephrotoxicity

• Bei Durchführung einer antineoplastischen Medikamententherapie wird den Patienten die Prophylaxe und Behandlung immunvermittelter unerwünschter Ereignisse empfohlen [8, 9].

ESR CEvidenzlevel 5Empfehlungsgrad – C (Evidenzgrad – 5).

Kommentare: Ein detaillierter Algorithmus zur Diagnostik, Prophylaxe und Behandlung immunvermittelter unerwünschter Ereignisse ist in den Praktischen Empfehlungen der Russischen Gesellschaft für Klinische Onkologie zur Prophylaxe und Behandlung von Komplikationen bösartiger Tumoren und der antineoplastischen Medikamententherapie dargelegt: Nowik A. W., Prozenko S. A. et al. Immunvermittelte unerwünschte Ereignisse [35]. https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=immunerelated_adverse_events

• Bei Durchführung einer antineoplastischen Medikamententherapie wird den Patienten die Prophylaxe und Behandlung von Mukositiden empfohlen [8, 9].

ESR CEvidenzlevel 5Empfehlungsgrad – C (Evidenzgrad – 5).

Kommentare: Ein detaillierter Algorithmus zur Diagnostik, Prophylaxe und Behandlung von Mukositiden ist in den Praktischen Empfehlungen der Russischen Gesellschaft für Klinische Onkologie zur Prophylaxe und Behandlung von Komplikationen bösartiger Tumoren und der antineoplastischen Medikamententherapie dargelegt: Semiglazowa T. Ju. et al. Mukositiden [38]. https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=mucositis

• Patienten wird die Behandlung von Anämie empfohlen, die als Symptom einer bösartigen Neubildung und als unerwünschtes Ereignis bei der Durchführung einer antineoplastischen Medikamententherapie auftritt [8, 9].

ESR CEvidenzlevel 5Empfehlungsgrad – C (Evidenzgrad – 5).

Kommentare: Das Vorgehen und die Grundsätze der Prophylaxe und Behandlung der Anämie entsprechen den Grundsätzen, die in den klinischen Leitlinien „Anämie bei bösartigen Neubildungen“ (ID: KR624, Jahr der Genehmigung 2024, www.cr.rosminzdrav.ru) und in den Praktischen Empfehlungen der Russischen Gesellschaft für Klinische Onkologie zur Prophylaxe und Behandlung von Komplikationen bösartiger Tumoren und der antineoplastischen Medikamententherapie dargelegt sind: Orlowa R. W. et al. Anämie [41]. https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=anemia

• Bei der Durchführung einer Therapie wird den Patienten die Behandlung des Anorexie-Kachexie-Syndroms empfohlen [8, 9].

ESR CEvidenzlevel 5Empfehlungsgrad – C (Evidenzgrad – 5).

Kommentare: Ein detaillierter Algorithmus zur Diagnostik und Behandlung des Anorexie-Kachexie-Syndroms ist in den Praktischen Empfehlungen der Russischen Gesellschaft für Klinische Onkologie zur Prophylaxe und Behandlung von Komplikationen bösartiger Tumoren und der antineoplastischen Medikamententherapie dargelegt: Sytow A. W. et al. Praktische Empfehlungen zur Behandlung des Anorexie-Kachexie-Syndroms bei Krebspatienten [43]. https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=anorexia-cachexia

• Bei der Durchführung einer zyklischen antineoplastischen Medikamententherapie unter Einbeziehung kontinuierlicher, langanhaltender (über 6 Stunden dauernder) Infusionen von Antineoplastika (Doxorubicin** etc.) oder bei unbefriedigendem Zustand der peripheren Venen wird die Verwendung eines zentralen venösen Zugangs und von Infusionspumpen empfohlen [8, 9].

ESR CEvidenzlevel 5Empfehlungsgrad – C (Evidenzgrad – 5).

Kommentare: Die Wahl der Variante des zentralen Zugangs wird durch die geplante Dauer der gesamten Behandlung, die Präferenzen des Patienten und anatomische Besonderheiten bestimmt. Bei lang anhaltenden (über 3 Monate dauernden) Therapiekursen ist die Implantation eines subkutanen venösen Portsystems am bequemsten. Bei kürzeren Zeiträumen kann als Alternative ein peripher eingeführter zentraler Venenkatheter dienen. Die Grundsätze für die Nutzung des zentralen venösen Zugangs sind in den Praktischen Empfehlungen der Russischen Gesellschaft für Klinische Onkologie zur Prophylaxe und Behandlung von Komplikationen bösartiger Tumoren und der antineoplastischen Medikamententherapie dargelegt: Isjangulowa A. Z. et al. Zentraler venöser Zugang [45].https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=central_venous_access

• Bei Durchführung einer antineoplastischen Medikamententherapie wird den Patienten die Prophylaxe und Behandlung von Extravasaten antineoplastischer Medikamente empfohlen. Bei der Planung einer antineoplastischen Medikamententherapie ist die Wahl des Gefäßzugangs zur Prophylaxe der Extravasation antineoplastischer Medikamente wichtig [8, 9].

ESR CEvidenzlevel 5Empfehlungsgrad – C (Evidenzgrad – 5).

Kommentare: Algorithmen zur Wahl des Gefäßzugangs, zur Prophylaxe, Diagnostik und Behandlung der Extravasation sind in den Praktischen Empfehlungen der Russischen Gesellschaft für Klinische Onkologie zur Prophylaxe und Behandlung von Komplikationen bösartiger Tumoren und der antineoplastischen Medikamententherapie dargelegt: Bujdenok Ju. W. et al. Extravasation antineoplastischer Medikamente [47]. https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=extravasation_antitumor_drugs

• Bei Durchführung einer antineoplastischen Behandlung wird den Patienten die Behandlung chronischer Schmerzen empfohlen [8, 9].

ESR CEvidenzlevel 5Empfehlungsgrad – C (Evidenzgrad – 5).

