نظام محوّل الأدينيلات
نظام محلقة الأдениلات ينتمي إلى آليات نقل الإشارة غير المحفزة عبر الغشاء ويضم ثلاثة مكونات رئيسية: المستقبل (بروتين R)، وبروتين G، وتنزيم محلقة الأдениلات. يمكن أن يكون المستقبل محفزاً (Rs) أو مثبطاً (Ri). يتكون بروتين G من ثلاث وحدات فرعية — α، وβ، وγ؛ وفي الحالة غير النشطة، ترتبط جزيئة GDP بالوحدة الفرعية α.
تبدأ عملية التنشيط بارتباط الهرمون بروتين Rs، مما يغير شكله الفراغي ويؤمن التلامس مع الوحدة الفرعية α. تفقد الوحدة الفرعية α الألفية تقاربها تجاه الـ GDP وتكتسب تقارباً تجاه GTP. بعد ارتباط الـ GTP، تنفصل الوحدة الفرعية α عن معقد βγ وتنتقل عبر الانتشار الجانبي إلى محلقة الأдениلات. يحفز المعقد الناتج α-GTP–محلقة الأдениلات تحويل الـ ATP إلى cAMP.
يرتبط الـ cAMP بالوحدات الفرعية التنظيمية لـ بروتين كيناز A، مما يتسبب في انفصالها وتنشيط الوحدات الفرعية المحفزة. يقوم بروتين كيناز A بفسفرة البروتينات المستهدفة عند مخلفات السيرين والثريونين باستهلاك الـ ATP. يتم ضمان إلغاء تنشيط النظام بواسطة النشاط الـ GTP-أزي الذاتي للوحدة الفرعية α: يتم حلمهة الـ GTP إلى GDP، وتعود الوحدة الفرعية α إلى معقد βγ. عند التفاعل مع بروتين Ri، يقوم αi-GTP بتثبيط محلقة الأдениلات، وتنخفض تركيز الـ cAMP، ويتجمع بروتين كيناز A مرة أخرى وتقل فسفرة البروتينات.
نظام فوسفات الإينوزيتول
هذا النظام غير محفز أيضاً ويتضمن المستقبل، وبروتين Gq، والإنزيم فوسفوليباز C (PLC). مبدأ تنشيط الوحدة الفرعية α مشابه للذي سبقه: ارتباط الـ GTP، والانفصال عن معقد βγ، وتنشيط الـ PLC.
يقوم فوسفوليباز C بحلمهة فوسفاتيديل إينوزيتول-4,5-ثنائي فوسفات (PIP₂) الغشائي لتكوين رسولين ثانويين: ثنائي أسيلي الجليسرول (DAG) الذي يبقى في الغشاء، وإينوزيتول-1,4,5-ثلاثي الفوسفات (IP₃) الذي ينتقل إلى السيتوسول.
- يرتبط الـ IP₃ بقنوات الكالسيوم في الشبكة الإندوبلازمية، مما يتسبب في فتحها؛ وتخرج أيونات Ca²⁺ إلى السيتوسول وفقاً لتدرج التركيز.
- يرتبط Ca²⁺ ببروتين الكالمودولين (4 مراكز ارتباط)، والمعقد الناتج ينشط بروتين كينازات المعتمدة على الكالسيوم-كالمودولين، والتي تقوم بفسفرة البروتينات على السيرين والثريونين.
- يقوم Ca²⁺ بالاشتراك مع DAG والفوسفاتيديل سيرين بتنشيط بروتين كيناز C، والذي يقوم أيضاً بفسفرة البروتينات على السيرين والثريونين.
المستقبلات المحفزة: الأنسولين و ANP
تنتمي إلى المستقبلات المحفزة كل من مستقبل الأنسولين ومستقبل العامل الأذيني مدر للصوديوم (ANP). يمثل مستقبل الأنسولين رباعياً مكوناً من وحدتين فرعيتين α واثنتين β؛ وتمتلك الوحدات الفرعية β نشاط تيروزين كيناز.
