اصطناع اليودثيريونات
يتم تخليق هرمونات الغدة الدرقية (T3 و T4) كجزء من الثيريوغلوبولين، وهو بروتين سكري يحتوي على حوالي 115 بقايا من التيروسين. يتكون الثيريوغلوبولين في الجزء القاعدي للخلايا الدرقية ويتراكم في الغرواني خارج الخلايا، حيث يحدث أكسدة ويودنة لبقايا التيروسين وتكوين هرمونات الغدة الدرقية.
تحت تأثير إنزيم بيروكسيديز الدرقي, يتفاعل اليود المؤكسد مع بقايا التيروسين لتكوين أحادية يودو التيروسين (MIT) و ثنائية يودو التيروسين (DIT). عند اتحاد جزيئين من DIT، يتكون رباعي يودوثيرونين (T4، الثيروكسين)؛ وعند اتحاد DIT مع MIT، يتكون ثلاثي يودوثيرونين (T3).
يعود الثيريوغلوبولين المؤيود إلى داخل الخلية عن طريق عملية الإدخال الخلوي (البلعمة الخلوية)، حيث تقوم بروتيازات الجسيمات القوسية (الليزوسومات) بفصل T3 و T4 عنه. ثم تُفرز هذه الهرمونات في الدم.
النقل والتفعيل
في الدم، تنتقل هرمونات الغدة الدرقية بشكل أساسي مرتبطة بـ الغلوبولين الرابط للثيروكسين (TBG). تبلغ نسبة الشكل الحر (الفعال بيولوجياً) حوالي 0.03% فقط لـ T3 و 0.3% لـ T4. تعمل بروتينات النقل بمثابة مستودع تخزين.
في الكبد والأنسجة الطرفية الأخرى، يخضع T4 لعملية إزالة اليود بواسطة إنزيم الديواديناز ليتحول إلى T3 الأكثر نشاطاً أو إلى T3 العكسي غير النشط (rT3).
تنظيم إفراز هرمونات الغدة الدرقية
يخضع تخليق T3 و T4 لسيطرة المحور الهيبوثالامي النخامي وفقاً لمبدأ التغذية الراجعة السلبية:
- يفرز المهاد (Hypothalamus) الهرمون المُطلق لمفرز تيروترोपين (TRH);
- تفرز الغدة النخامية الهرمون المنبه للغدة الدرقية (TSH)، والذي يحفز تخليق T3 و T4؛
- يقوم هرمون T3 بتثبيط إفراز كل من TSH و TRH.
التأثيرات البيولوجية لكل من T3 و T4
تتحكم هرمونات الغدة الدرقية في نمو الأنسجة وتمايزها، بالإضافة إلى الأيض الطاقة. التأثير الرئيسي هو زيادة نشاط إنزيم Na⁺/K⁺-ATPase، مما يسرع استهلاك أدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP). وحسب ميكانيكية التحكم التنفسي، يتم تنشيط تقويض الكربوهيدرات والدهون، مما يزيذ من استهلاك الأكسجين وإنتاج الحرارة.
- أيض الكربوهيدرات: تعزيز تحلل الجليكوجين والأكسدة الهوائية للجلوكوز؛
- أيض الدهون: تعزيز تحلل الدهون و الأكسدة البيتا (β-oxidation) للأحماض الدهنية؛
- أيض البروتينات: تحفيز تقويض (هدم) الأحماض الأمينية؛
- أيض الأحماض النووية: تحفيز تخليق البيورينات والبيريميدينات؛
- الغدد الكظرية: تثبيط تخليق الكاتيكولامينات.
تخليق الكورتيزول
المُسلف (المركب الأم) المشترك لجميع القشرانيات الكظرية (الكورتيزول، الألدوستيرون، الهرمونات الجنسية) هو الكوليسترول. ويعتبر البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL) المصدر الرئيسي الذي يوصل استرات الكوليسترول إلى خلايا قشرة الغدة الكظرية.
يحدث التخليق في مقصورات خلوية مختلفة:
- في الميتوكوندريا (المصايت)، يتم تحويل الكوليسترول إلى البرِغنينولون (Pregnenolone) مع انشطار الجزء الجانبي المكون من 6 ذرات كربون؛
- في الشبكة الإندوبلازمية، يتحول البرِغنينولون ← البروجستيرون ← 17-هيدروكسي بروجستيرون ← 11-ديوكسيكورتيزول؛
- في الميتوكوندريا، يتم هيدروكسلة 11-ديوكسيكورتيزول ليتحول إلى الكورتيزول.
الإنزيمات الرئيسية لتخليق الكورتيزول هي 17ألفا-هيدروكسيلاز، 21-هيدروكسيلاز، و 11بيتا-هيدروكسيلاز. تحدد مجموعة الإنزيمات الموجودة في الخلية نوع الستيرويد الذي سيتم إنتاجه.