Kommentare: Algorithmen zur Diagnostik und Behandlung des chronischen Schmerzsyndroms bei Krebspatienten sind in den Praktischen Empfehlungen der Russischen Gesellschaft für Klinische Onkologie zur Prophylaxe und Behandlung von Komplikationen bösartiger Tumoren und der antineoplastischen Medikamententherapie dargelegt: Kogonia L. M. et al. Chronisches Schmerzsyndrom [49]. https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=chronic_pain_syndrome

• Bei Durchführung einer antineoplastischen Medikamententherapie wird den Patienten die Prophylaxe und Behandlung von Infusionsreaktionen empfohlen [8, 9].

ESR CEvidenzlevel 5Empfehlungsgrad – C (Evidenzgrad – 5).

Kommentare: Algorithmen zur Prophylaxe, Diagnostik und Behandlung von Infusionsreaktionen sind in den Praktischen Empfehlungen der Russischen Gesellschaft für Klinische Onkologie zur Prophylaxe und Behandlung von Komplikationen bösartiger Tumoren und der antineoplastischen Medikamententherapie dargelegt: Orlowa R. W. et al. Infusionsreaktionen [51]. https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=infusion_reactions

• Bei Durchführung der Therapie wird den Patienten die Überwachung und Behandlung der Reaktivierung/Exazerbation chronischer viraler Hepatitiden empfohlen [8, 9].

ESR CEvidenzlevel 5Empfehlungsgrad – C (Evidenzgrad – 5).

Kommentare: Die Grundsätze der Überwachung und des therapeutischen Vorgehens bei Krebspatienten mit chronischer viraler Hepatitis sind in den Praktischen Empfehlungen der Russischen Gesellschaft für Klinische Onkologie zur Prophylaxe und Behandlung von Komplikationen bösartiger Tumoren und der antineoplastischen Medikamententherapie dargelegt: Feoktistowa P. S. et al. Chronische virale Hepatitiden [53]. https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=chronic_viral_hepatitis

Bei Durchführung einer antineoplastischen Medikamententherapie wird den Patienten die Prophylaxe und Behandlung neurologischer Komplikationen empfohlen [8, 9].

ESR CEvidenzlevel 5Empfehlungsgrad – C (Evidenzgrad – 5).

Kommentare:

Die Prinzipien der Diagnostik, Prophylaxe und Behandlung neurologischer Komplikationen einer antineoplastischen Therapie sind in den Praktischen Empfehlungen der Russischen Gesellschaft für Klinische Onkologie zur Prophylaxe und Behandlung von Komplikationen bösartiger Tumoren und der antineoplastischen Medikamententherapie dargelegt: Latipowa D. Ch. et al. Neurologische Komplikationen [55]. https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=neurological_complication

• Bei Durchführung einer antineoplastischen Hormontherapie wird empfohlen, Hormon-vermittelte Nebenwirkungen vorzubeugen und diese zu behandeln [8, 9].

ESR CEvidenzlevel 5Empfehlungsgrad – C (Evidenzgrad – 5).

Kommentare: Die Grundsätze der Diagnostik, Prävention und Behandlung Hormon-vermittelter Nebenwirkungen sind in den Praktischen Empfehlungen der Russischen Gesellschaft für Klinische Onkologie zur Prävention und Behandlung von Komplikationen bösartiger Tumoren und antineoplastischer medikamentöser Therapie dargelegt: Stenin M.B. et al. Hormon-vermittelte Nebenwirkungen [57]. https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=hormone-mediated_side_events

• Bei der Durchführung einer Therapie wird den Patienten die Prävention und Behandlung einer durch die antineoplastische medikamentöse Therapie induzierten Thrombozytopenie empfohlen [8, 9].

Empfehlungsgrad CEvidenzlevel 3Empfehlungsgrad – C (Evidenzlevel – 3).

Kommentare: ein detaillierter Algorithmus zur Diagnostik und Behandlung der Thrombozytopenie ist in den Praktischen Empfehlungen der Russischen Gesellschaft für Klinische Onkologie zur Prävention und Behandlung von Komplikationen bösartiger Tumoren und antineoplastischer medikamentöser Therapie dargelegt: Rykov I.V. et al. Thrombozytopenie. https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=thrombocytopenia

6. Organisation der medizinischen Versorgung

Die medizinische Versorgung wird – mit Ausnahme der medizinischen Versorgung im Rahmen klinischer Erprobungen – gemäß dem Bundesgesetz Nr. 323-FZ vom 21.11.2011 „Über die Grundlagen des Gesundheitsschutzes der Bürger in der Russischen Föderation“ organisiert und erbracht:

1) in Übereinstimmung mit der Verordnung zur Organisation der Erbringung medizinischer Versorgung nach Arten der medizinischen Versorgung, die von der zuständigen föderalen Exekutivorganbehörde genehmigt wird;

2) in Übereinstimmung mit den Verfahren zur Erbringung medizinischer Versorgung, die von der zuständigen föderalen Exekutivorganbehörde genehmigt werden und auf dem Territorium der Russischen Föderation für alle medizinischen Organisationen verbindlich sind;

3) auf der Grundlage dieser klinischen Leitlinien;

4) unter Berücksichtigung der von der zuständigen föderalen Exekutivorganbehörde genehmigten Standards der medizinischen Versorgung.

Die primäre spezialisierte medizinische und sanitäre Versorgung wird von einem Onkologen und anderen Fachärzten in einem Zentrum für ambulante Onkologie oder, falls ein solches nicht vorhanden ist, in einer primären onkologischen Sprechstunde bzw. der poliklinischen Abteilung eines onkologischen Dispensers (einer onkologischen Klinik) erbracht.

Bei Verdacht auf eine oder dem Nachweis einer onkologischen Erkrankung überweisen Allgemeinmediziner, behandelnde Allgemeinmediziner, Hausärzte (Familienärzte),

Fachärzte und medizinisches Fachpersonal den Patienten in der vorgeschriebenen Weise zur Konsultation an ein Zentrum für ambulante Onkologie oder, falls nicht vorhanden, an eine primäre onkologische Sprechstunde bzw. die poliklinische Abteilung eines onkologischen Dispensers (einer onkologischen Klinik) zur Erbringung der primären spezialisierten medizinischen und sanitären Versorgung.

