التأثير السام للأمونيا
يُظهر الأمмиак تأثيرات سامة متعددة الجوانب، وأهمها في الأنسجة العصبية. الآلية الرئيسية مرتبطة بتخليق الغلوتامات المعزز من ألفا-كلوتارات ولاحقاً الغلوتامين. يبدو هذا خارجياً كأمر إيجابي (زيادة الغلوتامات - سلف غاما-آمينوبيوتيريك)، لكن العواقب سلبية في الغالب.
- انخفاض مخزون ألفا-كلوتارات ← تثبيط دورة حمض الستريك (دورة كريبس) وتطور حالة نقص الطاقة في الدماغ.
- تقليل سرعة تفاعلات الناقل الأميني، نظراً لأن ألفا-كلوتارات هو المستقبل الرئيسي لمجموعات الأمين.
- تحول توازن التفاعل «غلوتامات ← غلوتامين» نحو الغلوتامين ← نقص الغلوتامات ← انخفاض تخليق GABA (ناقل عصبي مثبط) ← الاستعداد للتشنجات واختلال النبضات المثبطة.
- تراكم الغلوتامين يزيد الضغط الأسموزي في الخلايا العصبية والخلايا النجمية، مما يساهم في حدوث وذمة الدماغ.
- بروتنة النشادر (NH₃) لتكوين أيون الأمونيوم تحول الأس الهيدروجيني نحو الاتجاه القلوي ← قلويات الدم (القلُّاض).
مسارات استخدام الهياكل الكربونية للأحماض الأمينية
تنقسم الأحماض الأمينية بناءً على مصير الهيكل الكربوني إلى ثلاث مجموعات:
- المولدات للغليكوجين — تعطي البيروفات أو نيتابوليتات دورة كريبس وتستخدم لتكوين الغليكوجين المستحدث: الغلايسين، الألانين، السيرين، السيستين، الأسبارتات، الأسباراجين، الغلوتامات وغيرها.
- المولدات للأجسام الكيتونية — تتحول إلى أسيتيل-مرافق الإنزيم A أو أسيتوآيتات: اللوسين والليسين.
- المختلطة — تعطي كلا من الغلوكوز والأجسام الكيتونية: إيزولوسين، فينيل ألانين، تيروسين، تريبتوفان.
دخول الأحماض الأمينية إلى دورة كريبس عبر ألفا-كلوتارات (من الغلوتامات)، سكسينيل-مرافق الإنزيم A (من الفالين، الميثيونين)، فومارات وأوكسالوآيتات تشكل ما يسمى التفاعلات المُجدِّدة (الأنابليورية)، التي تحافظ على مخزون النيتابوليتات الوسيطة للدورة.
أيض السيرين والغلايسين. حمض الفوليك
السيرين — حمض أميني غير أساسي، يتم تخليقه من 3-فوسفوغليسيرات (مركب وسيط في تحلل السكر) عبر نزع الهيدروجين، النقل الأميني والتحلل المائي. يُهدم إلى بيروفات، ومن ثم إلى أسيتيل-مرافق الإنزيم A أو الغلوكوز.
يتكون الغلايسين من السيرين بتأثير إنزيم سيرين هيدروكسي ميثيل ترانسفيراز؛ ويعمل حمض رباعي هيدروفوليك (H₄-فولات) كعامل مساعد، حيث يستقبل ذرة الكربون بيتا للسيرين لتشكيل N⁵,N¹⁰-ميثيلين-H₄-فولات.
مشتقات H₄-فولات تنقل أجزاء أحادية الكربون:
- ميثيلين-H₄-فولات — تخليق dTMP وتجديد الميثيونين؛
- ميثينيل وفورميل-H₄-فولات — تخليق النيوكليوتيدات البيورينية.
هدم الغلايسين (بواسطة إنزيم غلايسين سينثاز) ينتج غاز ثاني أكسيد الكربون، NH₃ وميثيلين-H₄-فولات.
تخليق H₄-فولات والسلفانيلاميد
من حمض الفوليك في الكبد، يتم تكون H₄-فولات من خلال عمليتي اختزال متتاليتين بواسطة NADPH: أولاً، يحول إنزيم فولات ردوكتاز الفولات إلى H₂-فولات، ثم ثنائي هيدروفولات ردوكتاز يحوله إلى H₄-فولات. يُثبط الإنزيم الأخير بواسطة دواء السرطان الميثوتريكسات.