تنظيم ونقل وأيض الكورتيزول
يتم تنظيم إفراز الكورتيزول عبر مبدأ التغذية الراجعة السلبية: الهرمون المطلق للقشطرة (CRH) الصادر عن ما تحت المهاد يحفز إطلاق الهرمون المُوجه لقشر الكظر (ACTH) من الغدة النخامية الأمامية، بينما ينشط الـ ACTH تخليق الكورتيزول عبر نظام أدينيل شكليراز - cAMP - بروتين كيناز A. بدوره، يقوم الكورتيزول بتثبيط إفراز كل من ACTH و CRH.
نظراً لطبيعته الكارهة للماء (المحب للدهون)، يُنقل الكورتيزول في الدم مرتبطاً ببروتين نوعي يُعرف بـ الترانسكورتين. يتم تقويض الكورتيزول في الكبد عبر عمليات الهيدروكسلة، والأكسدة، والاختزال؛ وتُطرح نواتج الأيض على شكل مترافقات مع حمض الجلوكورونيك أو حمض الكبريتيك. النواتج الأيضية المتعادلة هي 17-كيتوستيرويدs؛ ويتراوح معدل طرحها الطبيعي في البول بين 12-13 ملغ/يوم لدى الرجال و 7-12 ملغ/يوم لدى النساء. تشير زيادتها إلى فرط إنتاج الستيرويدات.
أهداف وتأثيرات الكورتيزول
محفزات الإفراز: العدوى، الصدمات، الجوع المطول، الإجهاد البدني الشديد، التوتر النفسي. الأهداف الرئيسية هي النسيج اللمفاوي، النسيج الدهني, الكبد, الأنسجة العضلية والضامة. يخترق الكورتيزول الخلية ويرتبط بـ المستقبلات داخل الخلية لكي ينظم عملية النسخ الجيني.
- أيض البروتينات: تثبيط عملية الترجمة في الأنسجة الطرفية ← تعزيز تقويض البروتينات وزيادة تخليق اليوريا؛
- أيض الكربوهيدرات: استحثاث فوسفوإينول بيروات كاربوكسي كيناز (PEPCK) ← تنشيط استكوكر السكر (تكوين السكر من مصادر غير كربوهيدراتية)، فرط سكر الدم;
- أيض الدهون: تحفيز تحلل الدهون عن طريق استحثاث إنزيم ثلاثي الغليسريد ليباز;
- التأثير المشابه للقشرانيات المعدنية: إعادة امتصاص طفيفة لأيونات الصوديوم واحتباس الماء؛
- التأثير المضاد للالتهاب: تثبيط إنزيم الفوسفوليبيز A2 ← تقليل إطلاق حمض الأراشيدونيّ وتكوين البروستاجلاندينات، واللوكوترينات، والترومبوكسانات؛ بالإضافة إلى تثبيط نسخ إنزيم الأكسدة الحلقية (كوكس);
- تثبيط المناعة (كبوت المناعة): قمع تخليق الأجسام المضادة بواسطة الخلايا البلازمية، وضمور النسيج اللمفاوي.
النقاط الرئيسية
- يتم تخليق T3 و T4 على بروتين الثيريوغلوبولين بمشاركة إنزيم بيروكسيديز الدرقي ومن بقايا اليود للتيروسين (MIT و DIT).
- في الدم، تنقل هرمونات الغدة الدرقية مرتبطة ببروتين TBG؛ الجزء الحر فقط هو الفعال، ويخضع T4 لإزالة اليود ليتحول إلى T3 في الأنسجة الطرفية.
- المحور الهيبوثالامي-النخامي-الدرقي: TRH ← TSH ← T3/T4 مع وجود آلية تغذية راجعة سلبية.
- تنشط هرمونات الغدة الدرقية إنزيم Na⁺/K⁺-ATPase، وتعزز تقويض المواد، وتزيد من توليد الحرارة واستهلاك الأكسجين.
- يُتخلَق الكورتيزول من الكوليسترول في الميتوكوندريا والشبكة الإندوبلازمية لقشرة الكظر؛ والإنزيمات الرئيسية هي 17ألفا-، 21-، و 11بيتا-هيدروكسيلاز.
- يُنظم إفراز الكورتيزول عبر محور الهرمون المطلق للقشطرة (CRH) ← ACTH ← الكورتيزول مع وجود تغذية راجعة.
- الكورتيزول هو هرمون مضاد للأنسولين (معاكس للأنسولين): فهو ينشط استحداث السكر، وتحلل الدهون، وتقويض البروتينات.
- يُعزى التأثير المضاد للالتهاب والمثبط للمناعة للكورتيزول إلى تثبيط إنزيم الفوسفوليبيز A2 وقمع تخليق الأجسام المضادة.