Die Konsultation im Zentrum für ambulante Onkologie oder in der primären onkologischen Sprechstunde bzw. der poliklinischen Abteilung des onkologischen Dispensers (der onkologischen Klinik) darf die in dem von der Regierung der Russischen Föderation genehmigten Programm staatlicher Garantien für die kostenlose medizinische Versorgung der Bürger festgelegte Frist nicht überschreiten. Der Onkologe des Zentrums für ambulante Onkologie (bzw. bei Fehlen eines solchen der Onkologe der primären onkologischen Sprechstunde oder der poliklinischen Abteilung des onkologischen Dispensers / der onkologischen Klinik) veranlasst die Entnahme von Biopsie- (Operations-) Material sowie die Durchführung weiterer diagnostischer Untersuchungen, die zur Diagnosestellung einschließlich der Bestimmung der Ausbreitung des onkologischen Prozesses und des Krankheitsstadiums erforderlich sind.

Falls die Entnahme von Biopsie- (Operations-) Material oder die Durchführung sonstiger diagnostischer Untersuchungen in der medizinischen Organisation, der ein Zentrum für ambulante Onkologie (eine primäre onkologische Sprechstunde) angegliedert ist, nicht möglich ist, wird der Patienten durch den Onkologen an einen onkologischen Dispenser (eine onkologische Klinik) oder eine medizinische Organisation überwiesen, die medizinische Versorgung für Patienten mit onkologischen Erkrankungen erbringt.

Die Frist für die Durchführung pathologisch-anatomischer Untersuchungen, die für die histologische Verifizierung bösartiger Neubildungen erforderlich sind, darf die in dem von der Regierung der Russischen Föderation genehmigten Programm staatlicher Garantien für die kostenlose medizinische Versorgung der Bürger festgelegte Frist nicht überschreiten.

Die Fristen für die Durchführung diagnostischer apparativer und实验室untersuchungen bei Verdacht auf eine onkologische Erkrankung dürfen die in dem von der Regierung der Russischen Föderation genehmigten Programm staatlicher Garantien für die kostenlose medizinische Versorgung der Bürger festgelegten Fristen nicht überschreiten.

Die Diagnose einer onkologischen Erkrankung wird von einem Facharzt auf der Grundlage der Ergebnisse diagnostischer Untersuchungen gestellt, einschließlich der zytologischen und/oder histologischen Verifizierung der Diagnose, es sei denn, die Entnahme von Biopsie- und/oder Punktionsmaterial ist nicht möglich.

Der Onkologe des Zentrums für ambulante Onkologie (der primären onkologischen Sprechstunde) überweist den Patienten an einen onkologischen Dispenser (eine onkologische Klinik) oder eine andere medizinische Organisation, die medizinische Versorgung für Patienten mit onkologischen Erkrankungen erbringt, einschließlich einer solchen in der Trägerschaft einer föderalen Exekutivorganbehörde (im Folgenden als föderale medizinische Organisation bezeichnet), zur Klärung der Diagnose (im Falle der Unmöglichkeit der Diagnosestellung einschließlich der Bestimmung der Ausbreitung des onkologischen Prozesses und des Krankheitsstadiums), zur Festlegung der Behandlungsstrategie sowie bei Vorliegen medizinischer Indikationen für die Erbringung spezialisierter, einschließlich hoch technologischer, medizinischer Versorgung.

In komplexen klinischen Fällen veranlasst der Onkologe zur Klärung der Diagnose (bei Unmöglichkeit der Diagnosestellung einschließlich der Bestimmung der Ausbreitung des onkologischen Prozesses und des Krankheitsstadiums) zwecks Auswertung, Interpretation und Beschreibung der Ergebnisse die Überweisung von:

digitalen Bildern, die aus pathomorphologischen Untersuchungen hervorgegangen sind, an das pathologisch-anatomische Büro (die Abteilung) der vierten Gruppe (Referenzzentrum) durch elektronischen Datenaustausch, einschließlich der Anwendung von Telemedizin-Technologien beim ärztlichen Fernkonsil;

digitalen Bildern, die aus bildgebenden Untersuchungsverfahren hervorgegangen sind, an das telemedizinische Konsultationszentrum für radiologische Diagnostik durch elektronischen Datenaustausch, einschließlich der Anwendung von Telemedizin-Technologien beim ärztlichen Fernkonsil;

Biopsie- (Operations-) Material zur wiederholten Durchführung pathomorphologischer, immunhistochemischer und molekulargenetischer Untersuchungen: an das pathologisch-anatomische Büro (die Abteilung) der vierten Gruppe (Referenzzentrum) sowie an molekulargenetische Laboratorien zur Durchführung molekulargenetischer Untersuchungen.

Die Behandlungsstrategie wird von einem ärztlichen Konsilium festgelegt, dem Onkologen, ein Strahlentherapeuten und ein Neurochirurg (bei Tumoren des Nervensystems) einer medizinischen Organisation angehören, die über Abteilungen für chirurgische Behandlungsmethoden bösartiger Neubildungen, antineoplastische medikamentöse Therapie und Strahlentherapie verfügt (im Folgenden als onkologisches Konsilium bezeichnet); dies schließt ein unter Einsatz von Telemedizin-Technologien durchgeführtes onkologisches Konsilium unter Hinzuziehung weiterer Fachärzte bei Bedarf ein.

Die Dispensairebetreuung durch den Onkologen für einen Patienten mit diagnostizierter onkologischer Erkrankung wird gemäß dem Verfahren zur Dispensairebetreuung von Erwachsenen mit onkologischen Erkrankungen eingerichtet und durchgeführt.

Zum Zwecke der Erfassung werden Informationen über einen neu diagnostizierten Fall einer onkologischen Erkrankung innerhalb von 3 Werktagen vom Onkologen der medizinischen Organisation, in der die entsprechende Diagnose gestellt wurde, an den onkologischen Dispenser oder eine Einrichtung des Subjekts der Russischen Föderation übermittelt, die die Aufgabe der Registrierung von Patienten mit neu diagnostizierten bösartigen Neubildungen wahrnimmt, unter anderem unter Nutzung des Einheitlichen staatlichen Informationssystems im Gesundheitswesen. Im Falle der Bestätigung einer onkologischen Erkrankung beim Patienten werden die Informationen über die präzisierte Diagnose vom onkologischen Dispenser oder der Einrichtung des Subjekts der Russischen Föderation, die die Registrierung von Patienten mit neu diagnostizierten bösartigen Neubildungen übernimmt, an die medizinische Organisation übermittelt, die die Dispensairebetreuung des Patienten durchführt.