يحدث عوز فيتامين حمض الفوليك نتيجة نقص الخضروات، واضطراب الامتصاص (غياب عامل كاسل، التهابات الكبد، تشمع الكبد). يقلل النقص من تخليق النيوكليوتيدات، وهو أمر بالغ الأهمية للخلايا سريعة الانقسام (تكوين كريات الدم الحمراء) ويؤدي إلى فقر الدم الأرومي المגالوبي (الضخم).
السلفانيلاميد — نظائر بنيوية لحمض بارا-أمينوبنزويك (PABA)، وهو سلف حمض الفوليك في البكتيريا. تعمل هذه الأدوية كمثبطات تنافسية للإنزيمات البكتيرية المسؤولة عن تخليق الفولات. يحصل الإنسان على الفولات مع الطعام، لذلك تمتلك الأدوية تأثيراً انتقائياً مثبطاً لنمو البكتيريا (بكتريوستاتيك).
أيض الميثيونين وS-أدينوسيل ميثيونين
الميثيونين — حمض أميني أساسي، يبدأ عملية الترجمة (كودون AUG) ويدير التبرع الرئيسي بمجموعات الميثيل. الشكل النشط هو S-أدينوسيل ميثيونين (SAM)، والذي يتكون من الميثيونين وثلاثي فوسفات الأدينوزين (ATP) تحت تأثير إنزيم ميثيونين أدينوسيل ترانسفيراز. بعد انفصال مجموعة الميثيل يتحول إلى S-أدينوسيل هوموسيستئين (SAH)، ولاحقاً إلى هوموسيستئين.
تجديد الميثيونين من الهوموسيستئين يتطلب ميثيل-H₄-فولات وفيتامين B₁₂، مما يربط أيض الميثيونين بأيض السيرين، الغلايسين والفولات. المسار البديل هو تحول الهوموسيستئين إلى سيستين بمشاركة بيريدوكسال فوسفات (B₆).
في حالات الخلل الجيني للإنزيمات أو نقص فيتامينات الفولات وB₆ يتطور مرض بيلة الهوموسيستئين: تراكم الهوموسيستئين في الدم والأنسجة، خلع العدسة، هشاشة العظام، والجلطات.
الوظائف الحيوية لـ SAM
يشارك SAM في تخليق العديد من المركبات الميثيلية:
- فوسفاتيديل خولين — ثلاث عمليات ميثلة متتالية لفوسفاتيديل إيثانولامين (باستهلاك ثلاثة جزيئات SAM).
- الكارنيتين — ناقل مجموعات الأسيل إلى الميتوكوندريا؛ يتكون من الليسين مع ثلاث عمليات ميثلة.
- الكریاتين — يتم تخليقه من الأرجينين، الغلايسين والميثيونين؛ في العضلات يُفسفر إلى فوسفوكراتين، الذي يعد مخزوناً سريعاً لتجديد ATP.
- تخليق الأدرينالين، وميثلة قواعد الحمض النووي (DNA وRNA).
- إبطال سمية المواد السامة والأدوية عن طريق ميثلتها.
النقاط الرئيسية
- تتحقق سمية الأممياك عبر استنفاد ألفا-كلوتارات، تثبيط دورة كريبس، نقص GABA ووذمة الدماغ الأسموزية.
- تنقسم الأحماض الأمينية إلى مكللة بالغليكوجين، كيتونية (لوسين، ليسين) ومختلطة؛ وتغذي نواتج أيضها دورة كريبس.
- H₄-فولات هو إنزيم مساعد لنقل الجزيئات أحادية الكربون لتخليق النيوكليوتيدات وتجديد الميثيونين.
- الميثوتريكسات يثبط إنزيم ديحيدروفولات ريدوكتاز البشري، والسلفانيلاميدات تثبط تخليق الفولات في البكتيريا.
- نقص حمض الفوليك يسبب فقر الدم الأرومي الضخم بسبب اضطراب تخليق النيوكليوتيدات.
- SAM هو مانح عالمي لمجموعات الميثيل؛ ويتحول إلى SAH والهوموسيستئين.
- إعادة ميثلة الهوموسيستئين تتطلب فيتامين B₁₂ وميثيل-H₄-فولات؛ وتخليق السيستين يتطلب B₆.
- الميثيونين ضروري لتخليق فوسفاتيديل خولين، الكارنيتين، الكرياتين، الأدرينالين وتفاعلات إزالة السموم.