عند ارتباط الأنسولين بالوحدات الفرعية α، تقوم الوحدات الفرعية β بالفسفرة الذاتية لبقايا التيروزين، فضلاً عن فسفرة بروتينات IRS (ركائز مستقبل الأنسولين). تأثيرات سلسلة الإشارة:
- زيادة نقل الجلوكوز في الأنسولين-المعتمد على الأنسولين والأنسجة بسبب إدماج GLUT-4 في الغشاء؛
- تنشيط فوسفوتبروتين فوسفاتاز، الذي يزيل الفوسفات من إنزيمات تصنيع الجليكوجين وتحلل السكر؛
- تنشيط فوسفوديستيراز، الذي يفكك الـ cAMP ويقمع نظام محلقة الأдениلات؛
- تغيير التعبير الجيني لبروتينات محددة.
يعمل نظام غوانيلات كيناز (محلقة الغوانيلات) لصالح الـ ANP. المستقبل نفسه عبارة عن محلقة غوانيلات؛ وعند ارتباط الربيطة يتم تحفيز تحويل الـ GTP إلى cGMP. ينشط الـ cGMP بروتين كيناز G (نظير بروتين كيناز A)، والذي يقوم بفسفرة البروتينات المستهدفة.
المستقبلات داخل الخلية
تخترق الهرمونات الكارهة للماء (مثل الكورتيزول والستيرويدات الأخرى) الغشاء الهيولي بحرية وترتبط بـ المستقبلات داخل الخلية. ينتقل معقد الهرمون-المستقبل إلى النواة ويتفاعل مع أجزاء معينة من الحمض النووي (DNA):
- الارتباط بـ المعزز (Enhancer) يزيد من نسخ الجينات المقابلة؛
- الارتباط بـ المثبط (Silencer) يثبط النسخ.
يؤدي التغيير في سرعة تخليق البروتينات إلى إعادة تنظيم أيض الخلية. هذا المسار مميز للهرمونات الستيرويدية والدرقية.
اختيار مسار نقل الإشارة وأمثلة على الهرمونات
يتم تحديد نوع النظام المستخدم من خلال الخصائص الفيزيائية والكيميائية للهرمون. لا تخترق الهرمونات محبة الماء الطبقة الثنائية الدهنية وتعمل عبر مستقبلات الغشاء (نظم محلقة الأдениلات، فوسفات الإينوزيتول، المحفزة). تمر الهرمونات كارهة الماء عبر الغشاء وتعمل عبر مستقبلات داخل الخلية.
- نظام محلقة الأдениلات: الأبينفرين (عبر مستقبلات β)، الجلوكاجون.
- نظام فوسفات الإينوزيتول: الأنجيوتنسين II، الأبينفرين في الكبد (مستقبلات α₁)، الفازوبريسين (ADH) عبر مستقبلات V₁ العضلات الملساء.
- المستقبلات المحفزة: الأنسولين (تيروزين كيناز)، ANP (محلقة الغوانيلات).
- المستقبلات داخل الخلية: الكورتيزول والهرمونات الستيرويدية الأخرى.
النقاط الرئيسية
- ينتمي نظاما محلقة الأдениلات وفوسفات الإينوزيتول إلى النظم غير المحفزة، بينما تنتمي مستقبلات الأنسولين و ANP إلى المحفزة.
- تمتلك الوحدة الفرعية α لبروتين G نشاط GTP-أزي، مما يضمن التنشيط الذاتي للنظام.
- تعمل الرسل الثانوية كمواد مثل cAMP، cGMP، IP₃، DAG وأيونات Ca²⁺.
- يقوم فوسفوليباز C بحلمهة PIP₂ إلى IP₃ و DAG؛ يقوم IP₃ بتعبئة Ca²⁺ من ER.
- يمتلك مستقبل الأنسولين نشاط تيروزين كيناز وينشط إدماج GLUT-4 في الغشاء.
- تقوم بروتين كينازات A و G و C والمعتمدة على الكالسيوم-كالمودولين بفسفرة البروتينات على بقايا السيرين والثريونين.
- تعمل الهرمونات محبة الماء عبر مستقبلات الغشاء، بينما تعمل الهرمونات الكارهة للماء (الستيرويدية) عبر المستقبلات داخل الخلية.
- تنظم الهرمونات الستيرويدية عملية النسخ من خلال الارتباط بالمعززات أو المثبطات في الـ DNA.