Spezialisierte, einschließlich hoch technologischer, medizinische Versorgung in medizinischen Organisationen, die medizinische Versorgung für die erwachsene Bevölkerung bei onkologischen Erkrankungen erbringen, wird nach medizinischen Indikationen gewährt, die in der Verordnung über die Organisation der Erbringung spezialisierter, einschließlich hoch technologischer, medizinischer Versorgung vorgesehen sind.

Spezialisierte, mit Ausnahme von hochtechnologischer, medizinischer Versorgung in medizinischen Organisationen, die föderalen Exekutivorganen unterstehen, wird nach medizinischen Indikationen erbracht, die in dem Verfahren zur Überweisung von Patienten an medizinische Organisationen und sonstige Organisationen vorgesehen sind, die föderalen Exekutivorganen unterstehen, zur Erbringung spezialisierter (mit Ausnahme von hochtechnologischer) medizinischer Versorgung, wie im Anhang der Bestimmung über die Organisation der Erbringung spezialisierter, einschließlich hochtechnologischer, medizinischer Versorgung vorgesehen. Falls an der Umsetzung des Programms mehrere föderale medizinische Organisationen beteiligt sind, die spezialisierte medizinische Versorgung bei Erkrankungen, Zuständen (einer Gruppe von Erkrankungen, Zuständen) erbringen, die den Erkrankungen, Zuständen (einer Gruppe von Erkrankungen, Zuständen) des Patienten entsprechen, ist der behandelnde Arzt verpflichtet, den Patienten (den gesetzlichen Vertreter des Patienten) über die Möglichkeit der Wahl einer föderalen medizinischen Organisation zu informieren, einschließlich über mögliche Wartezeiten für die spezialisierte medizinische Versorgung, die die durch das Programm der staatlichen Garantien für die kostenlose medizinische Versorgung der Bürger festgelegten Wartezeiten überschreiten können.

Die Wartezeiten für die Erbringung der spezialisierten (mit Ausnahme von hochtechnologischer) medizinischen Versorgung dürfen die Zeiten nicht überschreiten, die im Programm der staatlichen Garantien für die kostenlose medizinische Versorgung der Bürger festgelegt sind, das von der Regierung der Russischen Föderation genehmigt wird.

Bei Vorliegen medizinischer Indikationen für eine medizinische Rehabilitation bei einem Patienten mit einer Krebserkrankung organisiert der Onkologe diese gemäß dem Verfahren zur Organisation der medizinischen Rehabilitation von Erwachsenen.

Bei Vorliegen medizinischer Indikationen für eine Sanatoriumsbehandlung bei einem Patienten mit einer Krebserkrankung organisiert der Onkologe diese gemäß dem Verfahren zur Organisation der Sanatoriumsbehandlung.

Palliative medizinische Versorgung für einen Patienten mit Krebserkrankungen wird gemäß der Bestimmung über die Organisation der Erbringung paliativer medizinischer Versorgung erbracht, einschließlich des Verfahrens zur Zusammenarbeit von medizinischen Organisationen, Sozialhilfeeinrichtungen und öffentlichen Vereinigungen sowie anderen gemeinnützigen Organisationen, die im Bereich des Gesundheitsschutzes tätig sind.

Bei Verdacht auf und/oder Feststellung einer Krebserkrankung bei einem Patienten im Rahmen der Erbringung von Notfall- und Rettungsmedizin wird er in medizinische Organisationen überwiesen oder eingewiesen, die medizinische Versorgung für Patienten mit Krebserkrankungen erbringen, um die Behandlungsstrategie und die Notwendigkeit des Einsatzes zusätzlicher weiterer Methoden einer spezialisierten antineoplastischen Therapie festzulegen.

Indikationen für die Hospitalisierung in eine medizinische Organisation in einer Notfallsituation sind:

1) das Vorliegen von Komplikationen der Krebserkrankung, die eine spezialisierte medizinische Versorgung in einer Notfallsituation erfordern;

2) das Vorliegen von Komplikationen der Krebstherapie (chirurgischer Eingriff, Strahlentherapie, medikamentöse Therapie usw.), die eine spezialisierte medizinische Versorgung in einer Notfallsituation erfordern.

Indikationen für die planmäßige Hospitalisierung in eine medizinische Organisation sind:

1) die Notwendigkeit der Durchführung komplexer interventioneller diagnostischer medizinischer Eingriffe sowie die Durchführung endoskopischer Untersuchungen, sofern diese nicht ambulant durchgeführt werden können und eine anschließende Überwachung unter den Bedingungen eines Rund-um-die-Uhr- oder Tageskrankenhauses erfordern;

2) das Vorliegen von Indikationen für eine spezialisierte antineoplastische Behandlung (chirurgischer Eingriff, Strahlentherapie, einschließlich Kontakttherapie, Telekobalt-/Teletherapie und andere Arten der Strahlentherapie, medikamentöse Therapie usw.), die eine Überwachung unter den Bedingungen eines Rund-um-die-Uhr- oder Tageskrankenhauses erfordern.

Indikationen für die Entlassung des Patienten aus der medizinischen Organisation sind:

1) Abschluss des Behandlungsverlaufs oder einer der Phasen der Erbringung spezialisierter, einschließlich hochtechnologischer, medizinischer Versorgung unter den Bedingungen eines Rund-um-die-Uhr- oder Tageskrankenhauses unter der Voraussetzung, dass keine behandlungsbedingten Komplikationen vorliegen, die eine medikamentöse Korrektur und/oder medizinische Eingriffe unter stationären Bedingungen erfordern;

2) Ablehnung der spezialisierten, einschließlich hochtechnologischer, medizinischer Versorgung durch den Patienten oder seinen gesetzlichen Vertreter unter den Bedingungen eines Rund-um-die-Uhr- oder Tageskrankenhauses, die von einem Konsilium der onkologischen medizinischen Organisation festgelegt wurde, unter der Voraussetzung, dass keine Komplikationen der Grunderkrankung und/oder der Behandlung vorliegen, die eine medikamentöse Korrektur und/oder medizinische Eingriffe unter stationären Bedingungen erfordern;

3) in Fällen der Nichteinhaltung von Anordnungen oder der internen Hausordnung der medizinischen Einrichtung durch den Patienten, sofern dies das Leben des Patienten und die Gesundheit der Umgebung nicht gefährdet;

4) die Notwendigkeit der Verlegung des Patienten in eine andere medizinische Organisation des entsprechenden medizinischen Profils.

Die Stellungnahme zur Zweckmäßigkeit der Verlegung des Patienten in eine spezialisierte medizinische Organisation erfolgt nach einer vorherigen Konsultation anhand der bereitgestellten medizinischen Unterlagen und/oder einer Voruntersuchung des Patienten durch Fachärzte der medizinischen Organisation, in die die Verlegung geplant ist.

7. Zusätzliche Informationen

Neben der Ausbreitung des Tumorprozesses sowie den morphologischen und molekulargenetischen Eigenschaften des Tumors haben Begleiterkrankungen, die Angemessenheit der Begleittherapie, die soziale Anpassung des Patienten und das Vorhandensein oder Fehlen täglicher körperlicher Aktivität einen wesentlichen Einfluss auf den Krankheitsverlauf und die Behandlungswirksamkeit. Eine tägliche 30-minütige mäßig intensive körperliche Aktivität wird empfohlen. Der Verzicht auf das Rauchen verbessert die Prognose der Erkrankung [7, 12].

Kriterien zur Beurteilung der Qualität der medizinischen Versorgung

Literaturverzeichnis

Anhang A1. Zusammensetzung der Arbeitsgruppe

1. Elena Vladimirovna Artamonova, Dr. med. sci., Leiterin der Abteilung für medikamentöse Behandlungsmethoden Nr. 1 der Klinik für medikamentöse Behandlungsmethoden am Nationalen Medizinischen Forschungszentrum für Onkologie N.N. Blochin des Russischen Gesundheitsministeriums.

2. Vitaliy Valerievich Barmin, Cand. med. sci., Dozent, Thoraxchirurg, Leiter des Zentrums für Mediastinal- und Myastheniepathologie, Leiter der Myasthenie-Gruppe an der Abteilung für thorakoabdominelle Onkochirurgie am Herzen-Forschungsinstitut für Onkologie – einer Zweigstelle des Nationalen Medizinischen Forschungszentrums für Radiologie des Russischen Gesundheitsministeriums.

3. Yuriy Markovich Bychkov, Cand. med. sci., Onkologe, Leiter der Tagesklinik der Klinik für Strahlentherapie (Zentrum für Strahlentherapie und kombinierte Behandlungsmethoden) am Russischen Wissenschaftlichen Zentrum für Röntgen-Radiologie des Russischen Gesundheitsministeriums.

4. Lyubov Yurievna Vladimirova, Dr. med. sci., Professorin, Leiterin der Abteilung für antineoplastische medikamentöse Therapie am Nationalen Medizinischen Forschungszentrum für Onkologie des Russischen Gesundheitsministeriums.

5. Albina Sergeevna Zhabina, Cand. med. sci., Onkologin an der onkologischen Chemotherapie-Abteilung (für antineoplastische medikamentöse Therapie) der Biotherapie-Abteilung am Sankt Petersburger Klinischen Wissenschafts- und Praxiszentrum für spezialisierte medizinische Versorgung.

6. Nikolay Alexandrovich Kozlov, Cand. med. sci., Pathologe an der pathologischen Abteilung des Nationalen Medizinischen Forschungszentrums für Onkologie N.N. Blochin des Russischen Gesundheitsministeriums.

7. Pavel Vyacheslavovich Kononets, Dr. med. sci., Direktor des N.N. Trapeznikov-Forschungsinstituts für klinische Onkologie, Leiter der Abteilung für Thoraxonkologie am Nationalen Medizinischen Forschungszentrum für Onkologie N.N. Blochin des Russischen Gesundheitsministeriums.

8. Alexander Evgenievich Kuzminov, Cand. med. sci., wissenschaftlicher Mitarbeiter der Abteilung für antineoplastische medikamentöse Therapie Nr. 3 der Klinik für medikamentöse Behandlungsmethoden am Nationalen Medizinischen Forschungszentrum für Onkologie N.N. Blochin des Russischen Gesundheitsministeriums

9. Evgeniy Vladimirovich Levchenko, Dr. med. sci., Leiter der wissenschaftlichen Abteilung, leitender wissenschaftlicher Mitarbeiter der wissenschaftlichen Abteilung für Thoraxonkologie am Nationalen Medizinischen Forschungszentrum für Onkologie N.N. Petrow des Russischen Gesundheitsministeriums.

10. Sergey Viktorovich Miller, Dr. med. sci., leitender wissenschaftlicher Mitarbeiter der Abteilung für Thoraxonkologie am Forschungsinstitut für Onkologie der Tomsker Nationalen Medizinischen Forschungszentren der Russischen Akademie der Wissenschaften.

11. Fedor Vladimirovich Moiseenko, Dr. med. sci., Leiter der onkologischen Chemotherapie-Abteilung für Biotherapie am Sankt Petersburger Klinischen Wissenschafts- und Praxiszentrum für spezialisierte medizinische Versorgung namens N.P. Napalkov, Professor am Lehrstuhl für Onkologie der Nordwestlichen Staatlichen Medizinischen Universität I.I. Metschnikow.

12. Sergey Nikolaevich Novikov, Dr. med. sci., Leiter der Abteilung für Strahlentherapie, Leiter der wissenschaftlichen Abteilung für Strahlenonkologie und Nuklearmedizin am Nationalen Medizinischen Forschungszentrum für Onkologie N.N. Petrow des Russischen Gesundheitsministeriums.

13. Oleg Valentinovich Pikin, Dr. med. sci., Professor, Leiter der Abteilung für Thoraxchirurgie am Herzen-Forschungsinstitut für Onkologie – einer Zweigstelle des Nationalen Medizinischen Forschungszentrums für Radiologie des Russischen Gesundheitsministeriums.

14. Elena Valerievna Reutova, Cand. med. sci., leitende wissenschaftliche Mitarbeiterin der Abteilung für antineoplastische medikamentöse Therapie Nr. 3 der Klinik für medikamentöse Behandlungsmethoden am Nationalen Medizinischen Forschungszentrum für Onkologie N.N. Blochin des Russischen Gesundheitsministeriums.

15. Savelow Nikita Alexandrowitsch, hauptamtlicher freiberuflicher Experte für pathologische Anatomie in der Onkologie, Leiter der pathologisch-anatomischen Abteilung der Haushaltsgesundheitseinrichtung der Stadt Moskau „Moskauer städtisches Onkologisches Krankenhaus Nr. 62 des Gesundheitswesens der Stadt Moskau (MGOKb Nr. 62)“.

16. Sakajewa Dina Damirowna, Dr. med. habil., Professorin, stellvertretende Chefärztin für Onkologie im Klinischen Zentrum „Mutter und Kind“, Onkologin an der Abteilung für antineoplastische medikamentöse Therapie 1 der Klinik der Baschkirischen Staatlichen Medizinischen Universität (BGMU).

17. Sarantsewa Xenija Andrejewna, Kandidatin der medizinischen Wissenschaften, Onkologin, wissenschaftliche Mitarbeiterin an der Abteilung für antineoplastische medikamentöse Therapie Nr. 3 des N.N.-Blochin-Nationaleh-Medizinischen Forschungszentrums für Onkologie des russischen Gesundheitsministeriums.

18. Semenowa Anna Igorewna, Kandidatin der medizinischen Wissenschaften, leitende wissenschaftliche Mitarbeiterin der wissenschaftlichen Abteilung für innovative Methoden der therapeutischen Onkologie und Rehabilitation, Onkologin an der Abteilung für Chemotherapie und innovative Technologien des N.N.-Petrow-Nationalen Medizinischen Forschungszentrums für Onkologie des russischen Gesundheitsministeriums.

19. Tschernych Marina Wassiljewna, Kandidatin der medizinischen Wissenschaften, stellvertretende Direktorin für klinische Arbeit am Forschungsinstitut für klinische und experimentelle Radiologie des N.N.-Blochin-Nationalen Medizinischen Forschungszentrums für Onkologie des russischen Gesundheitsministeriums, Dozentin am Lehrstuhl für Onkologie, Strahlentherapie und plastische Chirurgie der I.M.-Setschin-Ersten Moskauer Staatlichen Medizinischen Universität.

20. Filonenko Jelena Wjatscheslawowna, Dr. med. habil., Leiterin des Zentrums für Laser- und photodynamische Diagnostik und Therapie von Tumoren am P.A.-Herzen-Moskauer Forschungsinstitut für Onkologie – Zweigstelle des Nationalen Medizinischen Forschungszentrums für Radiologie des russischen Gesundheitsministeriums.

21. Gulidow Igor Alexandrowitsch, Dr. med. habil., Professor, Verdienter Wissenschaftler der Russischen Föderation, Leiter der Abteilung für Strahlentherapie des A.F.-Tsyb-Medizinischen Radiologischen Forschungszentrums – Zweigstelle des Nationalen Medizinischen Forschungszentrums für Radiologie des russischen Gesundheitsministeriums.

22. Falalewa Natalja Alexandrowna, Dr. med. habil., Leiterin der Abteilung für medikamentöse Behandlung bösartiger Neubildungen des A.F.-Tsyb-Medizinischen Radiologischen Forschungszentrums – Zweigstelle des Nationalen Medizinischen Forschungszentrums für Radiologie des russischen Gesundheitsministeriums.

23. Belochwostowa Anna Sergejewna, Kandidatin der medizinischen Wissenschaften, Leiterin der Abteilung für antineoplastische medikamentöse Therapie des A.F.-Tsyb-Medizinischen Radiologischen Forschungszentrums – Zweigstelle des Nationalen Medizinischen Forschungszentrums für Radiologie des russischen Gesundheitsministeriums, Dozentin am Lehrstuhl für Radionuklidmedizin des IATE der NRNU MEPhI.

Bereich Organisation der medizinischen Versorgung

1. Iwanow Sergei Anatoljewitsch, Dr. med. habil., Professor, Korrespondierendes Mitglied der Russischen Akademie der Wissenschaften, Verdienter Arzt der Russischen Föderation, Direktor des A.F.-Tsyb-Medizinischen Radiologischen Forschungszentrums – Zweigstelle des Nationalen Medizinischen Forschungszentrums für Radiologie des russischen Gesundheitsministeriums, hauptamtlicher freiberuflicher Onkologe des Zentralen Föderationskreises des russischen Gesundheitsministeriums.

2. Chailowa Schanna Wladimirowna, Kandidatin der medizinischen Wissenschaften, stellvertretende Direktorin für Organisations- und Methodikarbeit des A.F.-Tsyb-Medizinischen Radiologischen Forschungszentrums – Zweigstelle des Nationalen Medizinischen Forschungszentrums für Radiologie des russischen Gesundheitsministeriums.

3. Geworkjan Tigran Gagikowitsch, stellvertretender Direktor für die Umsetzung föderaler Projekte des N.N.-Blochin-Nationalen Medizinischen Forschungszentrums für Onkologie des russischen Gesundheitsministeriums.

4. Komarow Juri Igorewitsch, Kandidat der medizinischen Wissenschaften, stellvertretender Direktor für Organisations- und Methodikarbeit des N.N.-Petrow-Nationalen Medizinischen Forschungszentrums für Onkologie des russischen Gesundheitsministeriums.

5. Fomenko Juri Alexandrowitsch, Kandidat der medizinischen Wissenschaften, stellvertretender Generaldirektor für klinische und Gutachterarbeit des Nationalen Medizinischen Forschungszentrums für Onkologie des russischen Gesundheitsministeriums.

Bereich Medizinische Rehabilitation

1. Kontschugowa Tatjana Wenediktowna, Dr. med. habil., Professorin, Leiterin der Abteilung für präformatierte physikalische Faktoren des Nationalen Medizinischen Forschungszentrums für Rehabilitation und Kurortologie des russischen Gesundheitsministeriums, Physiotherapeutin.

2. Obuchowa Olga Arkadjewna, Kandidatin der medizinischen Wissenschaften, Ärztin für physikalische und rehabilitative Medizin an der Rehabilitationsabteilung des N.N.-Blochin-Nationalen Medizinischen Forschungszentrums für Onkologie des russischen Gesundheitsministeriums, Mitglied der European Society for Clinical Nutrition and Metabolism (ESPEN) und der Russian Society of Parenteral and Enteral Nutrition (RESPEN).

3. Semiglazowa Tatjana Jurjewna, Dr. med. habil., Professorin, Abteilungsleiterin, leitende wissenschaftliche Mitarbeiterin der wissenschaftlichen Abteilung für innovative Methoden der therapeutischen Onkologie und Rehabilitation des N.N.-Petrow-Nationalen Medizinischen Forschungszentrums für Onkologie des russischen Gesundheitsministeriums, Dozentin am Lehrstuhl für Onkologie der I.I.-Metschnikow-Nordwest-Staatlichen Medizinischen Universität des russischen Gesundheitsministeriums.

4. Stepanowa Alexandra Michailowna, Kandidatin der medizinischen Wissenschaften, stellvertretende Generaldirektorin für Wissenschaft und Lehre des Föderalen Klinischen Zentrums für Medizinische Rehabilitation und Kurortwesen der FMBA Russlands, Ärztin für physikalische und rehabilitative Medizin, Onkologin, Mitglied der Vereinigung der Rehabilitationsärzte Russlands, der Russischen Gesellschaft der Onkologen sowie der International K-Taping Academy.

Bereich Begleittherapie

1. Gladkow Oleg Alexandrowitsch, Professor, Dr. med. habil., Direktor des Medizinischen Zentrums EVIMED GmbH.

2. Karasewa Wira Witaljewna, Dr. med. habil., Dozentin, Professorin am Lehrstuhl für Onkologie des Instituts für Weiterbildung der N.I.-Pirogow-Russischen Nationalen Forschungsmedizinischen Universität des russischen Gesundheitsministeriums.

Kein Interessenkonflikt.

Anhang A2. Methodik zur Entwicklung klinischer Leitlinien

Zielgruppe dieser Leitlinien:

1) Onkologen,

2) Chirurgen,

3) Radiologen,

4) Strahlentherapeuten,

5) Humangenetiker.

Methoden zur Evidenzessäuerung/-selektion: Recherche in elektronischen Datenbanken; Analyse aktueller wissenschaftlicher Entwicklungen zu diesem Problem in der RF und im Ausland; Synthese der praktischen Erfahrungen russischer und ausländischer Experten.

Die zur Formulierung der Empfehlungen verwendete Methode ist ein Expertenkonsens.

Wirtschaftliche Analyse. Es wurde keine Kostenanalyse durchgeführt und es wurden keine pharmakoökonomischen Publikationen analysiert.

Methoden zur Validierung der Empfehlungen:

• externe Expertenbewertung,

• interne Expertenbewertung.

Beschreibung der Methode zur Validierung der Empfehlungen. Der Entwurf dieser Empfehlungen wurde von unabhängigen Experten begutachtet, die gebeten wurden, vor allem zu kommentieren, inwieweit die Interpretation der den Empfehlungen zugrundeliegenden Evidenz verständlich ist. Es gingen Kommentare von Primärversorgungsonkologen hinsichtlich der Anschaulichkeit der Darstellung der Empfehlungen und ihrer Bedeutung als Arbeitsinstrument für die tägliche Praxis ein. Die Expertenkommentare wurden sorgfältig systematisiert und mit dem Vorsitzenden sowie den Mitgliedern der Arbeitsgruppe diskutiert. Jeder Punkt wurde besprochen, und die daraus resultierenden Änderungen wurden protokolliert. Wurden keine Änderungen vorgenommen, so wurden die Gründe für die Ablehnung von Änderungen dokumentiert.

Konsultationen und Expertenbewertung. Der Entwurf der Empfehlungen wurde zudem von unabhängigen Experten begutachtet, die gebeten wurden, sich insbesondere zur Klarheit und Genauigkeit der Interpretation der der Empfehlung zugrundeliegenden Evidenzbasis zu äußern.

Für die Endredaktion und Qualitätskontrolle wurden die Empfehlungen von den Mitgliedern der Arbeitsgruppe erneut analysiert, welche zu dem Schluss kamen, dass alle Einwände und Kommentare der Experten berücksichtigt wurden und das Risiko systematischer Fehler bei der Entwicklung der Empfehlungen auf ein Minimum reduziert wurde.

Tabelle A1. Skala zur Bewertung der Evidenzgrade (EG) für Diagnosemethoden (diagnostische Maßnahmen)

Tabelle A2. Skala zur Bewertung der Evidenzgrade (EG) für Methoden der Prävention, Behandlung und medizinischen Rehabilitation, einschließlich solcher auf Basis natürlicher Heilfaktoren (präventive, therapeutische, rehabilitative Maßnahmen)

Tabelle A3. Skala zur Bewertung der Empfehlungsgrade (EmG) für Methoden der Prävention, Diagnostik, Behandlung und medizinischen Rehabilitation, einschließlich solcher auf Basis natürlicher Heilfaktoren (präventive, diagnostische, therapeutische, rehabilitative Maßnahmen)

Verfahren zur Aktualisierung der klinischen Leitlinien

Der Mechanismus zur Aktualisierung klinischer Leitlinien sieht deren systematische Fortschreibung vor.

– mindestens alle 3 Jahre sowie bei Auftreten neuer evidenzbasierter Daten zu Fragen der Diagnostik, Behandlung, Prävention und Rehabilitation spezifischer Erkrankungen oder bei Vorliegen begründeter Ergänzungen/Anmerkungen zu den zuvor genehmigten klinischen Leitlinien, jedoch nicht öfter als alle 6 Monate.

Anhang A3. Referenzmaterialien

Die aktuellen Fachinformationen zu den in diesen klinischen Leitlinien erwähnten Arzneimitteln finden Sie im Staatlichen Arzneimittelregister, das auf der Website des Russischen Ministeriums für Gesundheit bereitgestellt wird: http://grls.rosminzdrav.ru.

Tabelle A3-1. Begriffe zur Beschreibung von Verfahren in den klinischen Leitlinien und mögliche (am besten geeignete) Begriffe aus der geltenden Nomenklatur medizinischer Leistungen.

Anhang B. Handlungsalgorithmen für den Arzt

* Patienten mit NSCLC im Stadium I wird bei entsprechender Funktionstüchtigkeit, hohem Risiko chirurgischer Komplikationen oder Ablehnung des chirurgischen Eingriffs eine radikale Strahlentherapie empfohlen. Bei Erkrankungen im Stadium II wird bei Kontraindikation gegen einen chirurgischen Eingriff eine Chemotherapie, Chemo-Strahlentherapie oder Strahlentherapie empfohlen. Bei T1-2N0-Stadien kann im Falle der Inoperabilität eine stereotaktische hypofraktionierte Radiotherapie mit hohen Einzeldosen (ED 12 Gy, GD 48–56 Gy) durchgeführt werden

Abkürzungen: L/K – Lymphknoten, NSCLC – nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom,

SKS – Skelettszintigraphie,

PET und CT – Positronenemissionstomographie und Computertomographie,

FBS – Fibreoptische Bronchoskopie,

EBUS – (Endobronchial Ultrasound) transbronchiale Sonographie.

Platinverbindungen.

Hinweis: Arzneimittel, die off-label oder abweichend von den in der Fachinformation enthaltenen Kontraindikationen, Anwendungsarten und Dosierungen angewendet werden – #Pembrolizumab**, #Paclitaxel**, #Pemetrexed**; in die Liste der Vital- und Essenziellen Arzneimittel (VNVL) aufgenommene Arzneimittel – #Pembrolizumab**, Denosumab**, Atezolizumab**, Bevacizumab**, #Paclitaxel**, #Pemetrexed**, Cisplatin**, Carboplatin**; Platinpräparate/Platinderivate – ATC-Platinverbindungen.

Anhang C. Patienteninformationen

Empfehlungen bei Chemotherapiekomplikationen – durch den Onkologen (Chemotherapiefacharzt).

1. Bei einem Anstieg der Körpertemperatur auf 38°C oder höher:

   • Beginn der Einnahme von systemisch wirksamen Antibakteriell-Präparaten nach ärztlicher Verordnung;

   • allgemeines (klinisches) Blutbild.

2. Bei Stomatitis:

   • mechanisch und thermisch schonende Diät;

   • häufiges (stündliches) Mundspülen mit Aufguss von Echten Kamillenblüten / Echten Salbeiblättern, Eichenrindenabkochung, Ausreiben des Mundes mit Sanddorn- (Pfirsich-)öl;

   • Mundhygiene nach ärztlicher Empfehlung.

3. Bei Diarrhoe:

   • Fettiges, Scharfes, Geräuchertes, Süßes, Milchprodukte, Ballaststoffe meiden. Erlaubt sind mageres Fleisch, Mehlprodukte, saure Milchprodukte, Reisschleim; reichlich trinken;

   • Einnahme von Medikamenten nach ärztlicher Verordnung.

4. Bei Übelkeit:

   • Einnahme von Medikamenten nach ärztlicher Verordnung.

Anhang G. Bewertungsskalen, Fragebögen und andere Beurteilungsinstrumente

Anhang G1. Karnofsky-Index

Russische Bezeichnung: Karnofsky-Index [172].

Originalbezeichnung: Karnofsky Performance Status. Quelle (offizielle Website der Entwickler, Publikation mit Validierung): Karnofsky D.A., Burchenal J.H: The clinical evaluation of chemotherapeutic agents in cancer. In: Evaluation of chemotherapeutic agents. Edn. Edited by MacLeod C. New York: Columbia University Press, 1949.

191–205 p.

Typ: Bewertungsskala.

Zweck: Beschreibung des Funktionsniveaus des Patienten hinsichtlich seiner Fähigkeit zur Selbstversorgung, Alltagsaktivität und körperlichen Leistungsfähigkeit (Gehen, Arbeiten usw.).

Inhalt (Vorlage):

Auswertung (Interpretation): in der Skala selbst angegeben.

Anhang G2. Visuelle Analogskala zur Schmerzbeurteilung

Russische Bezeichnung: Visuelle Analogskala zur Schmerzbeurteilung Originalbezeichnung: The Numeric Pain Rating Scale Instructions

Quelle (offizielle Website der Entwickler, Publikation mit Validierung): https://www.sralab.org/rehabilitation-measures/numeric-pain-rating-scale; McCaffery, M., Beebe, A., et al. (1989). Pain: Clinical manual for nursing practice, Mosby St. Louis, MO

Typ: Beurteilungsskala

Zweck: Beschreibung des Schmerzniveaus des Patienten.

Anleitung: Dem Patienten wird angeboten, auf einer 10-cm-Linie den Grad der Schmerzstärke auf einer Skala von 0 bis 10 zu markieren.

Auswertung: 1–3 Punkte – leichtere Schmerzen; 4–7 Punkte – mäßige Schmerzen; ≥8 Punkte – starke Schmerzen.

Anhang G3. WHO/ECOG-Skala zur Beurteilung des Allgemeinzustands des Patienten [158]

Russische Bezeichnung: Skala zur Beurteilung des Schweregrads des Patientenzustands nach WHO/ECOG Originalbezeichnung: The Eastern Cooperative Oncology Group/World Health Organization Performance

Status (ECOG/WHO PS)

Quelle (offizielle Website der Entwickler, Publikation mit Validierung): https://ecog-acrin.org/resources/ecog-performance-status

Typ: Beurteilungsskala

Zweck: Beschreibung des Funktionsniveaus des Patienten hinsichtlich seiner Fähigkeit zur Selbstversorgung, Alltagsaktivität und körperlichen Leistungsfähigkeit (Gehen, Arbeiten usw.).

Inhalt:

Auswertung (Interpretation): in der Skala selbst angegeben.